{"id":326302,"date":"2022-03-23T01:00:00","date_gmt":"2022-03-23T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/de-nouvelles-indications-pour-limmuno-oncologie\/"},"modified":"2022-03-23T01:00:00","modified_gmt":"2022-03-23T00:00:00","slug":"de-nouvelles-indications-pour-limmuno-oncologie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/de-nouvelles-indications-pour-limmuno-oncologie\/","title":{"rendered":"De nouvelles indications pour l’immuno-oncologie ?"},"content":{"rendered":"

Alors que les immunoth\u00e9rapies progressent rapidement pour d’autres entit\u00e9s, elles en sont encore \u00e0 leurs balbutiements pour les tumeurs du SNC. Cela s’explique notamment par le fait que est souvent peu immunog\u00e8ne. N\u00e9anmoins, les th\u00e9rapies \u00e0 base d’anticorps, les vaccins et les cellules CAR-T pourraient \u00e9galement gagner en importance dans les gliomes au cours des prochaines ann\u00e9es.<\/strong><\/p>\n

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Le pronostic du glioblastome est extr\u00eamement d\u00e9favorable, avec un taux de survie \u00e0 5 ans inf\u00e9rieur \u00e0 5%. De nouvelles possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques sont donc n\u00e9cessaires de toute urgence et font l’objet de recherches intensives. Lors du congr\u00e8s Immuno-Oncology <\/em>de l’European Society for Medical Oncology <\/em>(ESMO), des experts allemands et suisses ont pr\u00e9sent\u00e9 des approches immunoth\u00e9rapeutiques innovantes qui font actuellement l’objet de toutes les attentions. Outre la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique qui doit \u00eatre franchie, la prise fr\u00e9quente de st\u00e9ro\u00efdes par les personnes atteintes et la faible immunog\u00e9nicit\u00e9 des tumeurs posent \u00e9galement probl\u00e8me – les glioblastomes sont consid\u00e9r\u00e9s comme “froids” sur le plan immunologique. En outre, ils pr\u00e9sentent une grande h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 intra- et interindividuelle, ont un microenvironnement immunosuppresseur et ont tendance \u00e0 perdre des antig\u00e8nes vuln\u00e9rables au cours du traitement. Et ces antig\u00e8nes vuln\u00e9rables sont rares d\u00e8s le d\u00e9part. N\u00e9anmoins, il existe de plus en plus d’approches th\u00e9rapeutiques bas\u00e9es sur des anticorps sp\u00e9cifiques, des cellules chim\u00e9riques antig\u00e8nes-r\u00e9cepteurs (CAR)-T et des vaccins – qui pourraient \u00e0 l’avenir compl\u00e9ter le standard de soins actuel compos\u00e9 de la chirurgie, de la radiochimioth\u00e9rapie au temozolomide et \u00e9ventuellement de l’\u00e9lectrostimulation au moyen de champs de th\u00e9rapie tumorale (TTF).<\/p>\n

Des th\u00e9rapies \u00e0 base d’anticorps dans le pipeline<\/h2>\n

Si les conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament classiques n’ont pas encore permis d’obtenir un avantage de survie dans le glioblastome lors des \u00e9tudes de phase III, le couplage d’anticorps avec des agents qui stimulent la r\u00e9ponse immunitaire ou des agents qui contrecarrent le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur pourrait \u00eatre prometteur. C’est ce qu’a expliqu\u00e9 le professeur Patrick Roth, coordinateur du centre des tumeurs c\u00e9r\u00e9brales au Comprehensive Cancer Center de Zurich<\/em>, dans son expos\u00e9.<\/p>\n

Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, le mafodotin (ABT-414), un anticorps conjugu\u00e9 \u00e0 l’EGFR, s’est distingu\u00e9 dans la recherche sur le glioblastome et a atteint la derni\u00e8re phase du d\u00e9veloppement clinique. Cependant, les r\u00e9sultats sont d\u00e9cevants. Alors que l’anticorps coupl\u00e9 \u00e0 la monom\u00e9thylauristatine F (MMAF), un poison du fuseau, a encore convaincu dans une \u00e9tude randomis\u00e9e contr\u00f4l\u00e9e de phase II, l’\u00e9tude de phase III Intellance 1, qui \u00e9valuait l’ajout du mafodotin depatuxizumab au traitement standard du glioblastome nouvellement diagnostiqu\u00e9, a d\u00fb \u00eatre interrompue faute d’avantage en termes de survie. Auparavant, l’\u00e9tude EORTC 1410 avait montr\u00e9 un avantage de survie globale dans le glioblastome r\u00e9cidivant avec surexpression de l’EGFR sous traitement par depatuxizumab mafodotin + temozolomide par rapport au traitement par temozolomide ou lomustine seul (HR 0,68, intervalle de confiance \u00e0 95% 0,48-0,95, p=0,024), mais dans une population d’\u00e9tude fortement pr\u00e9s\u00e9lectionn\u00e9e [1].<\/p>\n

Une autre approche bas\u00e9e sur les anticorps est actuellement \u00e0 l’\u00e9tude : l’association d’anticorps cibl\u00e9s avec des agents qui agissent directement sur l’environnement immunologique de la tumeur. D’une part, le bintrafusp alfa (M7824) est en cours de d\u00e9veloppement clinique et, d’autre part, l’accent est mis sur les “immunocytokines” – des anticorps sp\u00e9cifiques coupl\u00e9s \u00e0 des cytokines pro-inflammatoires. Alors que ces derniers visent \u00e0 rendre les tumeurs immunologiquement “froides” “chaudes” gr\u00e2ce \u00e0 ces cytokines, l’objectif de la bintrafusp alfa est d’att\u00e9nuer l’effet immunosuppresseur du cancer. Il s’agit de l’association d’un anticorps dirig\u00e9 contre PD-L1 et d’un pi\u00e8ge \u00e0<\/em>TGF (Transforming Growth Factor) \u03b2<\/em>.<\/p>\n

Celle-ci pourrait renforcer l’effet modeste des inhibiteurs de points de contr\u00f4le dans le glioblastome, esp\u00e8re-t-on. Le TGF-\u03b2 est l’une des cytokines immunosuppressives les plus puissantes, s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e en grande quantit\u00e9 par les cellules de gliome. Si celui-ci est intercept\u00e9, l’immunog\u00e9nicit\u00e9 de la tumeur pourrait \u00eatre augment\u00e9e. Les premi\u00e8res donn\u00e9es pr\u00e9cliniques sur le bintrafusp alfa en combinaison avec la radioth\u00e9rapie ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es r\u00e9cemment [2]. Ceux-ci ont montr\u00e9 une augmentation de la survie des souris et un effet synergique avec la radioth\u00e9rapie. Les premi\u00e8res donn\u00e9es cliniques sur le glioblastome r\u00e9cidivant \u00e9taient toutefois moins prometteuses, notamment en raison de signaux de s\u00e9curit\u00e9 d\u00e9favorables [3].<\/p>\n

L’immunocytokine L19-TNF fait \u00e9galement l’objet d’essais cliniques pr\u00e9coces. L’anticorps L19 est dirig\u00e9 contre l’antig\u00e8ne EDB, qui est presque exclusivement exprim\u00e9 dans l’environnement tumoral, et coupl\u00e9 \u00e0 la cytokine pro-inflammatoire TNF-\u03b1. Les d\u00e9veloppeurs esp\u00e8rent ainsi obtenir un double effet via deux m\u00e9canismes : la n\u00e9crose directe de la tumeur par le TNF-\u03b1 et l’activation du syst\u00e8me immunitaire. Dans les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques chez la souris, une activit\u00e9 synergique a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e avec le t\u00e9mozolomide et la lomustine, mais aucun b\u00e9n\u00e9fice n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 en cas d’administration suppl\u00e9mentaire avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le. Selon le professeur Roth, le recrutement pour la premi\u00e8re \u00e9tude clinique GLIOMOON a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment achev\u00e9. Celle-ci \u00e9tudie la monoth\u00e9rapie par L19-TNF dans le glioblastome r\u00e9cidivant. Deux autres \u00e9tudes sont pr\u00e9vues pour tester le L19-TNF en premi\u00e8re ligne de traitement en plus du traitement standard (GLIOSUN) et en association avec la lomustine en situation de r\u00e9cidive (GLIOSTAR). Les premi\u00e8res donn\u00e9es recueillies chez l’homme montrent une modification radiologique de la tumeur relativement peu de temps apr\u00e8s l’administration de la nouvelle substance active, ainsi qu’une diminution de la perfusion tumorale [4].<\/p>\n

Strat\u00e9gies de vaccination contre les gliomes<\/h2>\n

Il n’y a pas que des approches bas\u00e9es sur des anticorps dans le pipeline d’immunoth\u00e9rapie des gliomes, mais aussi sur des strat\u00e9gies de vaccination. Michael Platten, directeur de la clinique neurologique de l’h\u00f4pital universitaire de Mannheim, lors du congr\u00e8s Immuno-Oncology <\/em>. Il existe \u00e0 cet \u00e9gard de nombreuses cibles, dont les antig\u00e8nes WT-1, Survivin et Sox2. Tous les efforts de vaccination contre les gliomes ont pour but de d\u00e9clencher une r\u00e9ponse suffisante des cellules T afin de rendre la tumeur reconnaissable par le syst\u00e8me immunitaire et de la d\u00e9truire par la suite. Selon le professeur Platten, le d\u00e9veloppement sous-clonal des gliomes – c’est-\u00e0-dire la mutation rapide sous chimioth\u00e9rapie, qui ne se produit toutefois que dans les sous-clones – est important \u00e0 cet \u00e9gard. Celle-ci entra\u00eenerait une forte h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 intratumorale et, entre autres, une forte r\u00e9sistance aux inhibiteurs de points de contr\u00f4le. C’est pourquoi il est particuli\u00e8rement prometteur de cibler les n\u00e9oantig\u00e8nes clonaux des mutations du driver, comme IDH1 et H3.3. En effet, celles-ci se trouvent \u00e0 l’origine du d\u00e9veloppement de la tumeur. M\u00eame si la tumeur \u00e9volue de mani\u00e8re sous-clonale, un agent ciblant IDH1 ou H3.3 s’attaque \u00e0 la racine, car ces mutations sont pr\u00e9sentes dans tous les sous-clones.<\/p>\n

Dans sa pr\u00e9sentation, le professeur Platten a pr\u00e9sent\u00e9 quelques \u00e9tudes sur des vaccins ciblant IDH1 et H3.3. Par exemple, dans l’\u00e9tude multicentrique de phase I NOA16 sur les gliomes anaplasiques\/degr\u00e9 IV \u00e0 IDH mut\u00e9, huit vaccins dirig\u00e9s contre IDH1 ont \u00e9t\u00e9 administr\u00e9s apr\u00e8s un traitement de premi\u00e8re ligne [5]. Chez la plupart des patients, une r\u00e9ponse des cellules T ainsi qu’une r\u00e9ponse des anticorps ont pu \u00eatre mises en \u00e9vidence par la suite. Le taux de PFS \u00e0 3 ans \u00e9tait de 63%, le taux d’OS \u00e0 3 ans de 84%, d’autres analyses suivront [6]. Particuli\u00e8rement passionnant et suscitant un discret espoir : la r\u00e9ponse immunitaire sp\u00e9cifique \u00e9tait en corr\u00e9lation avec le pronostic. Actuellement, on \u00e9tudie \u00e9galement si l’ajout d’un inhibiteur de point de contr\u00f4le apporte un b\u00e9n\u00e9fice suppl\u00e9mentaire en cas de r\u00e9cidive. Comme les vaccins contre IDH1, d’autres vaccins sont en cours d’essais cliniques pr\u00e9coces.<\/p>\n

Et qu’en est-il des th\u00e9rapies cellulaires ?<\/h2>\n

Avec le succ\u00e8s des cellules CAR-T, notamment dans les h\u00e9mopathies malignes, on peut se demander si elles pourraient \u00e9galement \u00eatre utiles dans les glioblastomes. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, seules les pr\u00e9parations ciblant CD-19 ont \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9es, mais la recherche sur les th\u00e9rapies cellulaires ciblant d’autres points d’attaque bat son plein, y compris dans le cas du glioblastome. La toxicit\u00e9 non n\u00e9gligeable et la perte fr\u00e9quente d’antig\u00e8nes au cours du traitement constituent des d\u00e9fis particuliers. Le professeur Denis Migliorini des H\u00f4pitaux universitaires de Gen\u00e8ve a pr\u00e9sent\u00e9 au congr\u00e8s quelques cibles qui font actuellement l’objet d’une attention particuli\u00e8re : ILI3R\u03b12, HER2, EGFRvIII, CSPG4 et autres. Certaines r\u00e9ussites d’\u00e9tudes ant\u00e9rieures ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 \u00e9voqu\u00e9es. Par exemple, les CAR-T cells dirig\u00e9es contre HER2 ont montr\u00e9 un b\u00e9n\u00e9fice clinique chez 8\/17 patients et une r\u00e9ponse compl\u00e8te a \u00e9t\u00e9 obtenue chez un patient atteint de glioblastome multifocal gr\u00e2ce aux CAR-T cells dirig\u00e9es contre ILI3R\u03b12 [7]. Mais malheureusement, dans la plupart des cas, les tumeurs s’\u00e9chappent, ce qui rend de nouvelles strat\u00e9gies urgentes.<\/p>\n

Les th\u00e9rapies multivalentes \u00e0 base de cellules CAR-T constituent une nouvelle strat\u00e9gie de ce type. L’id\u00e9e est d’attaquer plusieurs structures cibles dans le cadre du traitement, notamment pour \u00e9viter un \u00e9chappement immunitaire. D’une part, il est possible de perfuser en parall\u00e8le des cellules CAR-T modifi\u00e9es diff\u00e9remment et, d’autre part, il est possible de produire des cellules CAR-T qui expriment des r\u00e9cepteurs antig\u00e9niques multiples ou combin\u00e9s. Ces approches innovantes pourraient aussi potentiellement permettre de personnaliser le traitement en adaptant les cellules perfus\u00e9es au profil antig\u00e9nique du patient. Ces approches, qui font l’objet de recherches \u00e0 Gen\u00e8ve, rel\u00e8vent pour l’instant de la musique d’avenir, mais pourraient permettre dans quelques ann\u00e9es de prendre en compte l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 tumorale du glioblastome dans le traitement.<\/p>\n

En conclusion, la mise en \u0153uvre clinique de traitements immunoth\u00e9rapeutiques du glioblastome semble encore lointaine – et pourtant, c’est une lueur d’espoir non n\u00e9gligeable \u00e0 l’horizon de cette grave maladie.<\/p>\n

\nSource : Session “New indications in CNS tumours” dans le cadre du congr\u00e8s European Society for Medical Oncology (ESMO) Immuno-Oncology, 8.12.2021, r\u00e9alisation virtuelle.<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Van Den Bent M, et al : INTELLANCE 2\/EORTC 1410 \u00e9tude randomis\u00e9e de phase II du Depatux-M seul et avec le temozolomide vs temozolomide ou lomustine dans le glioblastome amplifi\u00e9 par l’EGFR r\u00e9current. Neuro Oncol 2020 ; 22(5) : 684-693.<\/li>\n
  2. Lan Y, et al : Ciblage simultan\u00e9 du TGF-\u03b2\/PD-L1 synergique avec la radioth\u00e9rapie en reprogrammant le microenvironnement tumoral pour surmonter l’invasion immunitaire. Cancer Cell 2021 ; 39(10) : 1388-403.e10.<\/li>\n
  3. Khasraw M, et al. : Bintrafusp alfa (M7824), a bifunctional fusion protein targeting TGF-\u03b2 and PD-L1 : results from a phase I expansion cohort in patients with recurrent glioblastoma. Neurooncol Adv 2021 ; 3(1).<\/li>\n
  4. Weiss T, et al : Les immunocytokines sont une approche immunoth\u00e9rapeutique prometteuse contre le glioblastome. Sci Transl Med 2020 ; 12(564).<\/li>\n
  5. Platten M, Bunse L, Wick W : Cibles \u00e9mergentes pour la vaccination anticanc\u00e9reuse : IDH. ESMO Open 2021 ; 6(4) : 100214.<\/li>\n
  6. Platten M, et al : A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma. Nature 2021 ; 592(7854) : 463-468.<\/li>\n
  7. Maggs L, et al : Immunoth\u00e9rapie \u00e0 base de cellules CAR T pour le traitement du glioblastome. Front Neurosci 2021 ; 15 : 662064.<\/li>\n<\/ol>\n

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     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2022 ; 10(1) : 22-23<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Alors que les immunoth\u00e9rapies progressent rapidement pour d’autres entit\u00e9s, elles en sont encore \u00e0 leurs balbutiements pour les tumeurs du SNC. Cela s’explique notamment par le fait que est souvent peu…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":117832,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Gliomes","footnotes":""},"category":[11527,11383,11389,11535,11549],"tags":[12694,16572,16573],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326302","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-neurologie-fr","category-oncologie","category-rapports-de-congres","category-rx-fr","tag-glioblastome-fr","tag-gliomes","tag-therapie-cellulaire","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-30 08:59:33","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":326310,"slug":"nuove-indicazioni-per-limmuno-oncologia","post_title":"Nuove indicazioni per l'immuno-oncologia?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuove-indicazioni-per-limmuno-oncologia\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":326318,"slug":"novas-indicacoes-para-a-imuno-oncologia","post_title":"Novas indica\u00e7\u00f5es para a imuno-oncologia?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-indicacoes-para-a-imuno-oncologia\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":326321,"slug":"nuevas-indicaciones-para-la-inmuno-oncologia","post_title":"\u00bfNuevas indicaciones para la inmuno-oncolog\u00eda?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-indicaciones-para-la-inmuno-oncologia\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326302","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326302"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326302\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326302"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326302"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326302"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326302"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}