{"id":327558,"date":"2021-11-03T01:00:00","date_gmt":"2021-11-03T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/traitement-du-cancer-independant-de-lentite-un-regard-sur-lavenir\/"},"modified":"2021-11-03T01:00:00","modified_gmt":"2021-11-03T00:00:00","slug":"traitement-du-cancer-independant-de-lentite-un-regard-sur-lavenir","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/traitement-du-cancer-independant-de-lentite-un-regard-sur-lavenir\/","title":{"rendered":"Traitement du cancer ind\u00e9pendant de l’entit\u00e9 : un regard sur l’avenir ?"},"content":{"rendered":"

Depuis 2020, deux inhibiteurs de TRK sont autoris\u00e9s en Suisse pour le diagnostic des tumeurs, c’est-\u00e0-dire ind\u00e9pendamment de l’entit\u00e9 tumorale. Ils sont destin\u00e9s \u00e0 traiter toutes les tumeurs solides avec des fusions de g\u00e8nes NTRK et pourraient ainsi jouer un r\u00f4le de pionnier dans la politique d’autorisation de mise sur le march\u00e9 – et aider en particulier les personnes souffrant de cancers rares. <\/strong><\/p>\n

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Avec le larotrectinib et l’entrectinib, deux substances sont d\u00e9sormais disponibles en Suisse, qui peuvent \u00eatre utilis\u00e9es ind\u00e9pendamment de l’entit\u00e9 tumorale – c’est-\u00e0-dire “en diagnostic de tumeur” [1]. Les deux substances actives sont des inhibiteurs des kinases du r\u00e9cepteur de la tropomyosine (TRK). La condition pr\u00e9alable \u00e0 leur utilisation est la d\u00e9tection de la fusion du g\u00e8ne NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase). Bien que rares, ces fusions de g\u00e8nes se produisent dans un grand nombre de tumeurs – et peuvent d\u00e9sormais \u00eatre cibl\u00e9es. Les donn\u00e9es sont prometteuses tant pour l’entrectinib que pour le larotrectinib, les deux substances s’\u00e9tant r\u00e9v\u00e9l\u00e9es efficaces et bien tol\u00e9r\u00e9es dans diff\u00e9rentes \u00e9tudes [2-7]. Ainsi, non seulement les tests de fusion de g\u00e8nes NTRK gagnent en importance, mais un nouveau vent pourrait \u00e9galement souffler sur la politique d’autorisation et d’\u00e9tude. Un vent qui porte l’accent loin des entit\u00e9s tumorales et vers des cibles mol\u00e9culaires potentiellement inter-entit\u00e9s.<\/p>\n

TRK, NTRK : Qui est qui ?<\/h2>\n

Les kinases du r\u00e9cepteur de la tropomyosine (TRK) sont indispensables au fonctionnement du syst\u00e8me nerveux. Entre autres, ils r\u00e9gulent la force et la plasticit\u00e9 synaptiques et influencent la diff\u00e9renciation des neurones. En revanche, la fusion du g\u00e8ne \u00e0 l’origine de la prot\u00e9ine TRK, le g\u00e8ne NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase), avec un autre g\u00e8ne pose probl\u00e8me. En effet, celle-ci peut entra\u00eener un cancer. Il est passionnant de constater que le potentiel oncog\u00e8ne est ind\u00e9pendant du g\u00e8ne avec lequel la fusion a eu lieu. Elle provoque une suractivit\u00e9 de NTRK et la production de prot\u00e9ines de fusion TRK oncog\u00e8nes et anormales, qui sont consid\u00e9r\u00e9es comme de puissants moteurs de diff\u00e9rentes maladies tumorales [8].<\/p>\n

Pour \u00eatre pr\u00e9cis, il existe trois g\u00e8nes codant pour les kinases des r\u00e9cepteurs de la tropomyosine – et par cons\u00e9quent, il existe trois kinases diff\u00e9rentes des r\u00e9cepteurs de la tropomyosine : TRKA, TRKB et TRKC [8]. Tous trois sont inhib\u00e9s \u00e0 la fois par le larotrectinib et l’entrectinib. Cette inhibition vise \u00e0 freiner la croissance des tumeurs de fusion TRK. Un plan qui semble fonctionner selon les donn\u00e9es actuelles. Dans l’ensemble, les fusions de g\u00e8nes NTRK sont rares, et pourtant elles sont tr\u00e8s fr\u00e9quentes dans certains types de tumeurs rares. Environ 0,2% \u00e0 18% de toutes les tumeurs solides sont concern\u00e9es (tableau 1) <\/span>[9]. Les prot\u00e9ines de fusion TRK aberrantes sont presque pathognomoniques, entre autres pour les carcinomes des glandes salivaires s\u00e9cr\u00e9toires et les fibrosarcomes infantiles [8].<\/p>\n

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Les principes actifs sous la loupe<\/h2>\n

L’entrectinib, comme le larotrectinib, est principalement dirig\u00e9 contre les TRK, mais il existe des diff\u00e9rences au niveau des cibles et de l’autorisation de mise sur le march\u00e9. Alors que le larotrectinib, autoris\u00e9 en premier, inhibe exclusivement les TRK, l’entrectinib s’attaque \u00e0 des cibles suppl\u00e9mentaires telles que la tyrosine prot\u00e9ine kinase ROS1 et la kinase anaplatique du lymphome ALK [1]. En cons\u00e9quence, l’entrectinib est \u00e9galement approuv\u00e9 en monoth\u00e9rapie pour le traitement du cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) m\u00e9tastatique ROS1-positif. Les deux substances peuvent \u00eatre utilis\u00e9es ind\u00e9pendamment de l’entit\u00e9 dans les tumeurs solides avec fusion du g\u00e8ne NTRK sans mutation connue de la r\u00e9sistance NTRK. Les conditions pr\u00e9alables sont une situation avanc\u00e9e, non r\u00e9s\u00e9cable et un manque d’alternatives. Alors que l’entrectinib est disponible \u00e0 partir de 12 <\/span>Bien que le larotrectinib soit autoris\u00e9 depuis plus de dix ans, il est d\u00e9j\u00e0 accessible aux patients plus jeunes [1].<\/p>\n

Une analyse group\u00e9e de plusieurs \u00e9tudes a \u00e9valu\u00e9 l’efficacit\u00e9 et la tol\u00e9rance de l’entrectinib chez 54 patients adultes atteints de tumeurs de fusion TRK partiellement pr\u00e9trait\u00e9es [2]. Entre autres, les sarcomes, les NSCLC, les tumeurs mammaires et thyro\u00efdiennes \u00e9taient repr\u00e9sent\u00e9s dans la population. Au total, l’\u00e9valuation a port\u00e9 sur 10 entit\u00e9s diff\u00e9rentes et 19 types histologiques. Un taux de r\u00e9ponse objective (ORR) de 57% et une dur\u00e9e de r\u00e9ponse m\u00e9diane (DoR) de 10 <\/span>mois. La survie globale (OS) \u00e9tait de 21 mois et la survie sans progression (PFS) de 11,2 mois. <\/span>mois. Les patients non trait\u00e9s auparavant semblent avoir la plus grande probabilit\u00e9 de r\u00e9ponse, avec environ 80% [4]. Les donn\u00e9es publi\u00e9es lors du congr\u00e8s ESMO 2020, qui sugg\u00e8rent une efficacit\u00e9 sur les m\u00e9tastases du SNC, suscitent \u00e9galement de l’espoir [5].<\/p>\n

L’autorisation de mise sur le march\u00e9 du larotrectinib est bas\u00e9e sur les donn\u00e9es group\u00e9es de trois \u00e9tudes. Au total, la substance active a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour traiter plus de 20 <\/span>sarcomes, fibrosarcomes infantiles, tumeurs de la thyro\u00efde et des glandes salivaires et cancers du poumon. Une analyse publi\u00e9e lors du congr\u00e8s ESMO 2020, dans laquelle 175 <\/span>patients inclus, montre une r\u00e9ponse rapide et soutenue [6]. Le TRO de l’ensemble de la population \u00e9tait de 78%, les patients p\u00e9diatriques ayant particuli\u00e8rement bien r\u00e9pondu au traitement avec un TRO de 92%. Les personnes atteintes de m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales ont \u00e9galement r\u00e9pondu au traitement avec un ORR de 71%. La PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 36,8 <\/span>mois. Lors de la r\u00e9union annuelle de l’ASCO de cette ann\u00e9e, de nouvelles donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment pr\u00e9sent\u00e9es avec un suivi m\u00e9dian plus long de 22,3 <\/span>mois et un taux d’int\u00e9r\u00eat fix\u00e9 \u00e0 206 <\/span>patient a pr\u00e9sent\u00e9 un ensemble de donn\u00e9es \u00e9largi [10]. Le ROR \u00e9tait toujours de 75%, celui des patients pr\u00e9sentant des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales de 73%. La dur\u00e9e de r\u00e9ponse m\u00e9diane \u00e9tait de 49,3 <\/span>mois, la PFS m\u00e9diane \u00e9tant de 35,4 mois. Les donn\u00e9es sur la survie globale restaient immatures, le taux de survie globale \u00e0 3 ans \u00e9tant de 77%. Des donn\u00e9es prometteuses – bien qu’encore tr\u00e8s pr\u00e9coces – concernant sp\u00e9cifiquement les tumeurs primaires du SNC et les cancers du poumon avec fusion du g\u00e8ne NTRK ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es lors de la r\u00e9union annuelle de l’ASCO [11,12].<\/p>\n

Dans l’ensemble, les deux substances se sont r\u00e9v\u00e9l\u00e9es bien tol\u00e9r\u00e9es jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, l’interruption du traitement en raison d’effets ind\u00e9sirables survenant dans environ 2% des cas [2,10]. Les effets secondaires graves les plus fr\u00e9quents sont les cytop\u00e9nies telles que l’an\u00e9mie et la neutrop\u00e9nie, ainsi que les augmentations du bilan h\u00e9patique. De plus, ces deux agents entra\u00eenent parfois une prise de poids importante, des effets secondaires gastro-intestinaux, de la fatigue et des myalgies [1].<\/p>\n

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Opportunit\u00e9s et d\u00e9fis<\/h2>\n

Malgr\u00e9 l’euphorie, il faut garder \u00e0 l’esprit que les \u00e9tudes d’enregistrement du larotrectinib et de l’entrectinib ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es sans contr\u00f4le, c’est-\u00e0-dire avec un seul bras. La raison : la raret\u00e9 absolue des tumeurs de fusion NTRK. Dans une tentative d’augmenter la pertinence des connaissances actuelles sur l’efficacit\u00e9 du larotrectinib, on a utilis\u00e9 ce que l’on appelle l’indice de modulation de la croissance (GMI). Celui-ci d\u00e9crit le rapport entre la PFS sous larotrectinib et le temps jusqu’\u00e0 l’\u00e9chec du traitement sous le traitement pr\u00e9c\u00e9dent pour chaque patient individuel – les patients servent donc en quelque sorte de leur propre contr\u00f4le. Par d\u00e9finition, une activit\u00e9 cliniquement significative est pr\u00e9sente \u00e0 partir d’un GMI de 1,33. Les r\u00e9sultats actualis\u00e9s de l’analyse ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s lors de la r\u00e9union annuelle de l’ASCO de cette ann\u00e9e [13]. Chez 74% des patients, l’IMC \u00e9tait \u22651,33. Ce r\u00e9sultat \u00e9tait ind\u00e9pendant de la ligne de traitement dans laquelle les participants \u00e0 l’\u00e9tude recevaient le larotrectinib. En cons\u00e9quence, l’utilisation du larotrectinib a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9e comme sup\u00e9rieure \u00e0 la ligne de traitement pr\u00e9c\u00e9dente dans pr\u00e8s de trois quarts des cas – et donc comme extr\u00eamement efficace.<\/p>\n

Un grand flou persiste dans le domaine des tests. Qui doit \u00eatre test\u00e9 pour la fusion de g\u00e8nes NTRK ? Selon l’autorisation de diagnostic de tumeurs, la r\u00e9ponse devrait \u00eatre : Tous ! Cependant, comme cela n’est ni pratique ni finan\u00e7able, il faut trouver un consensus cliniquement applicable et \u00e9quitable. En r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale, les patients pr\u00e9sentant une pathologie avanc\u00e9e et n’ayant pas de driver mol\u00e9culaire connu b\u00e9n\u00e9ficient particuli\u00e8rement d’un test. En effet, dans les cas o\u00f9 il existe par exemple une mutation ALK, ROS ou BRAF, il existe d’une part d’autres options th\u00e9rapeutiques et d’autre part, la probabilit\u00e9 d’une mutation NTRK pertinente est faible. Si, comme dans le cas du NSCLC, des tests de panel sont d\u00e9j\u00e0 effectu\u00e9s en routine, il pourrait \u00eatre int\u00e9ressant \u00e0 l’avenir d’inclure les NTRK dans l’analyse. En conclusion, il est important de bien conna\u00eetre le paysage g\u00e9n\u00e9tique des diff\u00e9rentes entit\u00e9s, et ce d’autant plus que le ph\u00e9nom\u00e8ne des autorisations de diagnostic de tumeurs est relativement nouveau. En effet, il est bien s\u00fbr particuli\u00e8rement int\u00e9ressant de proc\u00e9der \u00e0 un test lorsque les g\u00e8nes de fusion NTRK sont fr\u00e9quents, comme dans les tumeurs des glandes salivaires ou les fibrosarcomes infantiles.<\/p>\n

Outre l’entrectinib et le larotrectinib, d’autres inhibiteurs de TRK sont en cours de d\u00e9veloppement. Il s’agit notamment de la mol\u00e9cule VMD-928, qui cible sp\u00e9cifiquement les TRKA et qui est actuellement test\u00e9e en phase II, et de LOXO-195 [14]. Mais les inhibiteurs de TRK ne sont pas les seuls \u00e0 se pr\u00eater \u00e0 une application dans le diagnostic des tumeurs, comme le montre l’autorisation de mise sur le march\u00e9 ind\u00e9pendante de l’entit\u00e9 de l’inhibiteur de point de contr\u00f4le pembrolizumab aux \u00c9tats-Unis. Les patients atteints de maladies rares pourraient notamment b\u00e9n\u00e9ficier davantage de cette approche \u00e0 l’avenir.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Information sur les m\u00e9dicaments de Swissmedic. www.swissmedicinfo.ch (dernier acc\u00e8s le 17.07.2021)<\/li>\n
  2. Doebele RC, et al : Entrectinib chez les patients atteints de tumeurs solides NTRK fusion-positives en phase avanc\u00e9e ou m\u00e9tastatique : analyse int\u00e9gr\u00e9e de trois essais de phase 1-2. Lancet Oncol. 2020 ; 21(2) : 271-282.<\/li>\n
  3. Dziadziuszko R, et al : Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021 ; 39(11) : 1253-1263.<\/li>\n
  4. Liu SV, et al : Entrectinib chez les patients atteints de cancer du poumon non \u00e0 petites cellules ROS1\/fusion-positif (NSCLC) ou de tumeurs solides NTRK\/fusion-positives : analyse de la r\u00e9ponse par ligne de traitement. Abstract 540P, ESMO Virtual Congress 2020.<\/li>\n
  5. John T, et al. : Efficacit\u00e9 intracr\u00e2nienne de l’entrectinib chez les patients atteints de tumeurs solides NTRK fusion-positives et de m\u00e9tastases du SNC \u00e0 l’\u00e9tat de base. Abstract 364O, ESMO Virtual Congress 2020.<\/li>\n
  6. McDermott R, et al : Survival benefits of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer. Abstract 1955P, ESMO Virtual Congress 2020.<\/li>\n
  7. Italiano A, et al : Growth modulation index (GMI) of larotrectinib versus prior systemic treatments for TRK fusion cancer patients. Abstract 542P, ESMO Virtual Congress 2020.<\/li>\n
  8. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A : Cancers NTRK fusion-positifs et traitement par inhibiteur de TRK. Nat Rev Clin Oncol. 2018 ; 15(12) : 731-47.<\/li>\n
  9. Solomon JP, et al. : NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases : diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020 ; 33(1) : 38-46.<\/li>\n
  10. Hong DS, et al : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 \u00e0 long terme du larotrectinib dans un ensemble de donn\u00e9es int\u00e9gr\u00e9es de patients atteints de cancer de la fusion TRK. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3108.<\/li>\n
  11. Perreault S, et al. : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 du larotrectinib chez les patients adultes et p\u00e9diatriques atteints de tumeurs primaires du syst\u00e8me nerveux central avec fusion du r\u00e9cepteur de la tropomyosine kinase (TRK). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 2002.<\/li>\n
  12. Lin JJ, et al : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 \u00e0 long terme du larotrectinib chez les patients atteints de cancer du poumon TRK fusion-positif. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 9109.<\/li>\n
  13. Hong DS, et al : Comparaison intra-patient des essais cliniques de larotrectinib dans le cancer de la fusion TRK : un ensemble de donn\u00e9es \u00e9largi. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3114.<\/li>\n
  14. Chung V, et al : Premi\u00e8re \u00e9tude in-humaine du VMD-928, un inhibiteur s\u00e9lectif allost\u00e9rique oral de TrkA ciblant la surexpression de la prot\u00e9ine TrkA, chez des patients atteints de tumeurs solides ou de lymphome. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3081.<\/li>\n
  15. Stransky N, et al : Le paysage des fusions de kinases dans le cancer. Communications de la nature. 2014 ; 5 : 4846.<\/li>\n
  16. Bourgeois JM, et al : La d\u00e9tection mol\u00e9culaire de la fusion du g\u00e8ne ETV6-NTRK3 diff\u00e9rencie le fibrosarcome cong\u00e9nital des autres tumeurs du fuseau de l’enfant. The American Journal of Surgical Pathology. 2000 ; 24(7) : 937-946.<\/li>\n
  17. Wu G, et al. : Le paysage g\u00e9nomique du gliome diffus intrinsic pontine et du gliome p\u00e9diatrique non c\u00e9r\u00e9bral de haut grade. G\u00e9n\u00e9tique de la nature. 2014 ; 46(5) : 444-450.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2021 ; 9(4) : 39-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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