{"id":326194,"date":"2022-04-02T02:00:00","date_gmt":"2022-04-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/quelle-est-la-place-des-tests-genetiques\/"},"modified":"2022-04-02T02:00:00","modified_gmt":"2022-04-02T00:00:00","slug":"quelle-est-la-place-des-tests-genetiques","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/quelle-est-la-place-des-tests-genetiques\/","title":{"rendered":"Quelle est la place des tests g\u00e9n\u00e9tiques ?"},"content":{"rendered":"

En tant que trouble de la coagulation h\u00e9r\u00e9ditaire le plus fr\u00e9quent, le syndrome de Von Willebrand touche environ une personne sur mille. Avec les nouvelles possibilit\u00e9s de diagnostic et les d\u00e9couvertes dans le domaine de la g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire, la question de la valeur clinique de l’analyse g\u00e9n\u00e9tique se pose de plus en plus. Celle-ci a \u00e9galement fait l’objet de discussions passionn\u00e9es dans le cadre de la 63e r\u00e9union annuelle de l’American Society of Hematology <\/em>(ASH).<\/strong><\/p>\n

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Le test g\u00e9n\u00e9tique pour le syndrome de von Willebrand (maladie de von Willebrand, <\/em>vWD) est comme l’amour, tout le monde en parle, mais personne ne le comprend vraiment – c’est par ces mots qu’Emmanuel Favaloro, un chercheur australien renomm\u00e9 du Instituts de pathologie clinique et de recherche m\u00e9dicale <\/em>sur H\u00f4pital de Westmead <\/em>\u00e0 Sydney, a donn\u00e9 sa conf\u00e9rence le R\u00e9union annuelle de l’ASH <\/em>2021. Et en effet, il existe une certaine incertitude quant \u00e0 la meilleure fa\u00e7on de proc\u00e9der. Alors que l’analyse g\u00e9n\u00e9tique n’a pas de sens dans la plupart des cas pour le syndrome de von Willebrand de type 1, elle est recommand\u00e9e pour les patients de type 2 et 3 dans les nouvelles directives qui seront publi\u00e9es en 2021 [2].<\/p>\n

Le syndrome de von Willebrand : petit rappel des faits<\/h2>\n

Le syndrome de von Willebrand a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crit pour la premi\u00e8re fois en 1926 comme une “pseudo-h\u00e9mophilie” chez une jeune femme qui s’est vid\u00e9e de son sang au cours de l’une de ses premi\u00e8res r\u00e8gles. Le Dr Erik von Willebrand est consid\u00e9r\u00e9 comme le d\u00e9couvreur – nomen est omen. Cette maladie autosomique se d\u00e9finit par des anomalies quantitatives ou qualitatives du facteur von Willebrand (vWF), la pr\u00e9valence symptomatique est d’environ 1\/1000. Bien que les hommes et les femmes soient formellement touch\u00e9s de la m\u00eame mani\u00e8re, le diagnostic est deux \u00e0 trois fois plus fr\u00e9quent chez les femmes en raison des complications gyn\u00e9cologiques. Le plus souvent, le syndrome de von Willebrand se manifeste par une augmentation des saignements des muqueuses, auxquels s’ajoutent, dans les cas graves, des h\u00e9morragies musculo-squelettiques.<\/p>\n

Selon la classification r\u00e9cemment r\u00e9vis\u00e9e de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis <\/em>(ISTH), le tableau clinique est grossi\u00e8rement divis\u00e9 en trois types (tab. 1). <\/span>En principe, on distingue les thromboses qualitatives (type <\/span>2) et des changements quantitatifs (types 1 et <\/span>3) du vWF. En 2021, le sous-type 1C, d\u00e9fini par une d\u00e9gradation accrue du vWF, a \u00e9t\u00e9 ajout\u00e9 \u00e0 la classification. Le type <\/span>1 syndrome de von Willebrand – c’est-\u00e0-dire des alt\u00e9rations quantitatives l\u00e9g\u00e8res \u00e0 mod\u00e9r\u00e9es du vWF – est de loin le plus souvent diagnostiqu\u00e9, suivi du type <\/span>2. l’absence presque totale de vWF dans le cadre d’un syndrome de von Willebrand de type 3 est extr\u00eamement rare et touche environ une personne sur un million.<\/p>\n

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Outre le traitement symptomatique \u00e0 l’aide d’anti-fibrinolytiques comme le cyklokapron et la pilule contraceptive chez les femmes, il existe \u00e9galement des traitements qui s’attaquent directement au FvW. Il s’agit de la desmopressine (DDAVP), qui favorise la lib\u00e9ration de vWF par les cellules endoth\u00e9liales, et de vWF recombinant ou d\u00e9riv\u00e9 du plasma sanguin. En principe, le traitement est similaire pour tous les types de syndrome de von Willebrand et d\u00e9pend du degr\u00e9 de gravit\u00e9. Dans les cas plus graves, le vWF doit g\u00e9n\u00e9ralement \u00eatre remplac\u00e9, car l’effet du DDAVP diminue rapidement apr\u00e8s une courte dur\u00e9e de traitement.<\/p>\n

Diff\u00e9rents tests de d\u00e9pistage et de confirmation sont utilis\u00e9s pour \u00e9tablir le diagnostic (tab. 2). <\/span>De m\u00eame, l’anamn\u00e8se joue un r\u00f4le d\u00e9cisif. L’h\u00e9mogramme, le temps de prothrombine et le temps de thromboplastine partielle pouvant \u00eatre normaux, des m\u00e9thodes de d\u00e9pistage plus sp\u00e9cifiques sont n\u00e9cessaires. Le plus souvent, un panel de trois outils de diagnostic est r\u00e9alis\u00e9 pour d\u00e9tecter les antig\u00e8nes vWF, l’activit\u00e9 vWF plaquettaire-d\u00e9pendante et l’activit\u00e9 du facteur VIII. Si, dans le cadre de ces investigations, la suspicion d’un syndrome de von Willebrand se confirme, d’autres tests sont utilis\u00e9s pour confirmer et identifier le sous-type vWD.<\/p>\n

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Le test g\u00e9n\u00e9tique est controvers\u00e9<\/h2>\n

Dans le cadre du d\u00e9pistage plus pouss\u00e9, l’analyse g\u00e9n\u00e9tique joue \u00e9galement un r\u00f4le jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent controvers\u00e9. \u00c9tant donn\u00e9 que le traitement ne varie pas d’un sous-type \u00e0 l’autre et qu’il existe d’autres m\u00e9thodes moins co\u00fbteuses de classification de la maladie, on peut se demander s’il est utile de proc\u00e9der \u00e0 une caract\u00e9risation g\u00e9n\u00e9tique. Leur disponibilit\u00e9 varie, mais augmente de plus en plus. Il ne faut pas n\u00e9gliger les \u00e9ventuels effets n\u00e9gatifs sur les personnes concern\u00e9es, car la r\u00e9alisation de tests g\u00e9n\u00e9tiques peut par exemple entra\u00eener des probl\u00e8mes d’assurance et de stigmatisation. En fin de compte, selon les experts pr\u00e9sents \u00e0 la r\u00e9union annuelle de l’ASH, l’analyse g\u00e9n\u00e9tique du sous-type le plus courant de vWD, le type 1, n’est g\u00e9n\u00e9ralement pas utile – notamment parce qu’une variante g\u00e9n\u00e9tique correspondante n’est d\u00e9tect\u00e9e que dans environ 65% des cas et qu’elle n’a aucune incidence sur la prise en charge.<\/p>\n

M\u00eame si la caract\u00e9risation g\u00e9n\u00e9tique de la maladie, obtenue pour la premi\u00e8re fois en 1984, a beaucoup progress\u00e9, la base de donn\u00e9es est encore pleine d’erreurs et de lacunes. Par exemple, il existe quelques “variants of uncertain clinical significance” <\/em>et certaines modifications g\u00e9n\u00e9tiques n’ont pas encore \u00e9t\u00e9 clairement attribu\u00e9es \u00e0 leurs ph\u00e9notypes respectifs. N\u00e9anmoins, l’un des avantages des tests g\u00e9n\u00e9tiques est qu’ils peuvent \u00eatre effectu\u00e9s de mani\u00e8re centralis\u00e9e, ce qui offre de bonnes possibilit\u00e9s de standardisation. Le g\u00e8ne vWF est localis\u00e9 sur le bras court du chromosome 12.<\/p>\n

Quand l’analyse g\u00e9n\u00e9tique est-elle utile ?<\/h2>\n

En d\u00e9pit de toutes les r\u00e9serves, il existe certaines situations dans lesquelles le d\u00e9pistage g\u00e9n\u00e9tique du syndrome de von Willebrand est d\u00e9j\u00e0 tr\u00e8s important. En particulier pour les sous-types 2B, 2N et 3 de l’ADV, elle peut fournir des informations suppl\u00e9mentaires importantes et cliniquement pertinentes – d’une part pour faire la distinction avec d’autres troubles de la coagulation et d’autre part pour le conseil g\u00e9n\u00e9tique et l’\u00e9valuation du risque th\u00e9rapeutique. Des mutations peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9es dans le syndrome de von Willebrand de type 2 dans environ 90% des cas, et dans le type 3 dans environ 85% des cas. De nouvelles lignes directrices ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es en 2021 concernant la proc\u00e9dure diagnostique optimale int\u00e9grant les analyses g\u00e9n\u00e9tiques [2].<\/p>\n

Ces derniers recommandent la r\u00e9alisation d’un test g\u00e9n\u00e9tique aussi bien en cas de suspicion de sous-types 2A, 2B ou 2N de vWD [2]. Il s’agit avant tout de se d\u00e9marquer de ce que l’on appelle le “Platelet-type <\/em>syndrome de von Willebrand” (\u00e9galement connu sous le nom de “pseudotype”) et l’h\u00e9mophilie A. En effet, le syndrome de von Willebrand de type 2B – typiquement caract\u00e9ris\u00e9 par une affinit\u00e9 accrue pour les plaquettes, une analyse multim\u00e9rique anormale et une thrombocytop\u00e9nie – ressemble fortement \u00e0 la Type de plaquette. <\/em>Cependant, alors que dans ce dernier cas, la mutation d\u00e9clenchante se trouve dans le g\u00e8ne des plaquettes, dans le syndrome de von Willebrand de type 2B, elle est localis\u00e9e dans le g\u00e8ne vWF. Cela a des cons\u00e9quences importantes sur la prise en charge : le “vrai” syndrome de von Willebrand est trait\u00e9 par remplacement du vWF, le pseudotype par l’administration de plaquettes. Le type Platelet <\/em>est transmis selon un mode autosomique dominant. La cause en est une mutation de gain de fonction<\/em>de la glycoprot\u00e9ine qui se lie au vWF. Cela conduit \u00e0 une interaction excessive et inutile entre les plaquettes et le vWF, avec une consommation cons\u00e9cutive des deux composants – et un tableau clinique qui correspond souvent au “vrai” syndrome de von Willebrand de type <\/span> 2B est confondu. On estime qu’environ 15% de la population de type <\/span>2B en r\u00e9alit\u00e9 un syndrome de von Willebrand de type plaquette <\/em>[3].<\/p>\n

Il existe \u00e9galement un diagnostic diff\u00e9rentiel important avec le syndrome de von Willebrand de type 2N (“Normandie”) : l’h\u00e9mophilie A. Dans ce sous-type, les niveaux de facteur VIII sont classiquement plus bas que les niveaux de vWF – une constellation qui n’existe dans le syndrome de von Willebrand que pour le type <\/span>2N et est associ\u00e9e \u00e0 l’h\u00e9mophilie <\/span>A peut \u00eatre confondu. Ainsi, les nouvelles lignes directrices recommandent, en cas de suspicion de type <\/span>2N vWD le test g\u00e9n\u00e9tique cibl\u00e9 et\/ou la d\u00e9termination de la capacit\u00e9 de liaison du vWF au facteur VIII [2]. Ce n’est qu’en identifiant correctement la maladie sous-jacente qu’un traitement ad\u00e9quat – soit par substitution du facteur VIII, soit par substitution du vWF – peut \u00eatre assur\u00e9.<\/p>\n

Contrairement au syndrome de von Willebrand de type 2, le diagnostic du syndrome de von Willebrand de type 2 est plus difficile. <\/span>3 g\u00e9n\u00e9ralement r\u00e9solus avant le test g\u00e9n\u00e9tique. N\u00e9anmoins, cela peut \u00eatre utile pour cette forme rare de la maladie \u00e0 transmission autosomique r\u00e9cessive – bien que la localisation de la mutation d\u00e9clenchante soit plus variable que pour les types g\u00e9n\u00e9tiquement plus clairement caract\u00e9ris\u00e9s. <\/span>2A, B et <\/span>N. D’une part, l’analyse g\u00e9n\u00e9tique peut jouer un r\u00f4le important dans le conseil g\u00e9n\u00e9tique aux personnes atteintes et \u00e0 leurs proches, d’autre part, elle fournit des informations pr\u00e9cieuses pour l’\u00e9valuation des risques d’un traitement par vWF exog\u00e8ne. Ainsi, les grandes d\u00e9l\u00e9tions pr\u00e9disposent \u00e0 la formation d’allo-anticorps sous traitement. Les patients pr\u00e9sentant des modifications du propeptide vWF semblent \u00e9galement pr\u00e9senter un risque de saignement plus important que les personnes atteintes de mutations \u00e0 d’autres endroits.<\/p>\n

En fin de compte, le b\u00e9n\u00e9fice du test g\u00e9n\u00e9tique pour le type <\/span>1 de von Willebrand – et donc chez plus de 70% de toutes les personnes atteintes – est actuellement discutable. Outre la corr\u00e9lation g\u00e9notype-ph\u00e9notype insuffisamment caract\u00e9ris\u00e9e, la cons\u00e9quence th\u00e9rapeutique de telles analyses fait \u00e9galement d\u00e9faut. Pour les types <\/span>2 et 3, en revanche, l’analyse g\u00e9n\u00e9tique peut \u00eatre tout \u00e0 fait utile et occupe d\u00e9j\u00e0 une place importante dans le diagnostic diff\u00e9rentiel, l’\u00e9valuation des risques et le conseil g\u00e9n\u00e9tique.<\/p>\n

\nCongr\u00e8s : 63e r\u00e9union annuelle de l’ASH<\/em><\/p>\n

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Source\/litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Spotlight Session “Genetic Testing for von Willebrand Disease”, Paula James et Emmanuel Favaloro, 13.12.2021, 63e ASH Annual Meeting, Atlanta, \u00c9tats-Unis.<\/li>\n
  2. James PD, et al. : ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 ; 5(1) : 280-300.<\/li>\n
  3. Othman M : Maladie de von Willebrand \u00e0 plaquettes : un trouble h\u00e9morragique rare, souvent mal diagnostiqu\u00e9 et sous-diagnostiqu\u00e9. Semin Thromb Hemost. 2011 ; 37(5) : 464-469.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2022 ; 10(1) : 38-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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