{"id":327689,"date":"2021-10-17T14:00:00","date_gmt":"2021-10-17T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-adversaire-de-taille\/"},"modified":"2021-10-17T14:00:00","modified_gmt":"2021-10-17T12:00:00","slug":"un-adversaire-de-taille","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/un-adversaire-de-taille\/","title":{"rendered":"Un adversaire de taille"},"content":{"rendered":"

Avec une m\u00e9diane de survie d’environ deux ans, le pronostic du cancer colorectal m\u00e9tastatique reste mauvais. De nouvelles options th\u00e9rapeutiques ont certes apport\u00e9 une l\u00e9g\u00e8re am\u00e9lioration au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, mais il n’y a pas eu de grandes perc\u00e9es. Cette ann\u00e9e encore, la r\u00e9union annuelle de l’ASCO<\/em> s’est concentr\u00e9e sur les d\u00e9tails. Et pourtant, quelques d\u00e9couvertes passionnantes ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es pour optimiser le traitement de premi\u00e8re ligne.<\/strong><\/p>\n

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De nombreuses questions restent \u00e9galement sans r\u00e9ponse en ce qui concerne le traitement de premi\u00e8re ligne \u00e9tabli du cancer colorectal m\u00e9tastatique. Par exemple, on ne sait pas si l’ajout d’un anticorps anti-EGFR est sup\u00e9rieur \u00e0 celui du b\u00e9vacizumab, un anticorps anti-VEGF, au FOLFOXIRI dans les tumeurs sans mutation RAS. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, cette question n’a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e de mani\u00e8re prospective que pour FOLFIRI – et l\u00e0 encore, elle n’a pas encore \u00e9t\u00e9 r\u00e9solue de mani\u00e8re d\u00e9finitive. Une autre question, pour laquelle des donn\u00e9es prospectives ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es pour la premi\u00e8re fois \u00e0 la r\u00e9union annuelle de l’ASCO<\/em> cette ann\u00e9e, est celle du b\u00e9n\u00e9fice d’un traitement anti-EGFR en pr\u00e9sence d’une mutation BRAFV600E. Il s’agissait en outre d’optimiser le traitement d’entretien.<\/p>\n

Intensification de la th\u00e9rapie : la lutte des points d’attaque<\/h2>\n

En fonction de la localisation de la tumeur et des mutations pr\u00e9sentes, la chimioth\u00e9rapie du cancer colorectal m\u00e9tastatique est aujourd’hui compl\u00e9t\u00e9e par un anticorps anti-EGFR ou par le b\u00e9vacizumab, un anticorps dirig\u00e9 contre le VEGF. Ainsi, le bevacizumab est particuli\u00e8rement utilis\u00e9 dans les tumeurs droites, mut\u00e9es RAS ou BRAF (Fig. 1) <\/span>[1]. En l’absence de mutation RAS ou BRAF, un anticorps anti-EGFR tel que le c\u00e9tuximab est g\u00e9n\u00e9ralement utilis\u00e9 en plus de la chimioth\u00e9rapie. L’utilisation du c\u00e9tuximab dans les tumeurs mut\u00e9es BRAF et la sup\u00e9riorit\u00e9 des anticorps anti-EGFR dans les cancers colorectaux de type sauvage RAS ont notamment \u00e9t\u00e9 examin\u00e9es de plus pr\u00e8s lors de l’ASCO Annual Meeting<\/em>. Conclusion des deux \u00e9tudes : pour l’instant, tout restera probablement en l’\u00e9tat. Mais sur la base de donn\u00e9es plus larges.<\/p>\n

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L’\u00e9tude japonaise de phase II DEEPER a examin\u00e9 dans quelle mesure l’administration pr\u00e9f\u00e9rentielle de cetuximab est justifi\u00e9e dans les tumeurs sans mutation RAS [2]. Elle a compar\u00e9 pour la premi\u00e8re fois l’ajout du c\u00e9tuximab \u00e0 celui du b\u00e9vacizumab au FOLFOXIRI (acide folinique, 5-fluorouracile, oxaliplatine, irinot\u00e9can) en premi\u00e8re ligne de traitement. Il y a quelques ann\u00e9es, les deux mol\u00e9cules avaient d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 directement compar\u00e9es dans cette indication, mais \u00e0 l’\u00e9poque en association avec FOLFIRI (acide folinique, 5-fluorouracile, irinot\u00e9can) [3]. Dans les tumeurs du c\u00f4t\u00e9 gauche, cette derni\u00e8re \u00e9tude a montr\u00e9 une sup\u00e9riorit\u00e9 du c\u00e9tuximab, un anticorps anti-EGFR, en termes de survie globale, mais aucune diff\u00e9rence n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en termes de survie sans progression (PFS). Dans une analyse de la profondeur de r\u00e9ponse, les tumeurs ont diminu\u00e9 de 48,9% en m\u00e9diane sous traitement par c\u00e9tuximab et de 32,3% sous b\u00e9vacizumab [4]. Des r\u00e9sultats similaires ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 partir de l’\u00e9tude DEEPER actuelle, qui a port\u00e9 sur 360 patients. L\u00e0 encore, la profondeur de r\u00e9ponse m\u00e9diane \u00e9tait plus importante avec le c\u00e9tuximab qu’avec le b\u00e9vacizumab, quelle que soit la localisation de la tumeur, m\u00eame si l’effet \u00e9tait plus marqu\u00e9 pour les tumeurs situ\u00e9es du c\u00f4t\u00e9 gauche. Aucune diff\u00e9rence statistiquement significative n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en ce qui concerne le taux de r\u00e9ponse global, qui \u00e9tait d’environ 70%, le taux de contr\u00f4le de la maladie et le taux de r\u00e9section R0. Cependant, la proportion de r\u00e9missions compl\u00e8tes \u00e9tait plus \u00e9lev\u00e9e sous c\u00e9tuximab (6,3%) que sous b\u00e9vacizumab (2,3%). La m\u00e9diane de survie globale (OS) et la PFS ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es uniquement pour les deux bras ensemble et \u00e9taient de 37,6 et 12,7 mois, des valeurs globalement bonnes. En r\u00e9sum\u00e9, FOLFOXIRI + cetuximab semble \u00eatre sup\u00e9rieur, en particulier pour les tumeurs de type sauvage RAS du c\u00f4t\u00e9 gauche. Cependant, il n’est pas encore possible d’\u00e9valuer la transf\u00e9rabilit\u00e9 de la profondeur de r\u00e9ponse \u00e0 la PFS et \u00e0 l’OS.<\/p>\n

Contrairement aux cancers colorectaux sans mutation RAS, l’utilisation du b\u00e9vacizumab, un anticorps anti-VEGF, est recommand\u00e9e pour les cancers avec mutation BRAFV600E. Cependant, il n’existait jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent aucune donn\u00e9e prospective sur l’utilisation d’anticorps anti-EGFR dans les tumeurs m\u00e9tastatiques de type sauvage RAS mut\u00e9es pour le g\u00e8ne BRAFV600E en premi\u00e8re ligne. Deux m\u00e9ta-analyses utilisant la m\u00eame base de donn\u00e9es ont abouti \u00e0 des r\u00e9sultats contradictoires sur cette question [5,6]. Pour la premi\u00e8re fois, l’\u00e9tude randomis\u00e9e de phase II FIRE-4.5 a fourni une \u00e9tude prospective [7]. L’ajout de bevacizumab \u00e0 un maximum de 12 cycles de FOLFOXIRI a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 celui du c\u00e9tuximab chez 109 patients. En ce qui concerne le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal du taux de r\u00e9ponse objective (ORR), le b\u00e9vacizumab a montr\u00e9 un avantage num\u00e9rique avec un ORR de 60%, contre 49,2% sous c\u00e9tuximab, mais sans signification statistique. Le taux de contr\u00f4le de la maladie et l’OS ont \u00e9galement eu tendance \u00e0 s’am\u00e9liorer sous bevacizumab, sans toutefois atteindre la significativit\u00e9 statistique. La tendance en faveur de l’anticorps anti-VEGF s’est maintenue dans tous les sous-groupes, mais elle \u00e9tait particuli\u00e8rement marqu\u00e9e chez les personnes \u00e2g\u00e9es de plus de 65 ans et chez les hommes. Dans l’ensemble, l’ajout du bevacizumab dans les tumeurs mut\u00e9es BRAFV600E semble \u00eatre sup\u00e9rieur \u00e0 celui du c\u00e9tuximab, ce qui signifie que le traitement est appropri\u00e9 selon les directives actuelles. Ce que les r\u00e9sultats ne peuvent pas cacher, c’est que le pronostic de ce groupe de patients reste extr\u00eamement mauvais – sous traitement par bevacizumab et FOLFOXIRI, la PFS m\u00e9diane \u00e9tait de 10,1 mois pour une survie globale m\u00e9diane de seulement 17,1 mois. Le besoin m\u00e9dical d’am\u00e9liorer les possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques reste \u00e9lev\u00e9. L’\u00e9tude BREAKWATER actuellement en cours pourrait constituer une lueur d’espoir. Celle-ci \u00e9tudie l’association de la chimioth\u00e9rapie avec l’inhibiteur de BRAF encorafenib et le cetuximab chez des patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastas\u00e9 avec mutation BRAFV600E.<\/p>\n

Du nouveau sur le traitement d’entretien<\/h2>\n

Dans le domaine de la maintenance, deux \u00e9tudes int\u00e9ressantes ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es \u00e0 l’ASCO Annual Meeting<\/em>. D’une part, il s’agissait de d\u00e9terminer le traitement d’entretien optimal chez les patients recevant FOLFOX (acide folinique, 5-fluorouracile, oxaliplatine) en premi\u00e8re ligne de traitement, en association avec l’anticorps anti-EGFR panitumumab. D’autre part, un traitement d’entretien par cap\u00e9citabine a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 une pause th\u00e9rapeutique. La survie sans progression \u00e9tait dans tous les cas bien inf\u00e9rieure \u00e0 un an – et dans tous les cas, il convient de proc\u00e9der \u00e0 une \u00e9valuation minutieuse des co\u00fbts et des b\u00e9n\u00e9fices.<\/p>\n

Apr\u00e8s avoir confirm\u00e9 la sup\u00e9riorit\u00e9 du traitement d’entretien par 5-fluorouracile (5-FU)\/acide folinique (LV) en association avec le panitumumab par rapport \u00e0 l’administration du panitumumab seul, l’\u00e9tude PANAMA a cherch\u00e9 \u00e0 savoir si l’association 5-FU\/LV et panitumumab \u00e9tait \u00e9galement sup\u00e9rieure \u00e0 l’administration de 5-FU\/LV seul [8]. Pour ce faire, les auteurs ont \u00e9tudi\u00e9 les deux options chez des patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique sans mutation RAS et qui avaient pr\u00e9c\u00e9demment re\u00e7u du FOLFOX-panitumumab. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, le 5-FU\/LV constitue l’\u00e9pine dorsale standard de la plupart des traitements d’entretien. Et l’\u00e9tude PANAMA montre clairement que cette colonne vert\u00e9brale doit \u00eatre compl\u00e9t\u00e9e par le panitumumab chez les patients pr\u00e9trait\u00e9s de mani\u00e8re appropri\u00e9e. En effet, \u00e0 partir du moment de la randomisation, c’est-\u00e0-dire apr\u00e8s le traitement de premi\u00e8re ligne, la PFS m\u00e9diane sous 5-FU\/LV + panitumumab \u00e9tait de 8,8 mois, alors qu’elle \u00e9tait de 5,7 mois sous le seul traitement d’entretien par 5-FU\/LV (p=0,014). Les donn\u00e9es sur la survie globale restent \u00e0 attendre.<\/p>\n

Le bien-fond\u00e9 d’un traitement d’entretien per se a \u00e9t\u00e9 remis en question dans l’\u00e9tude FOCUS4-N [9]. Cette \u00e9tude a compar\u00e9 l’entretien avec la cap\u00e9citabine \u00e0 la surveillance de patients atteints de cancer colorectal m\u00e9tastatique dont la maladie \u00e9tait stable apr\u00e8s 16 semaines de traitement de premi\u00e8re ligne. La progression de la tumeur et la qualit\u00e9 de vie des 254 patients inclus ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9es. Des \u00e9tudes ant\u00e9rieures ont montr\u00e9 que l’association de cap\u00e9citabine et de bevacizumab prolongeait la PFS, mais ne semblait pas avoir d’effets statistiquement significatifs sur la survie globale [10]. L’\u00e9tude FOCUS4-N a \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9 un net b\u00e9n\u00e9fice en termes de PFS sous traitement d’entretien. Alors que la PFS m\u00e9diane sous cap\u00e9citabine \u00e9tait de 8,84 mois, elle n’\u00e9tait que de 1,87 mois sans traitement. Cependant, aucune diff\u00e9rence n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en termes de qualit\u00e9 de vie et la toxicit\u00e9 du traitement par cap\u00e9citabine \u00e9tait importante. En particulier, la diarrh\u00e9e, les naus\u00e9es, la fatigue et la polyneuropathie \u00e9taient fr\u00e9quentes. Un traitement d’entretien doit donc \u00eatre discut\u00e9 en d\u00e9tail et en tenant compte de divers facteurs par rapport \u00e0 ce que l’on appelle le Treatment Holiday. En effet, le traitement de maintenance avec les mol\u00e9cules actuellement disponibles prolonge la dur\u00e9e avant qu’un traitement de deuxi\u00e8me ligne ne soit n\u00e9cessaire, mais il entra\u00eene \u00e9galement une toxicit\u00e9.<\/p>\n

Source : Expos\u00e9 phare “Lower GI Cancer”, Prof. Dr. med. Sebastian Stintzing, ASCO Direct, 08.06.2021.<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Hofheinz R-D, et al : Cancer du c\u00f4lon – Onkopedia 2018. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/kolonkarzinom\/@@guideline\/html\/index.html#ID0ER3AE (dernier acc\u00e8s le 03.07.2021)<\/li>\n
  2. Tsuji A, et al. : L’\u00e9tude randomis\u00e9e de phase II de FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab comme traitement de premi\u00e8re ligne dans le cancer colorectal m\u00e9tastatique avec tumeurs sauvages RAS : L’essai DEEPER (JACCRO CC-13). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3501.<\/li>\n
  3. Heinemann V, et al : FOLFIRI plus cetuximab ou bevacizumab pour le cancer colorectal avanc\u00e9 : survie finale et analyse per-protocole de FIRE-3, un essai clinique randomis\u00e9. Br J Cancer. 2021 ; 124(3) : 587-594.<\/li>\n
  4. Stintzing S, et al. : FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab pour le cancer colorectal m\u00e9tastatique (FIRE-3) : une analyse post-hoc de la dynamique tumorale dans le sous-groupe final de type sauvage RAS de cet essai randomis\u00e9 en phase 3 \u00e0 r\u00e9partition ouverte. Lancet Oncol. 2016 ; 17(10) : 1426-1434.<\/li>\n
  5. Rowland A, et al : M\u00e9ta-analyse de la mutation BRAF comme biomarqueur pr\u00e9dictif du b\u00e9n\u00e9fice du traitement par anticorps monoclonaux anti-EGFR pour le cancer colorectal m\u00e9tastatique de type sauvage RAS. Br J Cancer. 2015 ; 112(12) : 1888-1894.<\/li>\n
  6. Pietrantonio F, et al : R\u00f4le pr\u00e9dictif des mutations BRAF chez les patients atteints de cancer colorectal avanc\u00e9 recevant cetuximab et panitumumab : une m\u00e9ta-analyse. Eur J Cancer. 2015 ; 51(5) : 587-594.<\/li>\n
  7. Stintzing S, et al. : \u00c9tude randomis\u00e9e visant \u00e0 examiner FOLFOXIRI plus soit le bevacizumab soit le cetuximab en tant que traitement de premi\u00e8re ligne du mCRC mutant BRAF V600E : l’\u00e9tude de phase II FIRE-4.5 (AIO KRK-0116). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3502.<\/li>\n
  8. Modest DP, et al : Maintenance therapy with 5-fluoruracil\/leucovorin (5FU\/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU\/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) – the PANAMA trial (AIO KRK 0212). Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3503.<\/li>\n
  9. Adams R, et al. : Oral maintenance capecitabine versus active monitoring for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) that are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment : Results from the randomized FOCUS4-N trial. Journal of Clinical Oncology. 2021 ; 39(15_suppl) : 3504.<\/li>\n
  10. Goey KKH, et al : Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation in metastatic colorectal cancer : updated results and molecular subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study. Ann Oncol. 2017 ; 28(9) : 2128-2134.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2021 ; 30-32<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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