{"id":327383,"date":"2021-11-21T00:00:00","date_gmt":"2021-11-20T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/focus-sur-les-options-therapeutiques-intralesionnelles\/"},"modified":"2021-11-21T00:00:00","modified_gmt":"2021-11-20T23:00:00","slug":"focus-sur-les-options-therapeutiques-intralesionnelles","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/focus-sur-les-options-therapeutiques-intralesionnelles\/","title":{"rendered":"Focus sur les options th\u00e9rapeutiques intral\u00e9sionnelles"},"content":{"rendered":"

Des progr\u00e8s durables ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9s en dermato-oncologie au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es. N\u00e9anmoins, il existe encore aujourd’hui des situations dans lesquelles le contr\u00f4le des sympt\u00f4mes est primordial. Les possibilit\u00e9s de traitement intral\u00e9sionnel peuvent y contribuer de mani\u00e8re significative. Mais il est \u00e9galement question d’influencer l’\u00e9volution de la maladie avec les d\u00e9veloppements actuels, comme la viroth\u00e9rapie.<\/strong><\/p>\n

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Le fait que les troubles locaux tels que les suintements, les br\u00fblures et les saignements puissent \u00eatre influenc\u00e9s par des mesures locales telles que l’\u00e9lectrochimioth\u00e9rapie ou la viroth\u00e9rapie intral\u00e9sionnelle est de plus en plus souvent mis \u00e0 profit en clinique. Un contr\u00f4le local de la tumeur – par exemple en cas de m\u00e9tastases facilement accessibles mais inop\u00e9rables – peut \u00e9galement \u00eatre obtenu d\u00e8s aujourd’hui au moyen de mesures locales. L’influence syst\u00e9mique de la maladie par le biais d’options th\u00e9rapeutiques intral\u00e9sionnelles reste cependant un objectif inatteignable, qui semble n\u00e9anmoins se rapprocher de plus en plus gr\u00e2ce \u00e0 de gros efforts de recherche. La base scientifique : l’injection \u00e0 un endroit doit activer le syst\u00e8me immunitaire de mani\u00e8re \u00e0 ce qu’il puisse mieux reconna\u00eetre et d\u00e9truire la tumeur \u00e0 d’autres endroits. Une tumeur “froide” doit donc \u00eatre transform\u00e9e en une tumeur “chaude”. Les progr\u00e8s dans ce domaine ainsi que les nouvelles approches de traitement intral\u00e9sionnel ont \u00e9t\u00e9 discut\u00e9s en d\u00e9tail lors du Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, qui s’est tenu cette ann\u00e9e du 8 au 11 septembre.<\/p>\n

Le classique : l’\u00e9lectrochimioth\u00e9rapie<\/h2>\n

Une option th\u00e9rapeutique locale qui a toujours \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour le contr\u00f4le local des tumeurs et des sympt\u00f4mes dans les cas avanc\u00e9s est l’\u00e9lectrochimioth\u00e9rapie – une combinaison d’\u00e9lectroporation et de chimioth\u00e9rapie. La peau est perfor\u00e9e par des aiguilles et modifi\u00e9e par le courant \u00e9lectrique appliqu\u00e9 de mani\u00e8re \u00e0 faciliter l’acc\u00e8s de l’agent chimioth\u00e9rapeutique appliqu\u00e9 – bl\u00e9omycine ou cisplatine – au tissu tumoral. L’effet : le cytostatique p\u00e9n\u00e8tre dans la cellule tumorale \u00e0 une concentration jusqu’\u00e0 10 000 fois plus \u00e9lev\u00e9e. En outre, la microstructure des cellules endoth\u00e9liales est perturb\u00e9e, la r\u00e9organisation est emp\u00each\u00e9e par l’agent chimioth\u00e9rapeutique et il en r\u00e9sulte un effet antivasculaire qui entrave consid\u00e9rablement la croissance locale de la tumeur.<\/p>\n

En raison de cet effet, l’\u00e9lectrochimioth\u00e9rapie a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 int\u00e9gr\u00e9e dans diff\u00e9rentes lignes directrices de traitement, notamment dans les lignes directrices S3 du m\u00e9lanome malin pour le traitement des m\u00e9tastases en transit et satellites non op\u00e9rables [1]. Dans le cas du carcinome \u00e9pidermo\u00efde et du carcinome \u00e0 cellules de Merkel, cette mesure locale a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 int\u00e9gr\u00e9e dans les lignes directrices de l’EORTC pour le traitement des m\u00e9tastases en transit et des m\u00e9tastases satellites [2,3]. En fin de compte, la m\u00e9thode convient au traitement des m\u00e9tastases cutan\u00e9es et sous-cutan\u00e9es, ind\u00e9pendamment de leur origine et des traitements ant\u00e9rieurs. La th\u00e9rapie est limit\u00e9e \u00e0 une profondeur de 4 cm et \u00e0 la surface d’un demi-mamelon. En revanche, les comorbidit\u00e9s ou l’\u00e2ge avanc\u00e9 ne constituent g\u00e9n\u00e9ralement pas des obstacles. Comme le diam\u00e8tre de la tumeur est le facteur qui influence le plus l’efficacit\u00e9 du traitement, il vaut la peine de penser \u00e0 cette option \u00e0 un stade pr\u00e9coce.<\/p>\n

Bien que l’\u00e9lectrochimioth\u00e9rapie n’ait pas d’influence sur la survie globale, elle permet d’am\u00e9liorer consid\u00e9rablement la qualit\u00e9 de vie [4]. En effet, les m\u00e9tastases cutan\u00e9es peuvent entra\u00eener des complications importantes, telles que des suintements ou des saignements, et r\u00e9pondent souvent mieux \u00e0 un traitement local qu’\u00e0 un traitement syst\u00e9mique [4].<\/p>\n

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Viroth\u00e9rapie : objectifs de d\u00e9veloppement<\/strong><\/p>\n

    \n
  • Infection s\u00e9lective des cellules tumorales par liaison \u00e0 des mol\u00e9cules de surface sp\u00e9cifiques \u00e0 la tumeur (“entry targeting”) ou par des m\u00e9canismes mol\u00e9culaires agissant apr\u00e8s l’entr\u00e9e dans la cellule (“post-entry targeting”)<\/li>\n
  • Modification de g\u00e8nes pour coder des prot\u00e9ines th\u00e9rapeutiques (“arming”), en particulier des prot\u00e9ines immunog\u00e8nes comme les cytokines, les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaire ou les anticorps bisp\u00e9cifiques.<\/li>\n
  • Th\u00e9rapies combin\u00e9es efficaces (par ex. radio-viroth\u00e9rapie, inhibiteurs de points de contr\u00f4le)<\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

     <\/h2>\n

    Th\u00e9rapies intral\u00e9sionnelles avec effet syst\u00e9mique potentiel : rendre les tumeurs “froides” “chaudes”.<\/h2>\n

    Contrairement \u00e0 l’\u00e9lectrochimioth\u00e9rapie, qui ne provoque pas de r\u00e9actions immunologiques significatives, il existe d’autres options th\u00e9rapeutiques intral\u00e9sionnelles dont on peut esp\u00e9rer qu’elles permettront un jour au syst\u00e8me immunitaire de l’organisme de s’activer contre la tumeur. Outre le contr\u00f4le local de la tumeur, ces substances devraient \u00e9galement avoir un effet sur les l\u00e9sions qui ne sont pas directement trait\u00e9es. L’exemple le plus marquant est celui des virus oncolytiques.<\/p>\n

    L’id\u00e9e d’injecter des agents pathog\u00e8nes dans la tumeur pour la d\u00e9truire existe depuis un certain temps d\u00e9j\u00e0. Ainsi, le premier traitement intral\u00e9sionnel des tumeurs document\u00e9 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9 en 1891 par William B. Coley. Il avait alors inject\u00e9 du Streptococcus pyogenes dans la l\u00e9sion du cou de son patient et obtenu une r\u00e9mission de la tumeur qui a dur\u00e9 huit ans. Le m\u00e9canisme d’action \u00e9tait probablement encore obscur \u00e0 l’\u00e9poque, mais la premi\u00e8re pierre de la th\u00e9rapie intral\u00e9sionnelle \u00e9tait n\u00e9anmoins pos\u00e9e. Aujourd’hui, le mode d’action de l’agent pathog\u00e8ne administr\u00e9 par voie intratumorale peut s’expliquer par le fait que l’infection locale provoqu\u00e9e artificiellement a activ\u00e9 des motifs mol\u00e9culaires associ\u00e9s \u00e0 l’agent pathog\u00e8ne <\/em>(PAMP), qui ont en quelque sorte rendu la tumeur visible pour le syst\u00e8me immunitaire. Ces derniers ont en effet d\u00e9clench\u00e9 une r\u00e9ponse des cellules T – entre autres via le r\u00e9cepteur Toll-like 9<\/em> (TLR9). En raison des nombreux messagers et r\u00e9cepteurs impliqu\u00e9s, de nombreuses structures sont actuellement test\u00e9es comme immunoth\u00e9rapies intratumorales. Les exemples incluent, outre divers agents pathog\u00e8nes, des cytokines telles que l’interleukine-2 (IL-2) et les agonistes TLR et STING (Stimulator of Interferon Genes)<\/em>[5]. L’espoir sous-jacent est le m\u00eame pour toutes les substances actives : avec le moins d’effets secondaires possible, la r\u00e9action immunitaire d\u00e9clench\u00e9e doit aller au-del\u00e0 du contr\u00f4le local de la tumeur et combattre \u00e9galement les m\u00e9tastases \u00e9loign\u00e9es du site d’injection.<\/p>\n

    Pour favoriser une telle r\u00e9ponse immunitaire, des recherches sont actuellement men\u00e9es non seulement sur des substances potentiellement appropri\u00e9es, mais aussi sur les moyens de les rendre particuli\u00e8rement efficaces. Dans ce domaine, la combinaison avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le et la manipulation g\u00e9n\u00e9tique, par exemple, rev\u00eatent une grande importance. Le traitement combin\u00e9 vise non seulement \u00e0 renforcer l’efficacit\u00e9, mais aussi \u00e0 pr\u00e9venir d’\u00e9ventuelles r\u00e9sistances.<\/p>\n

    Agonistes des TLR-9, IL-2 et STING<\/h2>\n

    Dans le domaine des messagers immunog\u00e8nes, les TLR-9, l’IL-2 et les agonistes STING, notamment, sont actuellement en discussion pour le traitement intral\u00e9sionnel des tumeurs. L’\u00e9tude de phase III la plus avanc\u00e9e est ILLUMINATE-301, qui \u00e9value l’association de l’ipilimumab, un inhibiteur de point de contr\u00f4le, et du tilsotolimod (IMO-2125), un agoniste du TLR-9, chez des patients atteints de m\u00e9lanome r\u00e9fractaire aux anti-PD1. Les premiers r\u00e9sultats sont attendus d\u00e8s la fin de l’ann\u00e9e [6]. L’agoniste du TLR-9 SD-101 est \u00e9galement actuellement \u00e9tudi\u00e9 en combinaison avec le pembrolizumab dans le m\u00e9lanome malin. Chez les patients non pr\u00e9trait\u00e9s par immunoth\u00e9rapie, les \u00e9tudes pr\u00e9coces montrent des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s, ind\u00e9pendamment du statut PD-L1 [7].<\/p>\n

    Malheureusement, au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, les agonistes STING se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9s d\u00e9cevants \u00e0 plusieurs reprises dans diff\u00e9rentes entit\u00e9s tumorales. Il existe actuellement quelques nouvelles approches avec des substances actives qui devraient agir plus longtemps et de mani\u00e8re plus stable : E7766, BMS986301 et GSK3745417. Ils sont \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9s principalement en combinaison avec des inhibiteurs de points de contr\u00f4le.<\/p>\n

    La substance Bempegaldesleukin (NKTR-214), un analogue de l’IL-2, est d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9e aux \u00c9tats-Unis pour le traitement intral\u00e9sionnel du m\u00e9lanome malin, en association avec le nivolumab. Actuellement, l’\u00e9tude de phase III correspondante est en cours pour comparer le traitement combin\u00e9 et la monoth\u00e9rapie par nivolumab chez des patients atteints de m\u00e9lanome non trait\u00e9s.<\/p>\n

    Virus oncolytiques<\/h2>\n

    Les agents pathog\u00e8nes – en particulier les virus oncolytiques – sont \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9s aujourd’hui pour le traitement intral\u00e9sionnel des tumeurs cutan\u00e9es et des m\u00e9tastases. Ceux-ci sont d\u00e9j\u00e0 mis en place, soit par une ponction directe de la l\u00e9sion, soit par une ponction guid\u00e9e par ultrasons. Ainsi, le Talimogen laherparepvec (T-VEC), virus de l’herp\u00e8s simplex att\u00e9nu\u00e9, est autoris\u00e9 en Suisse depuis 2016 en monoth\u00e9rapie pour les m\u00e9lanomes non r\u00e9s\u00e9cables avec m\u00e9tastases r\u00e9gionales ou \u00e0 distance sans atteinte visc\u00e9rale [8]. Dans l’\u00e9tude OPTiM de phase III, qui a port\u00e9 sur 2116 patients atteints de m\u00e9lanome, une r\u00e9duction de taille de plus de 50% a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans 64% des l\u00e9sions trait\u00e9es, et des r\u00e9missions compl\u00e8tes ont \u00e9t\u00e9 obtenues dans 47% des l\u00e9sions trait\u00e9es directement [9]. Cependant, l’effet du traitement \u00e9tait localis\u00e9. Ainsi, pour les l\u00e9sions imm\u00e9diatement adjacentes mais non trait\u00e9es directement, une diminution de taille de plus de 50% n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e que dans 34% des cas et des r\u00e9missions compl\u00e8tes dans 22% des cas seulement. Les foyers plus \u00e9loign\u00e9s ont encore moins bien r\u00e9pondu au traitement, avec des r\u00e9ductions de taille de plus de 50% (15%) et des r\u00e9missions compl\u00e8tes (9%) rares [9].<\/p>\n

    Il existe donc d\u00e9j\u00e0 des virus oncolytiques efficaces pour le contr\u00f4le local des tumeurs, mais un effet syst\u00e9mique pertinent n’a pas encore \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9. Pour obtenir un tel r\u00e9sultat, diff\u00e9rents virus sont g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9s et combin\u00e9s \u00e0 des agents immunoth\u00e9rapeutiques. Par exemple, \u00e0 Heidelberg, on \u00e9tudie actuellement un virus oncolytique de la rougeole g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9 qui code pour l’IL-12 et qui devrait donc stimuler encore plus la r\u00e9ponse immunitaire. Il s’est av\u00e9r\u00e9 puissant dans le mod\u00e8le de souris et un essai clinique de phase I\/II incluant des tumeurs gastro-intestinales avanc\u00e9es avec implication du foie est actuellement pr\u00e9vu. Le virus doit \u00eatre introduit dans les m\u00e9tastases h\u00e9patiques sous guidage \u00e9chographique. Un avantage potentiel r\u00e9side dans le fait que les virus sont des agents capables de se r\u00e9pliquer et donc de se propager. Si l’on en croit les experts pr\u00e9sents au 31e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, certaines modifications de laboratoire feront leur entr\u00e9e dans les cliniques au cours des prochaines ann\u00e9es.<\/p>\n

    L’administration de virus oncolytiques par voie intraveineuse pour obtenir un effet syst\u00e9mique est un sujet de d\u00e9bat r\u00e9current. Celle-ci est plus ou moins bien tol\u00e9r\u00e9e selon le virus. Par exemple, le traitement par le virus de la variole provoque parfois des effets secondaires importants d\u00e8s l’administration locale, alors que le traitement syst\u00e9mique par le parvovirus est g\u00e9n\u00e9ralement bien tol\u00e9r\u00e9.<\/p>\n

    Source : Session 5 “Virus oncolytiques et autres options th\u00e9rapeutiques intral\u00e9sionnelles” pr\u00e9sid\u00e9e par S. Haferkamp et J. Landsberg, 31e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, 09.09.2021<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

      \n
    1. AWMF : Ligne directrice S3 sur le diagnostic, le traitement et le suivi du m\u00e9lanome . Version 3.3, 2020.<\/li>\n
    2. AGO : Guidelines Breast, r\u00e9cidive locor\u00e9gionale. Situation en 2021.<\/li>\n
    3. Stratigos A, et al : Diagnostic et traitement des carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes invasifs de la peau : guide interdisciplinaire europ\u00e9en fond\u00e9 sur le consensus. Eur J Cancer. 2015 ; 51(14) : 1989-2007.<\/li>\n
    4. Spratt DE, et al : Efficacit\u00e9 de la th\u00e9rapie dirig\u00e9e vers la peau pour les m\u00e9tastases cutan\u00e9es de cancers avanc\u00e9s : une m\u00e9ta-analyse. J Clin Oncol. 2014 ; 32(28) : 3144-3155.<\/li>\n
    5. Melero I, et al : Administration intratumorale et ciblage des tissus tumoraux des immunoth\u00e9rapies anticanc\u00e9reuses. Nat Rev Clin Oncol. 2021 ; 18(9) : 558-76.<\/li>\n
    6. www.clinicaltrials.gov (dernier acc\u00e8s le 23.09.2021)<\/li>\n
    7. Ribas A, et al. : SD-101 en association avec le pembrolizumab dans le m\u00e9lanome avanc\u00e9 : r\u00e9sultats d’une \u00e9tude multicentrique de phase Ib. Cancer Discov. 2018 ; 8(10) : 1250-1257.<\/li>\n
    8. www.swissmedicinfo.ch (dernier acc\u00e8s le 23.09.2021)<\/li>\n
    9. Andtbacka RH, et al : Patterns of Clinical Response with Talimogene Laherparepvec (T-VEC) in Patients with Melanoma Treated in the OPTiM Phase III Clinical Trial. Ann Surg Oncol. 2016 ; 23(13) : 4169-4177.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2021 ; 9(5) : 37-39 (publi\u00e9 le 27.10.21, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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