{"id":326528,"date":"2022-02-27T01:00:00","date_gmt":"2022-02-27T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/traitement-adjuvant-etat-de-lart\/"},"modified":"2023-01-12T13:45:31","modified_gmt":"2023-01-12T12:45:31","slug":"traitement-adjuvant-etat-de-lart","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/traitement-adjuvant-etat-de-lart\/","title":{"rendered":"Traitement adjuvant : \u00e9tat de l’art"},"content":{"rendered":"\n

L’incidence annuelle du m\u00e9lanome malin n’a cess\u00e9 d’augmenter au cours des 40 derni\u00e8res ann\u00e9es. Alors que le pronostic est bon au stade pr\u00e9coce, il se d\u00e9t\u00e9riore \u00e0 mesure que la tumeur progresse. Le traitement adjuvant par checkpoint ou inhibiteur BRAF\/MEK a profond\u00e9ment marqu\u00e9 la prise en charge des cas avanc\u00e9s et continue d’\u00e9voluer.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

L’incidence annuelle du m\u00e9lanome malin a augment\u00e9 r\u00e9guli\u00e8rement au cours des 40 derni\u00e8res ann\u00e9es et varie en Europe de 3-5\/100 000 dans les pays m\u00e9diterran\u00e9ens \u00e0 12-35\/100 000 dans les pays nordiques. Dans ce contexte, 80% des m\u00e9lanomes malins sont diagnostiqu\u00e9s \u00e0 un stade localis\u00e9. Pour les m\u00e9lanomes \u00e0 un stade pr\u00e9coce, la r\u00e9section chirurgicale est le traitement standard et s’accompagne d’un bon pronostic \u00e0 long terme. Le taux de survie globale (SG) \u00e0 cinq ans est de 65 \u00e0 100 % pour les maladies de stade I-II et diminue chez les patients pr\u00e9sentant des m\u00e9tastases locales (stade III) \u00e0 41-71% et chez les patients pr\u00e9sentant des m\u00e9tastases \u00e0 distance (stade IV) \u00e0 9-28% [1].<\/p>\n\n

Classification du m\u00e9lanome et alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques mol\u00e9culaires<\/h2>\n\n

Depuis janvier 2018, la classification du m\u00e9lanome est bas\u00e9e sur la 8e \u00e9dition du manuel de stadification de l’AJCC<\/em> (tableaux 1 et 2). <\/span>L’\u00e9paisseur verticale de la tumeur selon Breslow est le facteur pronostique le plus important et est prise en compte pour d\u00e9terminer le traitement ult\u00e9rieur, y compris les distances de s\u00e9curit\u00e9 n\u00e9cessaires et la n\u00e9cessit\u00e9 d’une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle. La pr\u00e9sence d’une ulc\u00e9ration est un autre marqueur histopathologique pertinent, qui est associ\u00e9 \u00e0 un pronostic moins bon et qui est enregistr\u00e9 au stade T de la classification TNM.<\/p>\n\n

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Un diagnostic de pathologie mol\u00e9culaire par s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration<\/em> (NGS) pour d\u00e9terminer le statut BRAF doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 en cas de m\u00e9lanome localement avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique de stade III et IV. L’examen immunohistochimique permet uniquement de d\u00e9tecter une mutation V600E<\/sup>, alors que V600K et d’autres mutations atypiques ne peuvent pas \u00eatre d\u00e9tect\u00e9es. La Classification g\u00e9nomique des m\u00e9lanomes cutan\u00e9s<\/em> pr\u00e9voit une subdivision en quatre sous-types : M\u00e9lanomes avec mutation BRAF (50%) ; mutation N-Ras, K-Ras ou H-Ras (25%) ; mutation NF1 (15%) et m\u00e9lanomes triples de type sauvage (10%) [2].<\/p>\n\n

Malgr\u00e9 des progr\u00e8s consid\u00e9rables dans la compr\u00e9hension des bases g\u00e9n\u00e9tiques du m\u00e9lanome, l’utilisation des modifications g\u00e9n\u00e9tiques \u00e0 des fins diagnostiques, pronostiques ou th\u00e9rapeutiques reste limit\u00e9e. Le statut mutationnel de BRAFV600E\/K est pr\u00e9dictif d’un traitement par des inhibiteurs de BRAF. Bien qu’il n’existe actuellement aucune th\u00e9rapie cibl\u00e9e \u00e9tablie pour les autres alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques, celles-ci fournissent des informations importantes pour les inclusions dans les \u00e9tudes et les futures approches th\u00e9rapeutiques potentielles.<\/p>\n\n

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Traitement chirurgical de la tumeur primaire et des ganglions lymphatiques r\u00e9gionaux<\/h2>\n\n

En cas de suspicion clinique de m\u00e9lanome malin, une excision in toto doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e. Apr\u00e8s confirmation histopathologique d’un m\u00e9lanome malin, le traitement primaire consiste en une excision locale avec une marge de s\u00e9curit\u00e9 suffisante, en fonction de l’\u00e9paisseur de la tumeur selon la m\u00e9thode de Breslow (0,5 cm pour les m\u00e9lanomes in situ, 1 cm pour les m\u00e9lanomes dont l’\u00e9paisseur de la tumeur est inf\u00e9rieure ou \u00e9gale \u00e0 2 mm, 2 cm \u00e0 partir d’une \u00e9paisseur de la tumeur de 2 mm). Une marge de s\u00e9curit\u00e9 suffisante est associ\u00e9e \u00e0 une r\u00e9duction du taux de r\u00e9cidive locale, sans pour autant am\u00e9liorer la survie globale [3]. Pour les localisations au niveau du visage ou des organes g\u00e9nitaux, la marge de s\u00e9curit\u00e9 recommand\u00e9e peut \u00eatre adapt\u00e9e si une morbidit\u00e9 importante doit \u00eatre suppos\u00e9e malgr\u00e9 la chirurgie reconstructive. Il est important de souligner que les distances de s\u00e9curit\u00e9 ne doivent pas \u00eatre r\u00e9duites pour des raisons esth\u00e9tiques.<\/p>\n\n

Une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle (SLNB) est recommand\u00e9e dans les directives ESMO pour un stade pT1b (c’est-\u00e0-dire une \u00e9paisseur de tumeur selon Breslow de >0,8 mm ou <0,8 mm avec ulc\u00e9ration) selon la 8e \u00e9dition de l’AJCC. L’\u00e9tude prospective MSLT-I a valid\u00e9 la valeur pronostique et la contribution du ganglion lymphatique sentinelle (SLK) \u00e0 la classification des stades, sans montrer d’avantage de survie pour cette proc\u00e9dure [4]. Jusqu’en 2017, la dissection compl\u00e8te du ganglion lymphatique en cas de ganglion sentinelle positif \u00e9tait consid\u00e9r\u00e9e comme le traitement standard. L’\u00e9tude allemande DeCOG-SLT et l’\u00e9tude internationale MSLT-2 ont toutes deux compar\u00e9 le suivi \u00e9chographique r\u00e9gulier du territoire de drainage lymphatique \u00e0 la dissection compl\u00e8te des ganglions lymphatiques (LND) en cas de SLK positif [5,6]. Dans les deux \u00e9tudes, on a constat\u00e9 une augmentation de la morbidit\u00e9 (lymph\u0153d\u00e8me), mais pas d’am\u00e9lioration significative de la survie sp\u00e9cifique au m\u00e9lanome. Depuis 2019, le LND n’est donc plus recommand\u00e9 dans les lignes directrices de l’ESMO en cas de ganglion sentinelle positif [7]. Toutefois, le LND reste recommand\u00e9 en cas d’atteinte macroscopique des ganglions lymphatiques. Il convient de noter que les deux \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es avant l’introduction des th\u00e9rapies syst\u00e9miques adjuvantes, d’une part, et qu’une dissection des ganglions lymphatiques a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e dans les populations \u00e9tudi\u00e9es pour les th\u00e9rapies adjuvantes, d’autre part [8\u201310].<\/p>\n\n

Traitement syst\u00e9mique adjuvant<\/h2>\n\n

Apr\u00e8s une r\u00e9section compl\u00e8te avec une marge de s\u00e9curit\u00e9 suffisante et une absence de tumeur, les patients atteints d’un m\u00e9lanome de stade IIB, IIC, III et IV pr\u00e9sentent un risque important de r\u00e9cidive. A ces stades de la tumeur, un traitement syst\u00e9mique adjuvant doit \u00eatre envisag\u00e9 afin de r\u00e9duire le risque de r\u00e9cidive locale et de m\u00e9tastases \u00e0 distance et d’am\u00e9liorer la survie globale. Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires et les th\u00e9rapies cibl\u00e9es sont actuellement autoris\u00e9s aux \u00c9tats-Unis et en Europe pour le traitement adjuvant des m\u00e9lanomes de stades III et IV enti\u00e8rement r\u00e9s\u00e9qu\u00e9s et r\u00e9duisent le risque de r\u00e9cidive d’environ 50%. Les indications et les autorisations varient en fonction des crit\u00e8res d’inclusion dans les \u00e9tudes. Il convient de noter que la classification en stades de ces populations d’\u00e9tude est bas\u00e9e sur la 7e \u00e9dition 2009 de l’AJCC.<\/p>\n\n

Th\u00e9rapie cibl\u00e9e adjuvante avec des inhibiteurs de BRAF et de MEK<\/strong><\/p>\n\n

Dans l’\u00e9tude de phase III COMBI-AD (tableau 3) <\/span>, des patients atteints de m\u00e9lanomes enti\u00e8rement r\u00e9s\u00e9qu\u00e9s avec une mutation BRAFV600E\/K aux stades IIIA (m\u00e9tastase SLK >1 mm), IIIB et IIIC ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s pendant 12 mois par une th\u00e9rapie cibl\u00e9e per os comprenant les inhibiteurs de BRAF et de MEK dabrafenib et trametinib ou un placebo. Avec un suivi moyen de cinq ans, ce traitement adjuvant a montr\u00e9 une am\u00e9lioration significative de la survie sans r\u00e9cidive (RFS) (hazard ratio HR 0,51) et de la survie sans m\u00e9tastase (HR 0,55) par rapport au placebo. L’association a \u00e9galement am\u00e9lior\u00e9 la survie globale (OS) \u00e0 trois ans (HR 0,57). Le b\u00e9n\u00e9fice a \u00e9t\u00e9 document\u00e9 dans tous les sous-groupes [8,11]. Par la suite, la th\u00e9rapie cibl\u00e9e comprenant le dabrafenib et le trametinib a re\u00e7u en ao\u00fbt 2018 une autorisation de mise sur le march\u00e9 (AMM) \u00e0 l’\u00e9chelle de l’UE pour le traitement adjuvant du m\u00e9lanome malin m\u00e9tastatique lymphog\u00e9nique avec mutation BRAFV600E\/K. Cette autorisation a \u00e9t\u00e9 d\u00e9livr\u00e9e par l’Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments (EMA).<\/p>\n\n

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L’\u00e9tude BRIM8 a compar\u00e9 une monoth\u00e9rapie adjuvante par le v\u00e9muraf\u00e9nib, un inhibiteur de BRAF, \u00e0 un placebo dans les m\u00e9lanomes r\u00e9s\u00e9qu\u00e9s de stade IIC-III. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire d’une prolongation de la survie sans maladie n’a pas \u00e9t\u00e9 atteint dans l’\u00e9tude, de sorte qu’une monoth\u00e9rapie par un inhibiteur de BRAF dans le cadre d’un traitement adjuvant ne constitue pas une option th\u00e9rapeutique.<\/p>\n\n

Immunoth\u00e9rapie adjuvante<\/strong><\/p>\n\n

Dans l’\u00e9tude CheckMate-238 (tableau 4) <\/span> le traitement adjuvant par voie intraveineuse avec l’anticorps monoclonal anti-PD-1 nivolumab (3 mg\/kg) a montr\u00e9 une am\u00e9lioration significative de la survie sans r\u00e9cidive (HR 0,71) et de la survie sans m\u00e9tastase (HR 0,79) \u00e0 quatre ans pour les m\u00e9lanomes de stades IIIB\/C et IV compl\u00e8tement r\u00e9s\u00e9qu\u00e9s, par rapport \u00e0 l’anticorps anti-CTLA4 \u00e0 haute dose ipilimumab (10 mg\/kg). La survie globale \u00e0 quatre ans \u00e9tait comparable dans les deux bras de traitement (HR 0,87). En outre, le nivolumab a entra\u00een\u00e9 nettement moins d’effets secondaires graves (grade 3-5) avec arr\u00eat cons\u00e9cutif du traitement (9,7% contre 42,6%) que l’ipilimumab \u00e0 haute dose. Les r\u00e9sultats en termes de toxicit\u00e9 tardive ont \u00e9t\u00e9 similaires dans les deux bras de traitement (1% vs 2%) [10,12]. Le nivolumab a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 dans toute l’UE en 2018 pour le traitement adjuvant du m\u00e9lanome malin de stades III et IV apr\u00e8s m\u00e9tastasectomie compl\u00e8te.<\/p>\n\n

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L’efficacit\u00e9 de l’anticorps anti-PD-1 pembrolizumab a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9e dans l’\u00e9tude de phase III EORTC1325\/Keynote-54 chez des patients atteints d’un m\u00e9lanome de stade IIIA compl\u00e8tement r\u00e9s\u00e9qu\u00e9 (m\u00e9tastase du ganglion lymphatique sentinelle >1 mm), IIIB ou IIIC (sans m\u00e9tastases en transit) (tableau 4)<\/span>.<\/strong> Avec un suivi m\u00e9dian de trois ans, le pembrolizumab a \u00e9t\u00e9 associ\u00e9 \u00e0 une survie sans r\u00e9cidive significativement plus longue par rapport au placebo dans l’ensemble de la population (HR 0,56). Des effets ind\u00e9sirables graves (grade 3-5) ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s plus fr\u00e9quemment sous pembrolizumab que sous placebo (14% vs 3%) [9]. Le pembrolizumab a re\u00e7u une autorisation de mise sur le march\u00e9 dans toute l’UE pour cette indication en janvier 2019.<\/p>\n\n

L’effet positif en termes d’am\u00e9lioration de la survie sans r\u00e9cidive a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans tous les sous-groupes pr\u00e9d\u00e9finis, tant dans l’\u00e9tude EORTC1325\/Keynote-054 que dans l’\u00e9tude CheckMate-238. Dans chacune des deux \u00e9tudes, l’inhibiteur de point de contr\u00f4le immunitaire a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 sur une dur\u00e9e totale de traitement d’un an.<\/p>\n\n

Les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires de l’\u00e9tude randomis\u00e9e de phase III CheckMate-915 (tableau 4)<\/span> ne montrent pas d’am\u00e9lioration de la survie sans r\u00e9cidive des patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 r\u00e9s\u00e9qu\u00e9 de stade IIIB-D ou IV sous traitement adjuvant par nivolumab (240 mg toutes les 2 semaines) associ\u00e9 \u00e0 l’ipilimumab (1 mg\/kg toutes les 6 semaines) pour une dur\u00e9e totale de traitement de 12 mois par rapport au nivolumab en monoth\u00e9rapie (480 mg toutes les 4 semaines). Ces r\u00e9sultats sont tr\u00e8s diff\u00e9rents de ceux de l’\u00e9tude adjuvante de phase II IMMUNED (tableau 4)<\/span>.<\/strong> Cette \u00e9tude a montr\u00e9 une nette sup\u00e9riorit\u00e9 du traitement adjuvant combin\u00e9 par nivolumab (1 mg\/kg) et ipilumumab (3 mg\/kg) pendant 4 cycles toutes les 3 semaines par rapport \u00e0 une monoth\u00e9rapie par nivolumab (3 mg\/kg) toutes les 2 semaines ou un placebo chez des patients atteints d’un m\u00e9lanome malin de stade IV sans preuve de maladie apr\u00e8s une op\u00e9ration r\u00e9ussie. Le ratio de risque de r\u00e9cidive \u00e9tait de 0,23 dans le groupe nivolumab\/ipilimumab par rapport au groupe placebo et de 0,56 dans le groupe nivolumab par rapport au groupe placebo. Les effets secondaires associ\u00e9s au traitement, quel que soit leur degr\u00e9, ont entra\u00een\u00e9 l’arr\u00eat du traitement chez 62% des patients du groupe nivolumab\/ipilimumab et chez 13% des participants \u00e0 l’\u00e9tude trait\u00e9s par nivolumab [13].<\/p>\n\n

Sur la base de ces r\u00e9sultats, les patients atteints d’un m\u00e9lanome malin de stade IV sans preuve de maladie devraient recevoir une immunoth\u00e9rapie combin\u00e9e adjuvante apr\u00e8s une chirurgie ou une radioth\u00e9rapie, quel que soit leur statut mutationnel BRAFV600. Dans cette situation, les patients pr\u00e9sentant des contre-indications \u00e0 une immunoth\u00e9rapie combin\u00e9e par nivolumab et ipilumumab devraient recevoir un traitement adjuvant d’un an par nivolumab en monoth\u00e9rapie, comme dans l’\u00e9tude CheckMate 238. Ce traitement pr\u00e9sente un profil de toxicit\u00e9 plus facile \u00e0 contr\u00f4ler et est approuv\u00e9 pour le traitement des patients dont la maladie a \u00e9t\u00e9 enti\u00e8rement r\u00e9s\u00e9qu\u00e9e au stade IV [10].<\/p>\n\n

Immunoth\u00e9rapie adjuvante dans les stades IIB et IIC<\/strong><\/p>\n\n

Les patients ayant un m\u00e9lanome r\u00e9s\u00e9qu\u00e9 et une \u00e9paisseur de la tumeur selon Breslow de >4 mm ou >2 mm en pr\u00e9sence d’une ulc\u00e9ration sans atteinte des ganglions lymphatiques (stade IIB ou IIC selon la 8e \u00e9dition de l’AJCC) pr\u00e9sentent un risque accru de r\u00e9cidive. Le risque de r\u00e9cidive et de mortalit\u00e9 est comparable \u00e0 celui des patients atteints d’un m\u00e9lanome de stade IIIA ou IIIB. Les donn\u00e9es de l’\u00e9tude randomis\u00e9e de phase III Keynote-716 ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es lors du congr\u00e8s ESMO 2021. Celles-ci montrent, chez les patients atteints d’un m\u00e9lanome de stade IIB ou IIC ayant subi une r\u00e9section compl\u00e8te, une am\u00e9lioration significative de la survie sans r\u00e9cidive gr\u00e2ce \u00e0 un traitement adjuvant de 12 mois par l’anticorps anti-PD1 pembrolizumab par rapport au placebo (HR 0,65). Le pembrolizumab n’a pas encore \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 pour cette indication. <\/span><\/p>\n\n

Place de la th\u00e9rapie syst\u00e9mique adjuvante <\/strong>au stade IIIA<\/strong><\/p>\n\n

Le pronostic au stade tumoral IIIA (selon l’AJCC 8e \u00e9dition) est tr\u00e8s bon, avec un taux de survie de 88% \u00e0 10 ans. Ce fait a suscit\u00e9 un d\u00e9bat sur la question de savoir si un traitement syst\u00e9mique adjuvant constituait un surtraitement pour ce groupe de patients. L’\u00e9quilibre entre le risque de toxicit\u00e9 grave et \u00e9ventuellement irr\u00e9versible et le b\u00e9n\u00e9fice potentiel est particuli\u00e8rement important chez les patients atteints de m\u00e9lanome de stade IIIA.<\/p>\n\n

Dans l’\u00e9tude CheckMate-238, les patients atteints d’un m\u00e9lanome de stade IIIA de l’AJCC (7e \u00e9dition) n’ont pas \u00e9t\u00e9 inclus [12]. En revanche, l’\u00e9tude EORTC1325\/Keynote-54 a inclus des patients atteints d’un m\u00e9lanome de stade IIIA de l’AJCC (7e \u00e9dition) avec une m\u00e9tastase ganglionnaire de plus de 1 mm. Dans le sous-groupe de patients pr\u00e9sentant une maladie de stade IIIA de l’AJCC (7e \u00e9dition), la survie sans r\u00e9cidive \u00e0 un an \u00e9tait de 89,8% sous traitement par pembrolizumab, contre 76,8% sous placebo (HR 0,32, intervalle de confiance \u00e0 99% 0,09 -1,23 ; p=0,0217). Apr\u00e8s reclassification des patients sur la base de la 8e \u00e9dition de l’AJCC sur le m\u00e9lanome, 8% des patients pr\u00e9sentaient un m\u00e9lanome de stade tumoral IIIA. Un effet positif comparable sur la survie sans r\u00e9cidive a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans tous les sous-groupes. Il convient de noter que la p\u00e9riode de suivi \u00e9tait tr\u00e8s limit\u00e9e et que l’intervalle de confiance pour les patients au stade IIIA de la tumeur selon la 8e \u00e9dition de l’AJCC \u00e9tait tr\u00e8s large [14]. L’\u00e9tude COMBI-AD a \u00e9galement inclus des patients au stade tumoral IIIA (AJCC 8e \u00e9dition) avec des m\u00e9tastases du ganglion lymphatique sentinelle >1 mm. Cette \u00e9tude a \u00e9galement document\u00e9 un effet positif en termes de survie sans r\u00e9cidive dans tous les sous-groupes, mais \u00e9galement avec un r\u00e9sultat moins clair pour ce stade [8].<\/p>\n\n

Profil d’effets secondaires<\/strong><\/p>\n\n

Pour le traitement adjuvant du m\u00e9lanome de stade III mut\u00e9 par BRAFV600<\/em>, il existe aussi bien les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires nivolumab et pembrolizumab que le traitement cibl\u00e9 par les inhibiteurs BRAF\/MEK dabrafenib et trametinib. Les profils d’effets secondaires des th\u00e9rapies cibl\u00e9es et des inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaire sont tr\u00e8s diff\u00e9rents. Alors que les effets secondaires r\u00e9versibles sont plus fr\u00e9quents avec les th\u00e9rapies cibl\u00e9es, de rares effets secondaires \u00e0 m\u00e9diation immunitaire peuvent \u00eatre durables et irr\u00e9versibles avec les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires [15]. Ces effets secondaires \u00e0 m\u00e9diation immunitaire peuvent affecter n’importe quel organe. Les endocrinopathies font ainsi partie des effets secondaires \u00e0 m\u00e9diation immunitaire les plus fr\u00e9quents et sont g\u00e9n\u00e9ralement irr\u00e9versibles, contrairement aux autres toxicit\u00e9s. Ils n\u00e9cessitent par cons\u00e9quent un traitement de substitution \u00e0 vie. Les complications endocriniennes les plus fr\u00e9quentes sont les dysthyro\u00efdies (30%), les hypophysites (5,6-11%), le diab\u00e8te sucr\u00e9 de type 1 (0,2-2%) et les insuffisances surr\u00e9nales (0,7%), de rares cas d’hypoparathyro\u00efdie ayant \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits. En outre, les quelques donn\u00e9es disponibles indiquent qu’un hypogonadisme primaire \u00e0 m\u00e9diation immunitaire d\u00fb \u00e0 une orchite, ou un hypogonadisme secondaire dans le cadre d’une hypophysite, constituent des risques potentiels d’infertilit\u00e9 ult\u00e9rieure [16]. La moiti\u00e9 des patients atteints de m\u00e9lanome issus d’une cohorte nationale danoise et soumis \u00e0 un traitement adjuvant par nivolumab ont interrompu pr\u00e9matur\u00e9ment le traitement pr\u00e9vu d’un an en raison de la toxicit\u00e9 ou d’une rechute. En outre, une d\u00e9t\u00e9rioration temporaire de la qualit\u00e9 de vie a \u00e9t\u00e9 document\u00e9e [17].<\/p>\n\n

Des toxicit\u00e9s de grade 3-4 associ\u00e9es au traitement sont survenues chez 41% des patients du bras trait\u00e9 (dabrafenib en association avec le trametinib) dans l’\u00e9tude COMBI-AD, contre 14% des patients du groupe placebo. Les pyrexies constituent la raison la plus fr\u00e9quente de modification de la dose et d’interruption du traitement cibl\u00e9.<\/p>\n\n

En outre, les patients pr\u00e9sentent souvent des sympt\u00f4mes g\u00e9n\u00e9raux non sp\u00e9cifiques tels que la fatigue ou des effets secondaires gastro-intestinaux de type naus\u00e9es. Les effets secondaires cardiaques (dysfonctionnement ventriculaire gauche, allongement de l’intervalle QT) sont rares, mais un suivi cardiologique r\u00e9gulier est indiqu\u00e9. De mani\u00e8re g\u00e9n\u00e9rale, lorsque des effets ind\u00e9sirables m\u00e9dicamenteux apparaissent, il suffit souvent de r\u00e9duire la dose d’un ou des deux m\u00e9dicaments. Les effets secondaires sont g\u00e9n\u00e9ralement compl\u00e8tement r\u00e9versibles apr\u00e8s l’arr\u00eat du traitement combin\u00e9.<\/p>\n\n

Choix du traitement syst\u00e9mique adjuvant au quotidien<\/strong><\/p>\n\n

Il existe tr\u00e8s peu de donn\u00e9es issues de la pratique quotidienne sur la toxicit\u00e9 et les taux d’interruption du traitement. Une \u00e9tude n\u00e9erlandaise a montr\u00e9 qu’au total, 93% des patients qui se qualifiaient pour un traitement adjuvant recevaient un traitement adjuvant anti-PD-1. Ces donn\u00e9es ont montr\u00e9 un taux de toxicit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9 sous traitement avec, par cons\u00e9quent, des arr\u00eats de traitement pr\u00e9matur\u00e9s plus fr\u00e9quents. La survie sans r\u00e9cidive a \u00e9t\u00e9 comparable \u00e0 celle observ\u00e9e dans les \u00e9tudes pivots [18].<\/p>\n\n

Pour les patients atteints de m\u00e9lanome BRAF de type sauvage, le blocage du PD-1 est le traitement adjuvant de choix. Pour les patients atteints de m\u00e9lanome mut\u00e9 BRAFV600E\/K, le risque d’effets secondaires persistants \u00e0 m\u00e9diation immunitaire sous immunoth\u00e9rapie doit \u00eatre pris en compte dans le choix du traitement adjuvant, car le rapport de risque de survie sans r\u00e9cidive est comparable dans les trois \u00e9tudes sur le traitement adjuvant. Le choix du traitement doit donc \u00eatre discut\u00e9 avec les patients et fait en commun.<\/p>\n\n

Messages Take-Home<\/h2>\n\n
    \n
  • L’\u00e9paisseur verticale de la tumeur selon la m\u00e9thode de Breslow ainsi que la pr\u00e9sence d’une ulc\u00e9ration sont les principaux facteurs pronostiques.<\/li>\n\n\n\n
  • Un diagnostic de pathologie mol\u00e9culaire par s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration (NGS) pour d\u00e9terminer le statut BRAF doit \u00eatre effectu\u00e9 \u00e0 partir du stade III.<\/li>\n\n\n\n
  • Une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle (SLNB) est recommand\u00e9e pour un stade pT1b (c’est-\u00e0-dire une \u00e9paisseur de tumeur selon Breslow de >0,8 mm ou <0,8 mm avec ulc\u00e9ration) selon la 8e \u00e9dition de l’AJCC. La dissection du ganglion lymphatique est indiqu\u00e9e en cas d’atteinte macroscopique du ganglion lymphatique, mais n’est pas recommand\u00e9e en cas de ganglion sentinelle positif.<\/li>\n\n\n\n
  • Un traitement syst\u00e9mique adjuvant avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou des inhibiteurs de BRAF\/MEK est recommand\u00e9 \u00e0 partir du stade IIIA avec une m\u00e9tastase du ganglion lymphatique sentinelle >1 mm.<\/li>\n\n\n\n
  • Le choix du traitement syst\u00e9mique adjuvant d\u00e9pend de l’indication ainsi que de l’autorisation de mise sur le march\u00e9, en tenant compte du statut mutationnel de BRAF et du profil d’effets secondaires.<\/li>\n<\/ul>\n\n

    Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

      \n
    1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A : Cancer statistics, 2018. A Cancer Journal for Clinicians 2018 ; 68(1) : 7-30.<\/li>\n\n\n\n
    2. Akbani R, et al : Classification g\u00e9nomique du m\u00e9lanome cutan\u00e9. Cell 2015 ; 161(7) : 1681-1696.<\/li>\n\n\n\n
    3. Hayes AJ, et al : Marges d’excision larges ou \u00e9troites pour les m\u00e9lanomes cutan\u00e9s primaires \u00e0 haut risque : suivi \u00e0 long terme de la survie dans un essai randomis\u00e9. The Lancet Oncology 2016 ; 17(2) : 184-192.<\/li>\n\n\n\n
    4. Morton DL, et al : Rapport d’essai final de la biopsie du ganglion sentinelle versus l’observation du ganglion dans le m\u00e9lanome. New England Journal of Medicine 2014 ; 370(7) : 599-609.<\/li>\n\n\n\n
    5. Leiter U, et al : Analyse finale de l’essai DeCOG-SLT : Aucun b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie pour la dissection compl\u00e8te des ganglions lymphatiques chez les patients atteints de m\u00e9lanome avec un ganglion sentinelle positif. J Clin Oncol 2019 ; 37(32) : 3000-3008.<\/li>\n\n\n\n
    6. Faries MB, et al : Dissection compl\u00e8te ou observation pour les m\u00e9tastases du ganglion sentinelle dans le m\u00e9lanome. N Engl J Med 2017 ; 376(23) : 2211-2222.<\/li>\n\n\n\n
    7. Michielin O, et al : Cutaneous melanoma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-updagger. Ann Oncol 2019 ; 30(12) : 1884-1901.<\/li>\n\n\n\n
    8. Dummer R, et al : Analyse \u00e0 cinq ans de l’adjuvant dabrafenib plus trametinib dans le m\u00e9lanome de stade III. N Engl J Med 2020 ; 383(12) : 1139-1148.<\/li>\n\n\n\n
    9. Eggermont AMM, et al : Adjuvant pembrolizumab versus placebo dans le m\u00e9lanome de stade III r\u00e9s\u00e9qu\u00e9 (EORTC 1325-MG\/KEYNOTE-054) : r\u00e9sultats de survie sans m\u00e9tastases \u00e0 distance issus d’une \u00e9tude en double aveugle, randomis\u00e9e, contr\u00f4l\u00e9e, phase 3. The Lancet Oncology 2021 ; 22(5) : 643-654.<\/li>\n\n\n\n
    10. Ascierto PA, et al. : Adjuvant nivolumab versus ipilimumab dans le m\u00e9lanome de stade IIIB-C et de stade IV r\u00e9s\u00e9qu\u00e9 (CheckMate 238) : 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2020. 21(11) : 1465-1477.<\/li>\n\n\n\n
    11. Long GV, et al : Adjuvant dabrafenib plus trametinib dans le m\u00e9lanome de stade IIIBRAF-mut\u00e9. New England Journal of Medicine 2017 ; 377(19) : 1813-1823.<\/li>\n\n\n\n
    12. Weber J, et al : Adjuvant nivolumab versus ipilimumab dans le m\u00e9lanome de stade III ou IV r\u00e9s\u00e9qu\u00e9. New England Journal of Medicine 2017 ; 377(19) : 1824-1835.<\/li>\n\n\n\n
    13. Zimmer L, et al. : Adjuvant nivolumab plus ipilimumab ou nivolumab en monoth\u00e9rapie versus placebo chez les patients atteints de m\u00e9lanome de stade IV r\u00e9s\u00e9qu\u00e9 sans preuve de maladie (IMMUNED) : un essai randomis\u00e9, en double aveugle, contr\u00f4l\u00e9 par placebo, de phase 2. The Lancet 2020 ; 395(10236) : 1558-1568.<\/li>\n\n\n\n
    14. Eggermont AMM, et al : Valeur pronostique et pr\u00e9dictive du staging AJCC-8 dans l’essai de phase III EORTC1325\/KEYNOTE-054 de pembrolizumab vs placebo dans le m\u00e9lanome de stade III \u00e0 haut risque r\u00e9s\u00e9qu\u00e9. European Journal of Cancer 2019 ; 116 : 148-157.<\/li>\n\n\n\n
    15. Ghisoni E, et al. : \u00c9v\u00e9nements ind\u00e9sirables immunologiques tardifs et \u00e0 long terme dus aux inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires : un aspect n\u00e9glig\u00e9 de l’immunoth\u00e9rapie. Eur J Cancer. 2021. 149 : 153-164.<\/li>\n\n\n\n
    16. Ozdemir BC : Hypogonadisme li\u00e9 aux inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires et infertilit\u00e9 : une question n\u00e9glig\u00e9e en immuno-oncologie. J Immunother Cancer 2021 ; 9(2).<\/li>\n\n\n\n
    17. Ellebaek EEA : A nationwide, real-life study of outcome and quality of life after the introduction of adjuvant immunotherapy for Danish melanoma patients. ESMO Abstract 1071P, 2021.<\/li>\n\n\n\n
    18. De Meza MEA : Adjuvant treatment for melanoma in clinical practice : Trial versus reality. ESMO Abstract 1070P, 2021.<\/li>\n<\/ol>\n\n

      DERMATOLOGIE PRATIQUE 2022 ; 32(1) : 11-16<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      L’incidence annuelle du m\u00e9lanome malin n’a cess\u00e9 d’augmenter au cours des 40 derni\u00e8res ann\u00e9es. Alors que le pronostic est bon au stade pr\u00e9coce, il se d\u00e9t\u00e9riore \u00e0 mesure que la…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":116243,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"M\u00e9lanome malin","footnotes":""},"category":[11362,11527,11531,22616,11389,11549],"tags":[11999,13586,12368,17044],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-326528","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologie-et-venerologie","category-etudes","category-formation-continue","category-formation-continue-cme","category-oncologie","category-rx-fr","tag-formation-continue-cme","tag-immunotherapie-fr","tag-melanome","tag-therapie-ciblee","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-27 14:03:47","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":326534,"slug":"terapia-adiuvante-stato-dellarte","post_title":"Terapia adiuvante: stato dell'arte","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/terapia-adiuvante-stato-dellarte\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":326486,"slug":"terapia-adjuvante-estado-da-arte","post_title":"Terapia adjuvante: Estado da arte","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/terapia-adjuvante-estado-da-arte\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":326513,"slug":"terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion","post_title":"Terapia adyuvante: estado de la cuesti\u00f3n","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/terapia-adyuvante-estado-de-la-cuestion\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326528","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=326528"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326528\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":326532,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/326528\/revisions\/326532"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/116243"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=326528"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=326528"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=326528"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=326528"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}