{"id":324930,"date":"2022-08-25T01:00:00","date_gmt":"2022-08-24T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/les-antifibrotiques-et-les-produits-biologiques-comme-alternatives-aux-steroides\/"},"modified":"2022-08-25T01:00:00","modified_gmt":"2022-08-24T23:00:00","slug":"les-antifibrotiques-et-les-produits-biologiques-comme-alternatives-aux-steroides","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/les-antifibrotiques-et-les-produits-biologiques-comme-alternatives-aux-steroides\/","title":{"rendered":"Les antifibrotiques et les produits biologiques comme alternatives aux st\u00e9ro\u00efdes"},"content":{"rendered":"

La pneumopathie interstitielle (PID) peut \u00eatre une complication de plusieurs maladies du tissu conjonctif, avec pour cons\u00e9quences une mortalit\u00e9 et une morbidit\u00e9 accrues. On pense que la DLI est propuls\u00e9e par une inflammation \u00e0 m\u00e9diation immunitaire et des dommages architecturaux ult\u00e9rieurs des poumons. Des chercheurs britanniques se sont pench\u00e9s sur les possibilit\u00e9s de traitement des patients atteints de scl\u00e9rose syst\u00e9mique, de polyarthrite rhumato\u00efde et de myopathies inflammatoires.<\/strong><\/p>\n

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Les options pharmacoth\u00e9rapeutiques visent principalement l’immunosuppression, mais un traitement antifibrotique s’est r\u00e9cemment r\u00e9v\u00e9l\u00e9 prometteur. Les glucocortico\u00efdes sont \u00e9galement utilis\u00e9s, mais en raison de leur profil d’effets secondaires, ils doivent \u00eatre administr\u00e9s \u00e0 faible dose et le moins longtemps possible, \u00e9crivent le Dr Zhe Wu et le Dr Philip Molyneaux, tous deux du National Heart and Lung Institute, Imperial College London, et Royal Brompton and Harefield Hospitals, Londres [1].<\/p>\n

Scl\u00e9rose syst\u00e9mique<\/h2>\n

De toutes les maladies du tissu conjonctif, la DLI est la plus fr\u00e9quente dans la scl\u00e9rose syst\u00e9mique (SSc) (70-90%), o\u00f9 elle repr\u00e9sente la principale cause de d\u00e9c\u00e8s.  L’imagerie r\u00e9v\u00e8le souvent un sch\u00e9ma non sp\u00e9cifique de pneumonie interstitielle (NSIP), une proportion importante des patients d\u00e9veloppant une hypertension pulmonaire.<\/p>\n

Dans le cas de la SSc, l’\u00e9tendue de la fibrose d\u00e9termine le pronostic et seuls les patients atteints d’une maladie mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re n\u00e9cessitent un traitement. Si la tomodensitom\u00e9trie \u00e0 haute r\u00e9solution (HRCT) montre une extension de la maladie de plus de 30% des poumons ou une atteinte entre 10-30% avec une capacit\u00e9 vitale forc\u00e9e (CVF) <70%, le m\u00e9decin doit prendre des mesures th\u00e9rapeutiques. Dans le pass\u00e9, les glucocortico\u00efdes \u00e9taient g\u00e9n\u00e9ralement utilis\u00e9s dans ce cas. Cependant, l’utilisation \u00e0 long terme de st\u00e9ro\u00efdes \u00e0 des doses sup\u00e9rieures \u00e0 10 mg de prednisolone par jour est associ\u00e9e \u00e0 un risque accru de crise r\u00e9nale et doit \u00eatre \u00e9vit\u00e9e.<\/p>\n

Plusieurs \u00e9tudes randomis\u00e9es et contr\u00f4l\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 consacr\u00e9es \u00e0 l’approche th\u00e9rapeutique des agents \u00e9pargnant les st\u00e9ro\u00efdes : l’\u00e9tude multicentrique Scleroderma Lung Study I (SLS I) a montr\u00e9 que le cyclophosphamide oral (CYC) \u00e9tait efficace \u00e0 1-2 mg par kgKG\/jour apr\u00e8s un an de traitement a eu un impact modeste mais statistiquement significatif sur la CVF et la capacit\u00e9 pulmonaire totale (CPT) par rapport au placebo (am\u00e9lioration moyenne de 2,5% et 4,1% respectivement). Des am\u00e9liorations cliniquement significatives ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es en ce qui concerne la dyspn\u00e9e, les modifications cutan\u00e9es et l’\u00e9tat fonctionnel. En outre, les scanners des patients du bras placebo \u00e9taient plus susceptibles de montrer une fibrose progressive. Cependant, le b\u00e9n\u00e9fice de la CVF ne persistait pas un an apr\u00e8s la fin du traitement.<\/p>\n

L’\u00e9tude SLS II qui a suivi a compar\u00e9 le traitement par CYC oral pendant 12 mois avec le mycoph\u00e9nolate mof\u00e9til (MMF) pendant 24 mois. La dose quotidienne vis\u00e9e de MMF \u00e9tait de 3 g. A efficacit\u00e9 \u00e9gale, le MMF a \u00e9t\u00e9 beaucoup mieux tol\u00e9r\u00e9, avec un risque nettement plus faible de d\u00e9velopper une leucop\u00e9nie et une thrombocytop\u00e9nie.<\/p>\n

EULAR recommande CYC<\/h2>\n

L’\u00e9tude FAST a utilis\u00e9 des st\u00e9ro\u00efdes \u00e0 faible dose en combinaison avec six perfusions intraveineuses de CYC (avec une dose de 600 mg\/m2<\/sup> par mois), suivi d’un traitement d’entretien par azathioprine (2,5 mg\/kgKG par jour) et a montr\u00e9 des effets positifs sur la CVF et l’\u00e9tendue radiologique de la maladie, bien que ces r\u00e9sultats n’aient pas atteint la significativit\u00e9 statistique – peut-\u00eatre en raison de la petite taille de l’\u00e9chantillon, comme l’\u00e9crivent les auteurs. En outre, la cohorte \u00e9tudi\u00e9e pr\u00e9sentait un dysfonctionnement pulmonaire plus faible par rapport au groupe SLS-I. Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude ont montr\u00e9 que les patients avaient une meilleure qualit\u00e9 de vie. Remarquablement, selon le Dr Wu et le Dr Molyneaux, le profil d’effets secondaires du r\u00e9gime CYC intraveineux semblait plus favorable que celui de l’administration orale. Les effets de ces derniers seraient importants dans le cadre du monde r\u00e9el, o\u00f9 une observance variable, voire un abandon du traitement, sont courants. Suite \u00e0 ces \u00e9tudes, la European League against Rheumatism (EULAR) recommande l’utilisation de CYC chez les patients dont la maladie pulmonaire s’aggrave.<\/p>\n

En ce qui concerne l’utilisation d’antifibrotiques dans la fibrose pulmonaire, l’\u00e9tude SENSCIS a \u00e9valu\u00e9 l’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 du nint\u00e9danib dans la SSc-ILD par rapport au traitement standard. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 576 sujets atteints de fibrose \u00e0 plus de 10%, dont environ la moiti\u00e9 recevait du mycoph\u00e9nolate mof\u00e9til au d\u00e9but de l’\u00e9tude. La r\u00e9duction relative du d\u00e9clin de la CVF sous nint\u00e9danib a \u00e9t\u00e9 de 44%, similaire aux taux pr\u00e9c\u00e9demment observ\u00e9s dans les \u00e9tudes sur la FPI. Cependant, aucun effet du traitement sur la dyspn\u00e9e, la qualit\u00e9 de vie ou les manifestations cutan\u00e9es n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9. Le nint\u00e9danib a \u00e9t\u00e9 bien tol\u00e9r\u00e9, avec plus de quatre cinqui\u00e8mes des patients du bras actif ayant termin\u00e9 la dur\u00e9e totale du traitement. Ensuite, une analyse post-hoc a montr\u00e9 que le nint\u00e9danib avait des effets similaires sur la r\u00e9duction relative du d\u00e9clin de la CVF, \u00e0 la fois dans les groupes MMF et non-MMF (40% et 46% respectivement). On peut toutefois s’interroger sur le moment optimal pour introduire un traitement antifibrotique. Des \u00e9tudes de phase pr\u00e9coce \u00e0 petite \u00e9chelle sur la pirf\u00e9nidone dans la SSc-ILD ont d\u00e9sormais d\u00e9montr\u00e9 une s\u00e9curit\u00e9 et une tol\u00e9rance favorables, ce qui a conduit \u00e0 l’\u00e9tude SLS-III actuellement en cours, qui \u00e9valuera l’effet d’une combinaison de MMF et de pirf\u00e9nidone par rapport \u00e0 une monoth\u00e9rapie par MMF.<\/p>\n

Parmi les produits biologiques, le rituximab (RTX) s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 prometteur dans plusieurs petites \u00e9tudes. L’ECR multicentrique RECITAL compare le RTX (deux doses \u00e0 14,5 jours d’intervalle) \u00e0 des perfusions intraveineuses mensuelles de CYC (six doses) pour le traitement d’une s\u00e9rie de CTD, y compris la SSc. Les r\u00e9sultats \u00e0 ce sujet sont attendus. Le tocilizumab, un agent anti-interleukine (IL)-6, a montr\u00e9 un effet stabilisateur potentiel sur la CVF dans deux ECR (faSScinate et focuSSced), bien que la pr\u00e9sence d’une DLI n’ait pas \u00e9t\u00e9 recherch\u00e9e \u00e0 l’inclusion au d\u00e9but de l’\u00e9tude. Les participants pr\u00e9sentaient donc une alt\u00e9ration minimale de la fonction pulmonaire, l’efficacit\u00e9 des m\u00e9dicaments anti-IL-6 chez les patients atteints de DLI mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re n\u00e9cessitant une \u00e9valuation plus approfondie, selon les auteurs.<\/p>\n

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Polyarthrite rhumato\u00efde<\/h2>\n

La pr\u00e9valence de la DLI dans la polyarthrite rhumato\u00efde (PR) est estim\u00e9e \u00e0 5-10%, ce chiffre augmentant avec le d\u00e9pistage croissant des patients atteints de PR. Le mod\u00e8le tomodensitom\u00e9trique pr\u00e9dominant est la pneumonie interstitielle ordinaire (PIU), suivie de la PINS, la premi\u00e8re \u00e9tant de moins bon pronostic. Il y a un consensus g\u00e9n\u00e9ral sur le fait que les st\u00e9ro\u00efdes devraient \u00eatre le traitement de premi\u00e8re intention. La litt\u00e9rature actuelle ne fournit pas de preuves concluantes en faveur d’un traitement \u00e9conome en st\u00e9ro\u00efdes, bien que le RTX ait montr\u00e9 quelques r\u00e9sultats prometteurs, \u00e9crivent Wu et Molyneaux.<\/p>\n

L’\u00e9tude INBUILD a \u00e9valu\u00e9 l’efficacit\u00e9 du nintedanib dans plusieurs sous-types de DLI de ph\u00e9notype progressif. Bien que l’\u00e9tude n’ait pas \u00e9t\u00e9 con\u00e7ue pour analyser sp\u00e9cifiquement l’effet chez les patients atteints de PR, le signal global \u00e9tait positif. Il semble donc probable qu’\u00e0 l’avenir, les patients atteints de PR et pr\u00e9sentant un tableau d’UIP plus fibrotique recevront un traitement antifibrotique plus t\u00f4t dans l’\u00e9volution de leur maladie.<\/p>\n

Le lien entre le m\u00e9thotrexate (MTX) et la DLI chez les patients atteints de PR constitue une controverse historique dans le traitement de la DLI par CTD : Certaines publications anciennes et de faible qualit\u00e9 sugg\u00e8rent que le MTX est associ\u00e9 \u00e0 la DLI fibrotique, mais ces \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es avant l’utilisation de la tomodensitom\u00e9trie. Des \u00e9tudes beaucoup plus importantes et robustes ont r\u00e9cemment r\u00e9fut\u00e9 cette association et sugg\u00e8rent que l’utilisation du MTX peut retarder l’apparition de l’ILD. Une \u00e9tude a compar\u00e9 l’exposition au MTX chez des patients atteints de PR avec DLI (n=410) par rapport \u00e0 des patients sans DLI (n=673) et a montr\u00e9 que l’utilisation du MTX \u00e9tait associ\u00e9e \u00e0 un risque plus faible de d\u00e9velopper une PR-DLI (OR 0,43 ; IC \u00e0 95% 0,26-0,69). Cette constatation a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e dans une \u00e9tude de cohorte prospective multicentrique portant sur plus de 2000 patients atteints de PR nouvellement diagnostiqu\u00e9e. Plusieurs autres \u00e9tudes ont encore \u00e9tay\u00e9 ces r\u00e9sultats et le MTX ne devrait donc plus \u00eatre arr\u00eat\u00e9 syst\u00e9matiquement chez les patients atteints de rhumatisme avec une maladie articulaire bien contr\u00f4l\u00e9e qui d\u00e9veloppent une ILD, concluent les auteurs.<\/p>\n

Myopathies inflammatoires idiopathiques<\/h2>\n

Les myopathies inflammatoires idiopathiques (MII) sont un groupe de maladies comprenant la polymyosite, la dermatomyosite et le syndrome des anti-synth\u00e9tases (SAS). Les mod\u00e8les de DLI les plus courants sont la PNE et la pneumonie organisatrice, qui peuvent souvent se produire simultan\u00e9ment. Les patients pr\u00e9sentant le sous-type d’anticorps anti-MDA5 d\u00e9veloppent souvent un ph\u00e9notype clinique amyopathique et rapidement \u00e9volutif qui ressemble \u00e0 une pneumonie interstitielle aigu\u00eb. Ils n\u00e9cessitent souvent une approche th\u00e9rapeutique agressive et combin\u00e9e similaire au traitement de la pneumonie interstitielle aigu\u00eb.<\/p>\n

Comme pour les autres DLC-ILD, les st\u00e9ro\u00efdes sont le traitement de premi\u00e8re intention, mais les r\u00e9cidives sont fr\u00e9quentes et l’ajout d’un agent th\u00e9rapeutique de deuxi\u00e8me ligne est souvent n\u00e9cessaire pour obtenir une r\u00e9mission. Une revue syst\u00e9matique a conclu que l’administration intraveineuse de CYC pendant 6 \u00e0 12 mois am\u00e9liorait la fonction pulmonaire et l’aspect du scanner chez plus de la moiti\u00e9 des patients et r\u00e9cup\u00e9rait la force musculaire chez quatre cinqui\u00e8mes d’entre eux. Le rituximab s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 prometteur dans une petite \u00e9tude pilote men\u00e9e sur 10 sujets atteints d’ASA qui ont rechut\u00e9 apr\u00e8s un traitement immunosuppresseur initial : Chez la majorit\u00e9 des patients (9 sur 10), le rituximab a stabilis\u00e9 ou am\u00e9lior\u00e9 la fonction pulmonaire. Une autre s\u00e9rie de cas r\u00e9trospective monocentrique \u00e9valuant l’efficacit\u00e9 \u00e0 long terme du RTX chez 34 patients atteints d’ASA (dur\u00e9e m\u00e9diane de suivi de 52 mois) a rapport\u00e9 une am\u00e9lioration de 24% de la CVF m\u00e9diane et de 17% de la capacit\u00e9 de diffusion du monoxyde de carbone dans les poumons.<\/p>\n

Le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine, a fait ses preuves en tant que traitement compl\u00e9mentaire aux st\u00e9ro\u00efdes et \u00e9galement en combinaison avec d’autres immunosuppresseurs. Cependant, les preuves ne sont pas claires et, compte tenu de la mortalit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e, il y a un besoin urgent de d\u00e9couvrir des traitements pour cette cohorte, selon les auteurs. Leur conclusion : une surveillance \u00e9troite de la fonction pulmonaire est g\u00e9n\u00e9ralement indispensable pour guider le d\u00e9but du traitement et \u00e9valuer la r\u00e9ponse. L’utilisation d’antifibrotiques est un domaine prometteur, mais soul\u00e8ve d’autres questions concernant le moment du d\u00e9but du traitement et si l’utilisation se fait en cas d’immunosuppression concomitante ou en tant que traitement unique.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Wu Z, Molyneaux PL : Choosing pharmacotherapy for ILD in patients with connective tissue disease. Breathe 2021 ; 17 : 210114 ; doi : 10.1183\/20734735.0114-2021.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo DOULEUR & GERIATRIE 2022 ; 4(1-2) : 26-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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