{"id":325108,"date":"2022-08-10T01:00:00","date_gmt":"2022-08-09T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/de-nouveaux-modeles-de-pronostic-et-biomarqueurs-au-coeur-du-developpement\/"},"modified":"2022-08-10T01:00:00","modified_gmt":"2022-08-09T23:00:00","slug":"de-nouveaux-modeles-de-pronostic-et-biomarqueurs-au-coeur-du-developpement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/de-nouveaux-modeles-de-pronostic-et-biomarqueurs-au-coeur-du-developpement\/","title":{"rendered":"De nouveaux mod\u00e8les de pronostic et biomarqueurs au c\u0153ur du d\u00e9veloppement"},"content":{"rendered":"

Les tumeurs malignes de la t\u00eate et\/ou du cou repr\u00e9sentent toujours un d\u00e9fi pour les experts. L’immunoth\u00e9rapie permet d\u00e9sormais de traiter un grand nombre de cancers, mais le taux de r\u00e9ponse reste souvent insuffisant.<\/strong>\u00e9s. C’est pourquoi des recherches intensives sont men\u00e9es sur les mod\u00e8les de pronostic et les biomarqueurs potentiels afin d’optimiser le r\u00e9sultat de la gestion du traitement.<\/strong><\/p>\n

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Malgr\u00e9 les am\u00e9liorations des options de traitement multimodal pour les patients atteints de carcinome \u00e9pidermo\u00efde de la t\u00eate et du cou (HNSCC), le taux de survie ne s’est que peu am\u00e9lior\u00e9 au cours des derni\u00e8res d\u00e9cennies. La faute au d\u00e9veloppement fr\u00e9quent de r\u00e9cidives. La d\u00e9tection de l’ADN tumoral circulant acellulaire (ADNtc) apr\u00e8s l’op\u00e9ration et pendant le suivi clinique a le potentiel d’identifier les patients pr\u00e9sentant une maladie mol\u00e9culaire r\u00e9siduelle (MRD) ou un risque accru de rechute, qui pourraient alors b\u00e9n\u00e9ficier de strat\u00e9gies de traitement personnalis\u00e9es. Pour r\u00e9pondre \u00e0 cette hypoth\u00e8se, une \u00e9tude de cohorte prospective a \u00e9t\u00e9 men\u00e9e pour examiner l’ADNct chez des patients atteints de HNSCC ayant re\u00e7u un traitement chirurgical primaire \u00e0 vis\u00e9e curative [1]. Le RaDaR, un test personnalis\u00e9 tr\u00e8s sensible qui utilise le s\u00e9quen\u00e7age en profondeur de variants sp\u00e9cifiques de la tumeur, a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 pour analyser des \u00e9chantillons de plasma pr\u00e9- et postop\u00e9ratoires en s\u00e9rie afin de d\u00e9tecter des signes de maladie r\u00e9siduelle mol\u00e9culaire et de r\u00e9cidive. En outre, des \u00e9chantillons de salive pr\u00e9op\u00e9ratoires ont \u00e9t\u00e9 collect\u00e9s pour d\u00e9tecter l’ADN tumoral dans la salive.<\/p>\n

Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, 236 \u00e9chantillons de plasma longitudinaux provenant de 35 patients ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9s, en utilisant des panels personnalis\u00e9s visant une m\u00e9diane de 48 (20-60) variants somatiques. Les donn\u00e9es pr\u00e9liminaires montrent que 94,28% de l’ADNct a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 dans les \u00e9chantillons initiaux pr\u00e9lev\u00e9s avant l’op\u00e9ration. Dans les \u00e9chantillons pr\u00e9lev\u00e9s apr\u00e8s l’op\u00e9ration, l’ADNct a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 \u00e0 des concentrations de seulement 0,0005% de fraction all\u00e9lique variante (eVAF). L’analyse de survie a montr\u00e9 une diff\u00e9rence significative dans le taux de r\u00e9cidive entre les patients qui ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9s pour l’ADNc+ pendant le suivi (72,7%) et ceux qui \u00e9taient n\u00e9gatifs pour l’ADNc (0%). Dans tous les cas de r\u00e9currence clinique, l’ADNct a \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 avant la progression de la maladie, avec un d\u00e9lai compris entre 56 et 265 jours. Les patients ont \u00e9t\u00e9 suivis en vue d’une r\u00e9cidive clinique avec une dur\u00e9e m\u00e9diane de suivi de 9,5 mois, mais une p\u00e9riode de suivi plus longue est n\u00e9cessaire pour les patients pr\u00e9sentant un risque accru de r\u00e9cidive.<\/p>\n

La d\u00e9tection d’une maladie r\u00e9siduelle \u00e0 l’aide de l’ADNc est associ\u00e9e \u00e0 une moins bonne survie sans progression et \u00e0 une d\u00e9tection beaucoup plus pr\u00e9coce de la maladie avant une rechute clinique. L’introduction d’un test ADNc tr\u00e8s sensible comme RaDaR dans la pratique clinique a le potentiel de d\u00e9velopper des strat\u00e9gies de traitement personnalis\u00e9es pour les maladies mol\u00e9culaires r\u00e9siduelles et les r\u00e9cidives chez les patients atteints de HNSCC. A l’avenir, l’analyse de l’ADNc suivie d’un traitement guid\u00e9 par l’ADNc pourrait r\u00e9duire la morbidit\u00e9 des patients atteints de HNSCC.<\/p>\n

Quatre facteurs pronostiques pour le RM SCCHN<\/h2>\n

Mais qu’en est-il des facteurs pronostiques dans le traitement de premi\u00e8re ligne du carcinome \u00e9pidermo\u00efde r\u00e9cidivant ou m\u00e9tastatique de la t\u00eate et du cou (RM SCCHN) ? L’\u00e9tude s’est bas\u00e9e sur un grand ensemble de donn\u00e9es de 403 patients d’une \u00e9tude randomis\u00e9e de phase III achev\u00e9e sur la chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine avec ou sans bevacizumab [2]. Les caract\u00e9ristiques cliniques et tumorales ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es \u00e0 l’aide de mod\u00e8les d’al\u00e9a proportionnel de Cox. Les variables qui \u00e9taient significatives \u00e0 un niveau \u22640,10 dans l’\u00e9tude univari\u00e9e ont \u00e9t\u00e9 incluses dans un mod\u00e8le multivariable et une s\u00e9lection inverse a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e. Le mod\u00e8le multivariable final a ensuite \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9 s\u00e9par\u00e9ment aux deux bras de traitement. Les variables pour lesquelles le rapport de risque (HR) au sein d’un bras diff\u00e9rait de plus de 10% de celui de l’ensemble de la cohorte ont \u00e9t\u00e9 retir\u00e9es du mod\u00e8le de cohorte final.<\/p>\n

L’OS m\u00e9dian dans l’ensemble de la cohorte \u00e9tudi\u00e9e \u00e9tait de 11,8 mois. En utilisant les quatre facteurs pronostiques ind\u00e9pendants identifi\u00e9s dans le mod\u00e8le multivariable, un mod\u00e8le de score pronostique pour la SG a \u00e9t\u00e9 cr\u00e9\u00e9 : Statut de performance ECOG (1 vs. 0), radioth\u00e9rapie ant\u00e9rieure, r\u00e9gion primaire (non-oropharynx vs. oropharynx) et maladie m\u00e9tastatique des os ou du foie (vs. autres sites\/pas de m\u00e9tastases). Le score pronostique a \u00e9t\u00e9 dichotomis\u00e9 (0-2 et >2). Les patients pr\u00e9sentant 0-2 facteurs de risque (n = 249) ont eu une SG m\u00e9diane de 15,2 mois, tandis que les patients pr\u00e9sentant plus de deux facteurs de risque (n = 154) ont eu une SG m\u00e9diane de 7,6 mois. Le nouveau mod\u00e8le propos\u00e9 comprend donc quatre facteurs pronostiques pour la SG (statut de performance, localisation primaire, irradiation ant\u00e9rieure, pr\u00e9sence de m\u00e9tastases osseuses\/ h\u00e9patiques) dans le traitement de premi\u00e8re ligne du RM SCCHN.<\/p>\n

De nouveaux biomarqueurs pour un meilleur r\u00e9sultat<\/h2>\n

Les faibles taux de r\u00e9ponse des HNSCC trait\u00e9s par des inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires (ICB) entra\u00eenent un besoin urgent de biomarqueurs robustes et valid\u00e9s cliniquement, capables de pr\u00e9dire la r\u00e9ponse aux ICB. La k\u00e9ratine de stress 17 (K17) est un marqueur pronostique connu dans diff\u00e9rents types de cancer, y compris le HNSCC. Cependant, sa valeur pr\u00e9dictive pour la r\u00e9ponse \u00e0 l’ICB n’a pas encore \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e. Des \u00e9tudes pr\u00e9cliniques indiquent que le K17 supprime la signalisation par chimiokine CXCL9\/CXCL10 m\u00e9di\u00e9e par les macrophages, qui attire les cellules T CD8+ activ\u00e9es dans la tumeur. En outre, la d\u00e9sactivation de K17 entra\u00eene une restauration de la r\u00e9ponse \u00e0 l’ICB dans un mod\u00e8le de souris HNSCC. Une analyse r\u00e9trospective a inclus 26 patients atteints de HNSCC ayant re\u00e7u au moins un cycle de pembrolizumab [3]. Avant le traitement, des \u00e9chantillons archiv\u00e9s, fix\u00e9s dans du formol et inclus dans de la paraffine, ont \u00e9t\u00e9 color\u00e9s par immunohistochimie avec un anticorps monoclonal K17. Les r\u00e9sultats cliniques ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s par l’investigateur chez tous les patients pr\u00e9sentant au moins un scanner apr\u00e8s le traitement ou des signes de progression clinique apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement. Sur la base d’un examen anatomopathologique ind\u00e9pendant, les cas ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9s dans les cat\u00e9gories “K17 \u00e9lev\u00e9” et “K17 faible”, sur la base d’une valeur de cut-off de >5% de forte intensit\u00e9 de coloration cytoplasmique des cellules tumorales dans la composante invasive du carcinome.<\/p>\n

Les 26 patients inclus dans cette \u00e9tude \u00e9taient \u00e0 85% des hommes, \u00e2g\u00e9s en m\u00e9diane de 60,5 ans, 74% avaient un statut de performance ECOG <2, et 80% avaient re\u00e7u une chimioth\u00e9rapie auparavant. La localisation primaire comprenait la cavit\u00e9 buccale (54%), l’oropharynx (23%), le larynx (4%) ou autre (19%). Dix-sept tumeurs (65%) pr\u00e9sentaient une expression \u00e9lev\u00e9e de K17 et 9 tumeurs (35%) une faible expression de K17. Six patients (23%, tous avec une faible expression de K17) ont obtenu un b\u00e9n\u00e9fice clinique, tandis que la maladie a progress\u00e9 chez 20 patients (77%, 17 avec une forte expression de K17 et 2 avec une faible expression). Une expression \u00e9lev\u00e9e de K17 \u00e9tait associ\u00e9e \u00e0 une absence de b\u00e9n\u00e9fice clinique, \u00e0 un d\u00e9lai plus court avant l’\u00e9chec du traitement, \u00e0 une survie sans progression et \u00e0 une survie globale. Les r\u00e9sultats indiquent que l’expression de K17 peut pr\u00e9dire les b\u00e9n\u00e9fices cliniques de l’ICB chez les patients atteints de HNSCC, ce qui soutient des \u00e9tudes de validation suppl\u00e9mentaires.<\/p>\n

L’immunoth\u00e9rapie (ITx) est devenue la norme dans le traitement des RM HNSCC. Cependant, le taux de r\u00e9ponse est limit\u00e9 \u00e0 13-18% des patients, ce qui souligne la n\u00e9cessit\u00e9 d’identifier les m\u00e9canismes responsables de la r\u00e9ponse ou de la r\u00e9sistance. Une \u00e9tude visait \u00e0 d\u00e9couvrir de nouveaux biomarqueurs pour les r\u00e9sultats ITx dans les RM HNSCC \u00e0 l’aide de la technologie Digital Spatial Profiling (DSP) [4]. Pour ce faire, des \u00e9chantillons de biopsie ant\u00e9rieurs au traitement de 50 patients RM HNSCC trait\u00e9s par ITx ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9lev\u00e9s et cr\u00e9\u00e9s sous la forme d’un micror\u00e9seau de tissus (YTMA496). Les cas ont \u00e9t\u00e9 soumis \u00e0 une DSP avec le Human Immuno-Oncology Protein Panel, qui comprend 71 anticorps primaires marqu\u00e9s avec des oligonucl\u00e9otides photoclivables utilis\u00e9s pour quantifier les prot\u00e9ines cibles dans quatre compartiments diff\u00e9rents d\u00e9finis au niveau mol\u00e9culaire : Tumeur (CK+), leucocytes (CD45+), macrophages (CD68+) et stroma immunitaire (CD45+\/CD68+). Tous les marqueurs ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s \u00e0 l’aide d’un mod\u00e8le de r\u00e9gression de Cox univari\u00e9 pour d\u00e9terminer leur association avec la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Les marqueurs significatifs ont \u00e9t\u00e9 valid\u00e9s par une autre m\u00e9thode d’immunofluorescence quantitative et dans une cohorte de validation ind\u00e9pendante de 29 cas de RM HNSCC trait\u00e9s par ITx (YTMA523).<\/p>\n

L’analyse univari\u00e9e des donn\u00e9es DSP a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 des taux \u00e9lev\u00e9s de b\u00eata2-microglobuline (B2M), de LAG-3, de CD25 et de 4-1BB dans la tumeur, des taux \u00e9lev\u00e9s de B2M, de CD45 et de CD4 dans le stroma et de faibles taux de fibronectine dans le compartiment des macrophages en tant que marqueurs associ\u00e9s \u00e0 une am\u00e9lioration de la SSP. Des taux \u00e9lev\u00e9s de B2M et de CD25 dans la tumeur et de CD11c dans le stroma ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 corr\u00e9l\u00e9s \u00e0 un OS prolong\u00e9. En ce qui concerne B2M, les cas situ\u00e9s dans le tertile sup\u00e9rieur d’expression de B2M dans la tumeur \u00e9taient associ\u00e9s \u00e0 une am\u00e9lioration de la PFS et de l’OS. Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9p\u00e9t\u00e9s dans la cohorte de validation pour la PFS et ont montr\u00e9 une tendance similaire pour l’OS. Les tumeurs B2M-high pr\u00e9sentaient \u00e9galement un enrichissement significatif en marqueurs de cellules immunitaires (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 et CD163) et une expression accrue de points de contr\u00f4le immunitaires (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), en particulier dans le compartiment tumoral.<\/p>\n

L’\u00e9tude sugg\u00e8re qu’une pr\u00e9sentation antig\u00e9nique intacte et hautement fonctionnelle, maintenue par une expression \u00e9lev\u00e9e de B2M dans la tumeur, apporte un avantage de survie chez les patients RM HNSCC trait\u00e9s par ITx, cet effet \u00e9tant d\u00fb \u00e0 une immunog\u00e9nicit\u00e9 intra-tumorale accrue.<\/p>\n

\nCongr\u00e8s : ASCO Annual Meeting<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al : Liquid Biopsy for Minimal Residual Disease Detection in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (LIONESS) : Une analyse personnalis\u00e9e de l’ADN tumoral sans cellules pour les patients atteints de HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 6017)<\/li>\n
  2. Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al : Un nouveau mod\u00e8le pronostique chez les patients atteints de cancer de la t\u00eate et du cou r\u00e9current ou m\u00e9tastatique trait\u00e9s par chimioth\u00e9rapie : une analyse de ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 6026)<\/li>\n
  3. Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al : Stress keratin 17 as a novel biomarker of response in immune checkpoint blocked-treated head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 3117)<\/li>\n
  4. Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al : Digital spatial profiling to uncover biomarkers of immunotherapy outcomes in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16 ; abstr 6050)<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2022 ; 10(3) : 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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