{"id":326133,"date":"2022-04-10T01:00:00","date_gmt":"2022-04-09T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/therapie-systemique-developpements-actuels\/"},"modified":"2022-04-10T01:00:00","modified_gmt":"2022-04-09T23:00:00","slug":"therapie-systemique-developpements-actuels","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/therapie-systemique-developpements-actuels\/","title":{"rendered":"Th\u00e9rapie syst\u00e9mique : d\u00e9veloppements actuels"},"content":{"rendered":"

Les th\u00e9rapies syst\u00e9miques cibl\u00e9es occupent une place de plus en plus importante, tant dans le cancer anaplasique que dans le cancer diff\u00e9renci\u00e9 avanc\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif. Au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, celles-ci se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9es \u00eatre des options efficaces en pr\u00e9sence d’alt\u00e9rations RET, TRK et BRAF. Ce n’est que r\u00e9cemment que les inhibiteurs de la TRK, le larotrectinib et l’entrectinib, ainsi que les inhibiteurs de la RET, le selpercatinib et le pralsetinib, ont \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9s en Suisse.<\/strong><\/p>\n

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Avec l’autorisation des inhibiteurs sp\u00e9cifiques de la RET (Rearranged During Transfection) <\/em>et de la TRK (Tropomyosine Receptorkinase), le traitement personnalis\u00e9 du cancer a \u00e9galement fait son apparition dans le traitement du carcinome thyro\u00efdien. Ainsi, les tumeurs avanc\u00e9es r\u00e9fractaires \u00e0 l’iode radioactif sont trait\u00e9es avec de plus en plus de succ\u00e8s par des substances cibl\u00e9es. D’une part, ces derniers se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s \u00eatre une option th\u00e9rapeutique efficace en pr\u00e9sence d’alt\u00e9rations RET, TRK et BRAF. D’autre part, ils peuvent servir \u00e0 induire une rediff\u00e9renciation de la tumeur – et donc une nouvelle vuln\u00e9rabilit\u00e9 \u00e0 l’iode radioactif. Outre les substances cibl\u00e9es, les immunoth\u00e9rapies sont de plus en plus utilis\u00e9es, notamment dans le cas du cancer anaplasique de la thyro\u00efde. Avec ces nouveaux d\u00e9veloppements, l’importance des analyses de g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire dans le cancer de la thyro\u00efde a consid\u00e9rablement augment\u00e9 au cours des deux derni\u00e8res ann\u00e9es. La recherche actuelle ne se concentre pas seulement sur le d\u00e9veloppement du traitement de premi\u00e8re ligne, mais aussi sur l’\u00e9valuation des possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques pour les lignes de traitement ult\u00e9rieures, qui ont \u00e9t\u00e9 peu \u00e9tudi\u00e9es jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent.<\/p>\n

Cancer diff\u00e9renci\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif : who is who ?<\/h2>\n

Les tumeurs diff\u00e9renci\u00e9es, notamment papillaires, repr\u00e9sentent environ 85% des 890 nouveaux cancers de la thyro\u00efde diagnostiqu\u00e9s chaque ann\u00e9e en Suisse [1]. Dans 15% des cas, la maladie se r\u00e9v\u00e8le r\u00e9cidivante ou m\u00e9tastatique [2]. Souvent, la tumeur ne r\u00e9pond alors plus au traitement syst\u00e9mique \u00e0 l’iode radioactif et est donc r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif. Cela entra\u00eene une nette d\u00e9t\u00e9rioration du pronostic, avec un taux de survie \u00e0 10 ans d’environ 10%, contre plus de 50% pour la sensibilit\u00e9 \u00e0 l’iode radioactif [3]. Gr\u00e2ce \u00e0 de nouvelles approches th\u00e9rapeutiques pour les tumeurs r\u00e9fractaires \u00e0 l’iode radioactif \u00e0 un stade avanc\u00e9, les perspectives pourraient d\u00e9sormais s’am\u00e9liorer pour les personnes dont la maladie ne peut plus \u00eatre trait\u00e9e par l’iode radioactif. Jusqu’\u00e0 r\u00e9cemment, les inhibiteurs de multikinases sorafenib et lenvatinib constituaient les seules options m\u00e9dicamenteuses dans de tels cas. Ils sont utilis\u00e9s chez les patients symptomatiques ou les tumeurs en progression selon les crit\u00e8res<\/em> RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)<\/em> pour lesquels aucun traitement chirurgical ou radioth\u00e9rapeutique n’est envisageable (ESMO Guidelines). Le taux de r\u00e9ponse (ORR) se situe entre 12% et 65%, la m\u00e9diane de survie sans progression (PFS) entre 10 et 30 mois – avec une toxicit\u00e9 non n\u00e9gligeable [4,5]. En particulier, les effets secondaires cutan\u00e9s, l’hypertension et la diarrh\u00e9e n\u00e9cessitent souvent des r\u00e9ductions de dose qui limitent le potentiel th\u00e9rapeutique. Cela est d\u00fb en grande partie au manque de sp\u00e9cificit\u00e9 des substances. En tant qu’inhibiteurs multi-kinases bloquant plusieurs tyrosines kinases, le soraf\u00e9nib et le lenvatinib ont une certaine activit\u00e9 hors cible <\/em>. <\/em>avec les cons\u00e9quences correspondantes sur la compatibilit\u00e9.<\/p>\n

Fusion de g\u00e8nes et mutations comme nouvelles cibles th\u00e9rapeutiques<\/h2>\n

Au cours des deux derni\u00e8res ann\u00e9es, le larotrectinib et l’entrectinib, des inhibiteurs de la TRK plus sp\u00e9cifiques, ont \u00e9t\u00e9 les premi\u00e8res substances \u00e0 \u00eatre autoris\u00e9es en Suisse pour le diagnostic des tumeurs en pr\u00e9sence d’une fusion du g\u00e8ne de la NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase), c’est-\u00e0-dire ind\u00e9pendamment de l’identit\u00e9 de la tumeur. En outre, depuis 2021, les inhibiteurs s\u00e9lectifs du RET, le selpercatinib et le pralsetinib, peuvent \u00eatre utilis\u00e9s dans les cancers diff\u00e9renci\u00e9s de la thyro\u00efde avec fusion du RET [6]. Ces d\u00e9veloppements ont consid\u00e9rablement modifi\u00e9 le traitement du carcinome thyro\u00efdien r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif \u00e0 un stade avanc\u00e9. Christine Spitzweg, directrice du centre interdisciplinaire de la thyro\u00efde \u00e0 la clinique LMU de Munich, a soulign\u00e9 lors de la derni\u00e8re r\u00e9union annuelle de la DGHO, de l’OeGHO, de la SSMO et de la SGH\/SSH [7]. En pr\u00e9sence d’une telle fusion, il existe des possibilit\u00e9s de traitement efficaces avec les inhibiteurs correspondants, avec un profil de toxicit\u00e9 nettement am\u00e9lior\u00e9 par rapport aux inhibiteurs de multikinases. Selon cette experte de renomm\u00e9e mondiale, cela soul\u00e8ve \u00e9galement la question de savoir si les inhibiteurs RET et TRK doivent \u00eatre utilis\u00e9s en premi\u00e8re ligne de traitement, c’est-\u00e0-dire avant le lenvatinib ou le sorafenib. Selon l’autorisation de<\/em>l’EMA (European Medicines Agency)<\/em>, cette pratique n’est actuellement pas autoris\u00e9e dans l’UE, mais elle l’est en Suisse [6,8]. De nombreuses donn\u00e9es pr\u00e9sent\u00e9es lors de congr\u00e8s r\u00e9cents \u00e9tayent l’utilit\u00e9 des inhibiteurs TRK et RET dans le cancer diff\u00e9renci\u00e9 avanc\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif, m\u00eame si des \u00e9tudes de phase III font encore d\u00e9faut [7, 9-12]. Outre l’utilisation pour le contr\u00f4le de la maladie dans les cas avanc\u00e9s, il existe \u00e9galement des rapports de cas individuels dans lesquels des inhibiteurs s\u00e9lectifs de RET ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s avec succ\u00e8s pour la r\u00e9induction de la capacit\u00e9 de stockage de l’iode radioactif [7,13,14]. Une telle r\u00e9induction de la captation de l’iode radioactif peut \u00e9galement \u00eatre obtenue par l’utilisation d’inhibiteurs de BRAF et de MEK. La base du stockage de l’iode et donc de l’efficacit\u00e9 de la th\u00e9rapie \u00e0 l’iode radioactif est l’expression suffisante du transporteur d’iodure de sodium. La voie de signalisation BRAF-MEK joue un r\u00f4le important \u00e0 cet \u00e9gard. Si celui-ci est hyperactif, comme en pr\u00e9sence d’une mutation de BRAFV600E, il y a une diminution de l’expression du transporteur et donc une r\u00e9duction de l’absorption de l’iode radioactif. En fin de compte, cela entra\u00eene une perte de sensibilit\u00e9 \u00e0 l’iode radioactif [7,15,16]. L’administration d’inhibiteurs de BRAF et\/ou de MEK permet de la r\u00e9tablir dans certains cas. Par exemple, le dabrafenib, un inhibiteur de BRAF, s’est av\u00e9r\u00e9 efficace dans une \u00e9tude pilote pour r\u00e9induire l’expression du transporteur d’iodure de sodium pour la th\u00e9rapie par iode radioactif [7,17]. Sur cette base, le dabrafenib est d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9 dans certains centres en off-label-use pour la rediff\u00e9renciation, mais il n’y a pas encore d’autorisation officielle [7]. D’autres \u00e9tudes sont en cours pour \u00e9valuer l’administration combin\u00e9e de dabrafenib et de tram\u00e9tinib, un inhibiteur de la MEK [7,18,19]. L’objectif de la th\u00e9rapie combin\u00e9e est, outre une plus grande efficacit\u00e9, d’emp\u00eacher les m\u00e9canismes d’\u00e9chappement.<\/p>\n

M\u00eame \u00e0 des stades plus avanc\u00e9s de la maladie, lorsque la rediff\u00e9renciation ne peut plus \u00eatre obtenue, les inhibiteurs de BRAF et de MEK repr\u00e9sentent une nouvelle option th\u00e9rapeutique pour les tumeurs mut\u00e9es BRAFV600E [7]. Ainsi, le taux de r\u00e9ponse sous dabrafenib en monoth\u00e9rapie et sous traitement combin\u00e9 par dabrafenib et trametinib apr\u00e8s 1 \u00e0 3 traitements ant\u00e9rieurs par ITK est d’environ 50% [20]. Dans l’\u00e9tude de phase II correspondante, la PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 11,4 mois avec le dabrafenib et de 15,1 mois avec le traitement combin\u00e9. Bien que le traitement combin\u00e9 n’ait pas \u00e9t\u00e9 clairement sup\u00e9rieur \u00e0 la monoth\u00e9rapie, les patients dont la maladie a progress\u00e9 sous monoth\u00e9rapie par dabrafenib ont b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 d’une administration suppl\u00e9mentaire de trametinib [7]. Malheureusement, ni les inhibiteurs de BRAF ni les inhibiteurs de MEK n’ont encore \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9s pour le cancer de la thyro\u00efde [6]. En pr\u00e9sence d’une mutation BRAFV600E, il faut donc demander un essai th\u00e9rapeutique individuel. Si une rediff\u00e9renciation suivie d’une th\u00e9rapie \u00e0 l’iode radioactif est envisag\u00e9e, le moment de la th\u00e9rapie est un facteur important \u00e0 prendre en compte, selon le professeur Spitzweg. Dans ce cas, le traitement doit commencer plus t\u00f4t afin de cr\u00e9er les meilleures conditions possibles pour la th\u00e9rapie \u00e0 l’iode radioactif. Il n’existe pas de consensus clair sur le moment optimal pour le traitement, mais un essai de rediff\u00e9renciation devrait \u00eatre envisag\u00e9 pour tous les patients porteurs de la mutation BRAFV600E [7].<\/p>\n

Substance active alternative Cabozantinib<\/h2>\n

Outre les inhibiteurs cibl\u00e9s de TRK, RET, BRAF et MEK, le cabozantinib, un inhibiteur de multikinase, est actuellement en cours d’\u00e9valuation pour une utilisation dans le carcinome diff\u00e9renci\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif [7]. Celui-ci bloque non seulement MET et RET, mais aussi et surtout VEGFR2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2)<\/em> [6]. Son utilisation en deuxi\u00e8me et troisi\u00e8me ligne de traitement apr\u00e8s le lenvatinib et\/ou le sorafenib s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e prometteuse jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, avec une PFS m\u00e9diane de 12,7 mois et une survie globale (SG) m\u00e9diane de 34,7 mois, tous sous-groupes confondus [7,21]. L’\u00e9tude de phase III COSMIC-311 est actuellement en cours et les premi\u00e8res analyses montrent \u00e9galement un net avantage en termes de SSP du cabozantinib par rapport au placebo dans les deuxi\u00e8me et troisi\u00e8me lignes de traitement (HR 0,22, IC \u00e0 96% 0,13 – 0,36, p<0,0001) [7,22\u201324]. Comme pour les autres inhibiteurs de multikinases, la tol\u00e9rance suboptimale constitue un point n\u00e9gatif du traitement. N\u00e9anmoins, le cabozantinib pourrait \u00eatre une option efficace pour les traitements de deuxi\u00e8me et troisi\u00e8me ligne qui font d\u00e9faut \u00e0 ce jour. Depuis septembre 2021, la substance est autoris\u00e9e dans cette indication aux \u00c9tats-Unis, les approbations de l’EMA et de Swissmedic sont en attente [6,7,8].<\/p>\n

En r\u00e9sum\u00e9 – en pr\u00e9sence d’une modification g\u00e9n\u00e9tique correspondante – le traitement de premi\u00e8re ligne par inhibiteurs s\u00e9lectifs des TRK et des RET s’est impos\u00e9 ces deux derni\u00e8res ann\u00e9es dans le carcinome diff\u00e9renci\u00e9 avanc\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif. En cas de mutation BRAFV600E, il convient d’envisager une tentative de gu\u00e9rison individuelle et, dans les cas moins avanc\u00e9s, notamment une tentative de rediff\u00e9renciation au moyen d’un inhibiteur de BRAF et \u00e9ventuellement de MEK [7]. L’analyse g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire a consid\u00e9rablement gagn\u00e9 en importance avec l’apparition de cibles de plus en plus sp\u00e9cifiques. Pour les patients chez qui aucun pilote n’a pu \u00eatre identifi\u00e9, le traitement par lenvatinib ou sorafenib reste la premi\u00e8re option. En deuxi\u00e8me ligne de traitement, le cabozantinib pourrait bient\u00f4t obtenir une autorisation de mise sur le march\u00e9. Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le comme le pembrolizumab sont \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9s dans cette indication [7].<\/p>\n

D\u00e9veloppements \u00e9galement dans le cancer anaplasique de la thyro\u00efde<\/h2>\n

De m\u00eame, les carcinomes anaplasiques de la thyro\u00efde n’absorbent pas l’iode – et donc l’iode radioactif th\u00e9rapeutique – en raison de leur d\u00e9diff\u00e9renciation. Ils ne repr\u00e9sentent que 1 \u00e0 3 % de tous les cancers de la thyro\u00efde, mais sont responsables de la moiti\u00e9 des d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 la maladie [25]. Le traitement classique consiste en une r\u00e9section chirurgicale et une radiochimioth\u00e9rapie adjuvante. Le pronostic est sombre, avec une m\u00e9diane de survie d’environ quatre \u00e0 cinq mois, il y a donc un besoin clinique important de d\u00e9velopper de nouvelles options th\u00e9rapeutiques [25]. Cette entreprise pr\u00e9sente toutefois quelques d\u00e9fis, notamment en raison de la d\u00e9diff\u00e9renciation et des changements qui en d\u00e9coulent dans le spectre des mutations. Souvent, l’analyse g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire r\u00e9v\u00e8le plus de 100 mutations somatiques diff\u00e9rentes. Les alt\u00e9rations de p53, BRAF, RAS et \u03b2-cat\u00e9nine sont particuli\u00e8rement fr\u00e9quentes et contribuent \u00e0 la croissance agressive de la tumeur [25].<\/p>\n

Les seules th\u00e9rapies syst\u00e9miques autoris\u00e9es sont actuellement la chimioth\u00e9rapie par doxorubicine et le traitement par inhibiteurs RET et TRK en pr\u00e9sence d’une fusion correspondante. De plus, la chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de carboplatine\/taxol est utilis\u00e9e [25]. Cependant, avec des taux de r\u00e9ponse d’environ 25% et des dur\u00e9es m\u00e9dianes de PFS de 3,4 mois sous doxorubicine et de 4,5 mois sous carboplatine\/taxol, l’efficacit\u00e9 des deux sch\u00e9mas de chimioth\u00e9rapie laisse \u00e0 d\u00e9sirer [25]. Alors que la doxorubicine ou le taxol en monoth\u00e9rapie sont plus souvent utilis\u00e9s chez les patients plus \u00e2g\u00e9s et moins en forme, le traitement par carboplatine\/taxol est pr\u00e9f\u00e9r\u00e9 chez les patients plus en forme en raison d’une efficacit\u00e9 l\u00e9g\u00e8rement sup\u00e9rieure [25]. Les nouvelles approches th\u00e9rapeutiques comprennent l’inhibiteur de multikinases lenvatinib en combinaison avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le et des inhibiteurs de BRAF – jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent sans autorisation [25].<\/p>\n

Environ un quart des patients atteints de carcinome anaplasique de la thyro\u00efde pr\u00e9sentent une mutation BRAFV600E, qui pourrait \u00eatre une nouvelle cible th\u00e9rapeutique \u00e0 l’avenir. Par exemple, dans une \u00e9tude de phase II, le traitement combin\u00e9 dabrafenib plus trametinib a montr\u00e9 une r\u00e9mission partielle chez deux tiers des 16 patients inclus [25,26]. Le taux d’ORR \u00e9tait de 69% et le taux de PFS \u00e0 1 an de 79%. Cela repr\u00e9sente une nette am\u00e9lioration par rapport aux possibilit\u00e9s chimioth\u00e9rapeutiques actuelles. Les inhibiteurs de BRAF pourraient \u00e9galement avoir leur place dans le cadre d’un traitement n\u00e9oadjuvant et constituer ainsi une option de traitement des tumeurs primaires non r\u00e9s\u00e9cables [25,27].<\/p>\n

Malheureusement, dans la plupart des cas, aucun pilote vuln\u00e9rable n’est trouv\u00e9. Comme dans le cas du carcinome thyro\u00efdien diff\u00e9renci\u00e9 r\u00e9sistant \u00e0 l’iode radioactif, il est alors possible d’utiliser des inhibiteurs de multikinases. Comme ces tumeurs pr\u00e9sentent typiquement une charge mutationnelle \u00e9lev\u00e9e(Tumor Mutational Burden, TMB <\/em>) et une expression \u00e9lev\u00e9e de PD-L1, l’attention s’est de plus en plus port\u00e9e ces derni\u00e8res ann\u00e9es sur le traitement combin\u00e9 associant l’inhibiteur de multikinase lenvatinib et l’inhibiteur de point de contr\u00f4le pembrolizumab [25]. Dans une premi\u00e8re \u00e9tude, six des huit patients ont pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9ponse partielle, un seul patient a progress\u00e9 sous traitement [25,28]. Apr\u00e8s 16 mois, une r\u00e9mission compl\u00e8te a m\u00eame \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez la moiti\u00e9 des patients. Christine Dierks, m\u00e9decin-chef \u00e0 l’h\u00f4pital universitaire de Halle, a pr\u00e9sent\u00e9 ces r\u00e9sultats lors de la r\u00e9union annuelle de la DGHO 2021 [25]. Les \u00e9tudes ATLEP \u00e9valuent le traitement combin\u00e9 de lenvatinib et de pembrolizumab dans le carcinome anaplasique et peu diff\u00e9renci\u00e9 de la thyro\u00efde. Les premiers r\u00e9sultats de phase II portant sur 26 patients ont montr\u00e9 un TRO de 38,5% \u00e0 trois mois et deux tiers des patients ont r\u00e9pondu au traitement au cours des deux premi\u00e8res ann\u00e9es. La PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 10 mois et l’OS m\u00e9dian de 11 mois [25].<\/p>\n

Focus sur les inhibiteurs RET<\/h2>\n

Les inhibiteurs RET sont devenus une nouvelle option th\u00e9rapeutique cibl\u00e9e au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, deux substances actives, le selpercatinib (LOXO-292) et le pralsetinib (BLU-667), ont \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9es en Suisse en 2021. Les deux substances ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9es en parall\u00e8le et ont termin\u00e9 les premi\u00e8res \u00e9tudes de phase I\/II (ARROW, LIBRETTO-001) [10,11,34]. D’une part, ils peuvent \u00eatre utilis\u00e9s en deuxi\u00e8me ligne de traitement apr\u00e8s le vand\u00e9tanib dans le carcinome m\u00e9dullaire de la thyro\u00efde avec mutation RET, d’autre part dans le carcinome diff\u00e9renci\u00e9 avanc\u00e9 de la thyro\u00efde avec fusion RET positive [6].<\/p>\n

Les alt\u00e9rations RET jouent un r\u00f4le important en tant que moteur, en particulier dans les cancers de la thyro\u00efde et des bronches m\u00e9tastatiques, mais elles sont \u00e9galement pr\u00e9sentes dans d’autres entit\u00e9s (tableau 1). <\/span>Alors que 1-2% des cancers du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) pr\u00e9sentent une telle alt\u00e9ration g\u00e9n\u00e9tique, une fusion RET peut \u00eatre d\u00e9tect\u00e9e dans 5-10% des cancers papillaires de la thyro\u00efde [29]. Les enfants et les jeunes adultes sont particuli\u00e8rement touch\u00e9s, et les rayonnements ionisants constituent un facteur de risque [30,31]. Contrairement au carcinome papillaire de la thyro\u00efde, dans le sous-type m\u00e9dullaire, une mutation ponctuelle est souvent d\u00e9terminante pour l’activation ind\u00e9pendante du ligand de la kinase du r\u00e9cepteur RET [32]. Alors que les n\u00e9oplasies endocriniennes multiples h\u00e9r\u00e9ditaires (MEN) et le carcinome m\u00e9dullaire de la thyro\u00efde familial pr\u00e9sentent toujours des mutations de la voie germinale RET, des mutations somatiques RET sont pr\u00e9sentes dans environ 60% des carcinomes m\u00e9dullaires sporadiques de la thyro\u00efde [34]. La plupart du temps, les alt\u00e9rations RET activantes excluent d’autres mutations pilotes [34].<\/p>\n

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Dans le cas du carcinome m\u00e9dullaire, papillaire et folliculaire de la thyro\u00efde, il existe d\u00e9sormais une nouvelle option th\u00e9rapeutique, le selpercatinib et le pralsetinib, qui, selon les donn\u00e9es actuelles, est non seulement efficace, mais aussi mieux tol\u00e9r\u00e9 que les inhibiteurs de multikinases utilis\u00e9s jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent en raison de leur plus grande s\u00e9lectivit\u00e9.<\/p>\n

De plus, les deux nouveaux m\u00e9dicaments permettent de contourner un m\u00e9canisme de r\u00e9sistance important qui compromet souvent le traitement par les inhibiteurs de multikinases [34]. Ainsi, le selpercatinib et le pralsetinib se lient \u00e0 la kinase RET par une nouvelle m\u00e9thode. Les r\u00e9sultats des \u00e9tudes de phase III et de premi\u00e8re ligne sont attendus cette ann\u00e9e et pourraient conduire \u00e0 ce que le pralsetinib et le selpercatinib puissent \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9s en premi\u00e8re ligne de traitement dans l’UE apr\u00e8s l’\u00e9chec du traitement \u00e0 l’iode radioactif [34]. C’est d\u00e9j\u00e0 le cas en Suisse [6]. En cas de r\u00e9sistance au selpercatinib ou au pralsetinib, le passage \u00e0 l’autre substance est actuellement consid\u00e9r\u00e9 comme peu prometteur, car les r\u00e9sistances aux deux substances semblent \u00eatre caract\u00e9ris\u00e9es par des mutations similaires [33].<\/p>\n

Le d\u00e9pistage des alt\u00e9rations RET attaquables est aujourd’hui obligatoire, au moins pour les cancers de la thyro\u00efde et des bronches m\u00e9tastas\u00e9s. Le NGS (Next Generation Sequencing) <\/em> est consid\u00e9r\u00e9 comme l’\u00e9talon-or[34]. En cas de manque de disponibilit\u00e9, les fusions RET peuvent \u00eatre \u00e9tudi\u00e9es par FISH (hybridation in situ par fluorescence) et les mutations ponctuelles RET par PCR (Polymerase Chain Reaction) <\/em>. Cependant, un r\u00e9sultat positif de FISH ou de PCR doit \u00eatre valid\u00e9 par un NGS [34]. Actuellement, la biopsie liquide <\/em>ne constitue pas un substitut \u00e0 part enti\u00e8re \u00e0 un examen de tissus fins [34]. Toutes les mutations ponctuelles RET trouv\u00e9es dans le NGS ne sont pas n\u00e9cessairement pr\u00e9dictives d’une r\u00e9ponse \u00e0 une th\u00e9rapie cibl\u00e9e. En particulier, si la tumeur pr\u00e9sente de nombreuses mutations dans diff\u00e9rents g\u00e8nes et qu’il ne s’agit pas d’un cancer bronchique ou thyro\u00efdien, il est conseill\u00e9 de consulter des experts avant d’envisager la RET comme objectif th\u00e9rapeutique [34].<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Ligue suisse contre le cancer : Le cancer en Suisse : chiffres cl\u00e9s. Situation en d\u00e9cembre 2020. www.krebsliga.ch\/fileadmin\/downloads\/sheets\/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf.<\/li>\n
  2. Gild ML, et al : Guide clinique pour le cancer thyro\u00efdien diff\u00e9renci\u00e9 r\u00e9fractaire \u00e0 la radioiodine. Clin Endocrinol (Oxf). 2018 ; 88(4) : 529-537.<\/li>\n
  3. Durante C, et al : R\u00e9sultat \u00e0 long terme de 444 patients avec des m\u00e9tastases distantes de carcinomes papillaires et folliculaires du thyro\u00efde : avantages et limites de la radioth\u00e9rapie. J Clin Endocrinol Metab. 2006 ; 91(8) : 2892-2899.<\/li>\n
  4. Schlumberger M, et al : Lenvatinib versus placebo dans le cancer thyro\u00efdien r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif. N Engl J Med. 2015 ; 372(7) : 621-630.<\/li>\n
  5. Brose MS, et al. : Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer : a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet . 2014 ; 384(9940) : 319-328.<\/li>\n
  6. Information sur les m\u00e9dicaments de Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (dernier acc\u00e8s le 22.10.2021).<\/li>\n
  7. Spitzweg C : Th\u00e9rapie mol\u00e9culaire cibl\u00e9e et nouvelles approches th\u00e9rapeutiques du carcinome diff\u00e9renci\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif. Congr\u00e8s annuel des soci\u00e9t\u00e9s allemande, autrichienne et suisse d’h\u00e9matologie et d’oncologie m\u00e9dicale ; Berlin, 04.10.2021.<\/li>\n
  8. Information sur les m\u00e9dicaments de l’EMA. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human (dernier acc\u00e8s le 22.10.2021).<\/li>\n
  9. Cabanillas ME, et al : Larotrectinib traitement du cancer thyro\u00efdien avanc\u00e9 par fusion TRK. Congr\u00e8s ESMO 2020, E-Poster Display, Abstract #1916P.<\/li>\n
  10. Subbiah V, et al : Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW) : a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1\/2 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 ; 9(8) : 491-501.<\/li>\n
  11. Wirth LJ, et al : Efficacit\u00e9 du selpercatinib dans les cancers de la thyro\u00efde RET-Altered. N Engl J Med. 2020 ; 383(9) : 825-835.<\/li>\n
  12. Sherman EJ, et al : Selpercatinib efficacy and safety in patients with RET-altered thyroid cancer : A clinical trial update. ASCO Annual Meeting 2021, Poster Session Head and Neck Cancer, Abstract #6073.<\/li>\n
  13. Groussin L, et al. : Selpercatinib-Enhanced Radioiodine Uptake in RET-Rearranged Thyroid Cancer. Thyro\u00efde. 2021.<\/li>\n
  14. Lee YA, et al : NTRK and RET fusion-directed therapy in pediatric thyroid cancer yields a tumor response and radioiodine uptake. J Clin Invest. 2021 ; 131(18).<\/li>\n
  15. Cabanillas ME, Ryder M, Jimenez C : Th\u00e9rapie cibl\u00e9e pour les cancers avanc\u00e9s de la thyro\u00efde : inhibiteurs de kinase et au-del\u00e0. Endocr Rev. 2019 ; 40(6) : 1573-1604.<\/li>\n
  16. Spitzweg C, et al : Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer : the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 ; 2(10) : 830-842.<\/li>\n
  17. Rothenberg SM, et al : Redifferentiation of iodine-refractory BRAF V600E-mutant metastatic papillary thyroid cancer with dabrafenib. Clin Cancer Res. 2015 ; 21(5) : 1028-1035.<\/li>\n
  18. Leboulleux S, et al. : MERAIODE : A Redifferentiation Phase II Trial With Trametinib and Dabrafenib Followed by Radioactive Iodine Administration for Metastatic Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer Patients with a BRAFV600E Mutation (NCT 03244956). Congr\u00e8s ENDO 2021.<\/li>\n
  19. Leboulleux S, et al. : R\u00e9sultats de la th\u00e9rapie combin\u00e9e pour la re-diff\u00e9renciation dans les DTC mut\u00e9s BRAF et RAS. R\u00e9union annuelle de l’ITOG 2021.<\/li>\n
  20. Shah MH, et al. : R\u00e9sultats de l’essai randomis\u00e9 de phase II du dabrafenib versus dabrafenib plus trametinib dans le carcinome papillaire de la thyro\u00efde mut\u00e9 par BRAF. ASCO Annual Meeting 2017, Poster Discussion Session Head and Neck Cancer, Abstract #6022.<\/li>\n
  21. Cabanillas ME, et al : Cabozantinib As Salvage Therapy for Patients With Tyrosine Kinase Inhibitor-Refractory Differentiated Thyroid Cancer : Results of a Multicenter Phase II International Thyroid Oncology Group Trial. J Clin Oncol. 2017 ; 35(29) : 3315-3321.<\/li>\n
  22. Brose MS, et al : Cabozantinib versus placebo chez les patients atteints de cancer thyro\u00efdien diff\u00e9renci\u00e9 r\u00e9fractaire \u00e0 la radioiodine (RAI) ayant progress\u00e9 apr\u00e8s un traitement ant\u00e9rieur cibl\u00e9 sur le VEGFR : r\u00e9sultats de l’essai de phase 3 COSMIC-311. ETA Annual Meeting 2021, Oral Session 3, Abstract #18.<\/li>\n
  23. Brose MS, et al : Cabozantinib versus placebo chez les patients atteints de cancer thyro\u00efdien diff\u00e9renci\u00e9 r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif et ayant progress\u00e9 apr\u00e8s un traitement ant\u00e9rieur cibl\u00e9 sur le VEGFR : r\u00e9sultats de l’essai de phase 3 COSMIC-311. ASCO Annual Meeting 2021, Oral Abstract Session Head and Neck Cancer, Abstract #6001.<\/li>\n
  24. Capdevila J, et al : Cabozantinib versus placebo chez les patients atteints de cancer thyro\u00efdien diff\u00e9renci\u00e9 r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif et ayant progress\u00e9 apr\u00e8s un traitement ant\u00e9rieur cibl\u00e9 sur le VEGFR : r\u00e9sultats mis \u00e0 jour de l’essai COSMIC-311 de phase III et analyses de sous-groupes pr\u00e9d\u00e9finis par traitement ant\u00e9rieur. Congr\u00e8s ESMO 2021, session mini orale – NETs and endocrine tumours, Abstract #LBA67.<\/li>\n
  25. Dierks C : Traitement syst\u00e9mique du carcinome anaplasique de la thyro\u00efde. Congr\u00e8s annuel des soci\u00e9t\u00e9s allemande, autrichienne et suisse d’h\u00e9matologie et d’oncologie m\u00e9dicale ; Berlin, 04.10.2021.<\/li>\n
  26. Subbiah V, et al : Traitement par le dabrafenib et le trametinib chez les patients atteints de cancer anaplasique de la thyro\u00efde localement avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique BRAF V600-mutant. J Clin Oncol. 2018 ; 36(1) : 7-13.<\/li>\n
  27. Wang JR, et al. : R\u00e9section chirurgicale compl\u00e8te apr\u00e8s le n\u00e9oadjuvant dabrafenib plus trametinib dans le carcinome anaplasique de la thyro\u00efde BRAF(V600E)-mut\u00e9. Thyro\u00efde. 2019 ; 29(8) : 1036-1043.<\/li>\n
  28. Dierks C, et al : L’association du lenvatinib et du pembrolizumab est une option de traitement efficace pour les carcinomes thyro\u00efdiens anaplasiques et peu diff\u00e9renci\u00e9s. Thyro\u00efde . 2021 ; 31(7) : 1076-1085.<\/li>\n
  29. Caract\u00e9risation g\u00e9nomique int\u00e9gr\u00e9e du carcinome papillaire de la thyro\u00efde. Cell. 2014 ; 159(3) : 676-690.<\/li>\n
  30. Vanden Borre P, et al : Pediatric, Adolescent, and Young Adult Thyroid Carcinoma Harbors Frequent and Diverse Targetable Genomic Alterations, Including Kinase Fusions. Oncologist . 2017 ; 22(3) : 255-263.<\/li>\n
  31. Ricarte-Filho JC, et al. : Identification of kinase fusion oncogenes in post-Chernobyl radiation-induced thyroid cancers. J Clin Invest. 2013 ; 123(11) : 4935-4944.<\/li>\n
  32. Mulligan LM : RET revisited : expanding the oncogenic portfolio. Nat Rev Cancer. 2014 ; 14(3) : 173-186.<\/li>\n
  33. Solomon BJ, et al. : RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. J Thorac Oncol. 2020 ; 15(4) : 541-549.<\/li>\n
  34. Weiler D, Gautschi O : Carcinomes vieillis par RET : nouveaux inhibiteurs de RET pour le traitement des tumeurs solides. info@onkologie. 2021 ; 01 : 8-11.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2022 ; 10(1) : 32-35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Les th\u00e9rapies syst\u00e9miques cibl\u00e9es occupent une place de plus en plus importante, tant dans le cancer anaplasique que dans le cancer diff\u00e9renci\u00e9 avanc\u00e9 de la thyro\u00efde r\u00e9fractaire \u00e0 l’iode radioactif.…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":117919,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinome de la thyro\u00efde","footnotes":""},"category":[11404,11527,11531,11389,11549],"tags":[16287,12608],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326133","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-endocrinologie-et-diabetologie","category-etudes","category-formation-continue","category-oncologie","category-rx-fr","tag-carcinome-de-la-thyroide","tag-therapie-systemique","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-18 15:13:51","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":326141,"slug":"terapia-sistemica-sviluppi-attuali","post_title":"Terapia sistemica: sviluppi attuali","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/terapia-sistemica-sviluppi-attuali\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":326155,"slug":"terapia-do-sistema-desenvolvimentos-actuais","post_title":"Terapia do sistema: desenvolvimentos actuais","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-do-sistema-desenvolvimentos-actuais\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":326161,"slug":"terapia-sistemica-avances-actuales","post_title":"Terapia sist\u00e9mica: avances actuales","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-sistemica-avances-actuales\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326133","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326133"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326133\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326133"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326133"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326133"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326133"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}