{"id":324691,"date":"2022-09-02T17:07:30","date_gmt":"2022-09-02T15:07:30","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/les-etudes-sur-les-anticorps-se-liant-a-l%ce%b1-synucleine-ont-ete-decevantes\/"},"modified":"2022-09-02T17:07:30","modified_gmt":"2022-09-02T15:07:30","slug":"les-etudes-sur-les-anticorps-se-liant-a-l%ce%b1-synucleine-ont-ete-decevantes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/les-etudes-sur-les-anticorps-se-liant-a-l%ce%b1-synucleine-ont-ete-decevantes\/","title":{"rendered":"Les \u00e9tudes sur les anticorps se liant \u00e0 l’\u03b1-synucl\u00e9ine ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9cevantes"},"content":{"rendered":"

La maladie de Parkinson est une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative chronique et \u00e9volutive dont la symptomatologie motrice peut rapidement entra\u00eener une forte d\u00e9gradation de la qualit\u00e9 de vie si elle n’est pas trait\u00e9e. Actuellement, il n’existe que des th\u00e9rapies visant \u00e0 am\u00e9liorer les sympt\u00f4mes. D’un point de vue pathog\u00e9nique, la maladie de Parkinson se caract\u00e9rise par des d\u00e9p\u00f4ts d’alpha-synucl\u00e9ine dans le cerveau. On esp\u00e9rait donc qu’en emp\u00eachant ces agr\u00e9gations de prot\u00e9ines, on pourrait \u00e9galement freiner la progression de la maladie. Deux anticorps utilisant ce principe d’action ont maintenant d\u00e9\u00e7u dans les \u00e9tudes. La recherche d’un traitement causal doit n\u00e9anmoins \u00eatre poursuivie \u00e0 un rythme soutenu, explique le professeur Lars Timmermann, directeur adjoint de l’Institut national de la sant\u00e9 et de la recherche m\u00e9dicale (INSERM). Pr\u00e9sident de la DGN.<\/strong><\/p>\n

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Dans la maladie de Parkinson, les cellules nerveuses de la substantia nigra sont d\u00e9truites. Il en r\u00e9sulte un manque de dopamine dans le cerveau, un neurotransmetteur n\u00e9cessaire \u00e0 la transmission des stimuli nerveux. Les ordres du cerveau aux muscles ne parviennent qu’avec retard, de mani\u00e8re incompl\u00e8te ou pas du tout en cas de d\u00e9ficit en dopamine. C’est ainsi qu’apparaissent les sympt\u00f4mes moteurs typiques de la maladie de Parkinson, la r\u00e9duction de la mobilit\u00e9, la raideur des muscles et les tremblements au repos. On ne sait pas encore exactement ce qui provoque la mort des cellules nerveuses dans la substantia nigra. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, on pensait que les d\u00e9p\u00f4ts d’\u03b1-synucl\u00e9ine pouvaient \u00eatre \u00e0 l’origine du processus d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratif, car les corps de Lewy typiques de la maladie, des inclusions rondes dans le cytoplasme des neurones, sont constitu\u00e9s d’\u03b1-synucl\u00e9ine. C’est pourquoi l’espoir \u00e9tait grand d’avoir entre les mains un traitement causal de la maladie de Parkinson gr\u00e2ce aux anticorps se liant \u00e0 l’\u03b1-synucl\u00e9ine. Cet espoir a toutefois \u00e9t\u00e9 d\u00e9\u00e7u. Deux \u00e9tudes de phase 2 randomis\u00e9es et contr\u00f4l\u00e9es par placebo, publi\u00e9es en milieu de semaine derni\u00e8re dans The New England Journal of Medicine\/NEJM, ont montr\u00e9 que deux anticorps diff\u00e9rents se liant \u00e0 l’\u03b1-synucl\u00e9ine, le cinpanemab et le prasinezumab, n’avaient pas d’effet notable chez les patients aux premiers stades de la maladie de Parkinson, que ce soit sur la progression clinique de la maladie ou sur les modifications de l’imagerie c\u00e9r\u00e9brale.<\/span><\/p>\n

Dans la premi\u00e8re \u00e9tude [1], le cinpanemab a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 contre placebo selon un sch\u00e9ma 2:1:2:2. L’effet du m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 l’administration de 250 mg, 1.250 mg, 3.500 mg et d’un placebo toutes les quatre semaines pendant 52 semaines. Au total, 357 patients ont \u00e9t\u00e9 inclus dans l’\u00e9tude. Il devrait \u00eatre suivi d’une prolongation en aveugle de la dose pendant 112 semaines. Cependant, apr\u00e8s l’\u00e9valuation interm\u00e9diaire de la semaine 72, l’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 interrompue pr\u00e9matur\u00e9ment en raison du manque d’efficacit\u00e9 de la substance. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait les changements \u00e0 52 et 72 semaines sur l’\u00e9chelle unifi\u00e9e d’\u00e9valuation de la maladie de Parkinson (MDS-UPDRS), une \u00e9chelle d’observation clinique de l’\u00e9volution. Secondairement, des modifications ont \u00e9t\u00e9 apport\u00e9es au moyen de <\/span>
\nsous-\u00e9chelles MDS-UPDRS ainsi qu’en imagerie fonctionnelle (DaT-SPECT) ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es. Les changements sur l’\u00e9chelle MDS-UPDRS (plus le score est \u00e9lev\u00e9, plus l’\u00e9tat clinique est mauvais) \u00e9taient de 10,8 dans le groupe t\u00e9moin, 10,5 dans le groupe 250 mg, 11,3 dans le groupe 1.250 mg et 10,9 dans le groupe 3.500 mg apr\u00e8s la semaine 53. Les r\u00e9sultats n’\u00e9taient donc pas significativement diff\u00e9rents. Aucune diff\u00e9rence n’a non plus \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e en ce qui concerne les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires. Les effets secondaires fr\u00e9quents sous cinpanemab \u00e9taient des c\u00e9phal\u00e9es, des rhinopharyngites et des chutes.<\/span><\/p>\n

Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude sur le prasinezumab [2], men\u00e9e selon un sch\u00e9ma 1:1:1, ont \u00e9t\u00e9 tout aussi d\u00e9cevants. 316 patients ont re\u00e7u soit un placebo par voie intraveineuse, soit du prasinezumab par voie intraveineuse \u00e0 des doses de 1 500 mg ou 4 500 mg. Ici aussi, le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait les changements dans l’UPDRS des SMD et le crit\u00e8re d’\u00e9valuation secondaire \u00e9tait la perte de neurones dopaminergiques \u00e9valu\u00e9e par scintigraphie c\u00e9r\u00e9brale du transporteur de la dopamine (DaT-SPECT). Apr\u00e8s 52 semaines, les changements sur l’UPDRS des SMD \u00e9taient de 9,4\u00b11,2 dans le groupe placebo, de 7,4\u00b11,2 dans le groupe verum \u00e0 faible dose (1.500 mg) et de 8,8\u00b11,2 dans le groupe verum \u00e0 forte dose (4.500 mg), ce qui n’\u00e9tait pas significatif. Il n’y avait pas non plus de diff\u00e9rences substantielles en termes d’imagerie. Une petite lueur d’espoir s’est toutefois dessin\u00e9e : l’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 divis\u00e9e en trois phases (phase 1 : semaines 0-52, phase 2 : semaines 56-104 et phase 3 : suivi continu) : une poursuite continue sur 5 ans) et comme le souligne l’auteur de l’\u00e9ditorial d’accompagnement dans le NEJM [3], une indication a \u00e9t\u00e9 trouv\u00e9e en phase 3 selon laquelle l’administration de prasinezumab \u00e0 faible dose pourrait ralentir la progression du crit\u00e8re d’\u00e9valuation secondaire, – et il motive la communaut\u00e9 des chercheurs \u00e0 poursuivre les travaux d’\u00e9tude sur cette approche th\u00e9rapeutique en citant Churchill : “Le succ\u00e8s est la capacit\u00e9 de passer d’un \u00e9chec \u00e0 un autre sans perdre son enthousiasme.”<\/span><\/p>\n

“Il est \u00e9galement possible que l’\u03b1-synucl\u00e9ine ne soit qu’un biomarqueur de la maladie, mais pas son agent pathog\u00e8ne – et qu’une th\u00e9rapie cibl\u00e9e contre l’\u03b1-synucl\u00e9ine soit donc vaine”, d\u00e9clare le professeur Lars Timmermann, de Marburg, vice-pr\u00e9sident de l’association des m\u00e9decins allemands. pr\u00e9sident de la DGN. La m\u00eame chose a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans la maladie d’Alzheimer, o\u00f9 les \u00e9tudes men\u00e9es avec un anticorps qui d\u00e9truit la b\u00eata-amylo\u00efde dans le cerveau, l’agent suppos\u00e9 responsable de la maladie, n’ont pas pu montrer d’effet. Alors qu’on y sp\u00e9culait encore sur le fait que la substance avait \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e trop tard dans les \u00e9tudes, on a test\u00e9 dans les deux \u00e9tudes actuelles les anticorps se liant \u00e0 l’\u03b1-synucl\u00e9ine exclusivement sur des patients \u00e0 un stade pr\u00e9coce de la maladie de Parkinson. “Les donn\u00e9es dont nous disposons maintenant sont donc relativement d\u00e9cevantes : s’il y avait eu une cha\u00eene de cause \u00e0 effet entre l’\u03b1-synucl\u00e9ine et la progression de la maladie de Parkinson, les r\u00e9sultats auraient d\u00fb \u00eatre positifs, du moins en ce qui concerne la tendance”, explique le sp\u00e9cialiste de la maladie de Parkinson de Marburg. <\/span><\/p>\n

M. Timmermann n’est toutefois pas totalement pessimiste : “Actuellement, des recherches sont \u00e9galement men\u00e9es sur ce que l’on appelle les “petites mol\u00e9cules” et les approches th\u00e9rapeutiques bas\u00e9es sur l’ARN afin d’emp\u00eacher les agr\u00e9gations de prot\u00e9ines pr\u00e9tendument pathog\u00e8nes. Il reste \u00e0 voir si ces substances auront \u00e9ventuellement plus d’effet”. De plus, bien que l’on parle de “la” maladie de Parkinson, celle-ci cache de nombreux tableaux cliniques diff\u00e9rents avec des \u00e9volutions diff\u00e9rentes. L’un des objectifs devrait donc \u00eatre de mieux classifier les sous-types et de tester les options th\u00e9rapeutiques sur les diff\u00e9rents types de maladie. “Une \u00e9tude sur un m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux efficace pour un type de tumeur serait probablement aussi n\u00e9gative si l’on incluait des patients canc\u00e9reux atteints de diff\u00e9rentes tumeurs. La recherche d’un traitement causal de la maladie de Parkinson devrait donc \u00eatre poursuivie \u00e0 marche forc\u00e9e”.<\/span>
\n <\/p>\n

Litt\u00e9rature<\/span>
\n[1] Lang AE, Siderowf AD, Macklin EA, Poewe W, Brooks DJ, Fernandez HH, Rascol O, Giladi N, Stocchi F, Tanner CM, Postuma RB, Simon DK, Tolosa E, Mollenhauer B, Cedarbaum JM, Fraser K, Xiao J, Evans KC, Graham DL, Sapir I, Inra J, Hutchison RM, Yang M, Fox T, Budd Haeberlein S, Dam T ; SPARK Investigators. Essai du cinpanemab dans la maladie de Parkinson pr\u00e9coce. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):408-420. doi : 10.1056\/NEJMoa2203395. PMID : 35921450. <\/span><\/p>\n

[2] Pagano G, Taylor KI, Anzures-Cabrera J, Marchesi M, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Azulay JP, Mollenhauer B, L\u00f3pez-Manzanares L, Russell DS, Boyd JT, Nicholas AP, Luquin MR, Hauser RA, Gasser T, Poewe W, Ricci B, Boulay A, Vogt A, Boess FG, Dukart J, D’Urso G, Finch R, Zanigni S, Monnet A, Pross N, Hahn A, Svoboda H, Britschgi M, Lipsmeier F, Volkova-Volkmar E, Lindemann M, Dziadek S, Holiga \u0160, Rukina D, Kustermann T, Kerchner GA, Fontoura P, Umbricht D, Doody R, Nikolcheva T, Bonni A ; PASADENA Investigators and Prasinezumab Study Group. Essai du prasinezumab dans la maladie de Parkinson \u00e0 un stade pr\u00e9coce. N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):421-432. doi : 10.1056\/NEJMoa2202867. PMID : 35921451. <\/span><\/p>\n

[3] Whone A. Traitement par anticorps monoclonaux dans la maladie de Parkinson – La fin ? N Engl J Med. 2022 Aug 4;387(5):466-467. doi : 10.1056\/NEJMe2207681. PMID : 35921458.<\/span><\/p>\n

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Publication originale :<\/span><\/h5>\n

doi : 10.1056\/NEJMoa2203395
\ndoi : 10.1056\/NEJMoa2202867<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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