La cause de la d\u00e9nervation progressive des muscles squelettiques est un d\u00e9ficit de la prot\u00e9ine “Survival Motor Neuron” (SMN), qui est vitale pour les motoneurones. En raison de mutations ou de d\u00e9l\u00e9tions dans le g\u00e8ne SMN1, les patients atteints de 5q-SMA produisent trop peu de prot\u00e9ine SMN [8].<\/p>\n
Le nusinersen contribue \u00e0 la production d’une plus grande quantit\u00e9 de prot\u00e9ine SMN fonctionnelle, ce qui permet aux motoneurones de survivre [9]. Cela permet de ralentir, voire d’arr\u00eater l’\u00e9volution de la maladie. Les patients b\u00e9n\u00e9ficient du maintien ou de l’am\u00e9lioration de la fonction musculaire. L’efficacit\u00e9 du nusinersen a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e pour tous les groupes d’\u00e2ge et tous les degr\u00e9s de la maladie : pour les nourrissons atteints de 5q-SMA pr\u00e9symptomatique, les enfants et les adolescents symptomatiques et les adultes [2-7].<\/p>\n
Les enfants atteints de 5q-SMA b\u00e9n\u00e9ficient d’un traitement pr\u00e9symptomatique <\/strong><\/p>\n Dans les essais cliniques, de nombreux enfants atteints de 5q-SMA et trait\u00e9s par nusinersen ont atteint des \u00e9tapes motrices importantes qui n’ont pas \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez les patients atteints de 5q-SMA non trait\u00e9s [2-4]. Il est apparu qu’un traitement pr\u00e9coce par SPINRAZA pouvait permettre un d\u00e9veloppement adapt\u00e9 \u00e0 l’\u00e2ge des enfants atteints de 5q-SMA. La plupart des patients atteints de 5q-SMA diagnostiqu\u00e9e g\u00e9n\u00e9tiquement et trait\u00e9s de mani\u00e8re pr\u00e9symptomatique par nusinersen dans l’\u00e9tude clinique NURTURE avaient atteint les \u00e9tapes motrices correspondant \u00e0 leur \u00e2ge lors de l’\u00e9valuation interm\u00e9diaire de l’\u00e9tude (tableau 1) [10].<\/p>\n Tableau 1 : \u00c9valuation interm\u00e9diaire de l’\u00e9tude NURTURE en f\u00e9vrier 2020 ; \u00e2ge moyen des participants \u00e0 l’\u00e9tude 3,8 ans (n = 25) [10]<\/em><\/p>\n * \u00c2ge auquel les enfants en bonne sant\u00e9 atteignent normalement ces \u00e9tapes. Des am\u00e9liorations significatives ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es au niveau des fonctions bulbaires, n\u00e9cessaires \u00e0 la mastication et \u00e0 la d\u00e9glutition [12]. Alors que de nombreux patients atteints de 5q-SMA non trait\u00e9s se fatiguent en m\u00e2chant, s’\u00e9touffent avec la nourriture ou ont besoin d’une sonde d’alimentation [13-16], le traitement pr\u00e9symptomatique par le nusinersen dans l’\u00e9tude NURTURE a permis \u00e0 92% des enfants de continuer \u00e0 avaler et \u00e0 84% de se passer de sonde d’alimentation [12]. En cons\u00e9quence, les parents d’enfants atteints de 5q-SMA et trait\u00e9s par nusinersen ne se sont g\u00e9n\u00e9ralement pas inqui\u00e9t\u00e9s de la d\u00e9glutition, de l’alimentation et du poids de leurs enfants. [12].<\/p>\n Efficacit\u00e9 du nusinersen \u00e9galement d\u00e9montr\u00e9e chez les adultes<\/strong><\/p>\n De vastes donn\u00e9es issues d’\u00e9tudes d’observation men\u00e9es chez des patients adultes atteints de 5q-SMA montrent que le traitement par nusinersen peut entra\u00eener des am\u00e9liorations significatives sur toutes les \u00e9chelles de fonction motrice utilis\u00e9es (HFMSE, RULM, distance de marche de 6 minutes) [5-7].<\/p>\n Dans une \u00e9tude prospective multicentrique portant sur 139 patients provenant de 10 centres cliniques en Allemagne, , un pourcentage \u00e9lev\u00e9 de patients atteints de 5q-SMA de type II ou III ont montr\u00e9 des am\u00e9liorations cliniquement significatives de leurs fonctions motrices. \u00c0 tous les moments de l’\u00e9tude, les patients ont obtenu en moyenne des am\u00e9liorations statistiquement significatives du score HFMSE. Celui-ci avait augment\u00e9 de 3,12 points apr\u00e8s 14 mois. En revanche, au cours de l’\u00e9volution naturelle de la maladie, le score HFMSE diminue en moyenne de 0,5 \u00e0 1,0 point par an [6]. On a observ\u00e9 une am\u00e9lioration du score HFMSE chez les adultes comparable \u00e0 celle observ\u00e9e chez les enfants (tableau 2) [6].<\/p>\n Tableau 2 : Changements moyens du score HFMSE depuis la ligne de base : Comparaison de 126 enfants ayant d\u00e9but\u00e9 la maladie 5q-SMA plus tard dans l’\u00e9tude CHERISH et de 173 patients adultes de l’\u00e9tude Hagenacker et al. Publication [3,6].<\/em><\/p>\n <\/p>\n Le score RULM, qui mesure la fonction des membres sup\u00e9rieurs, a montr\u00e9 une am\u00e9lioration significative de 1,09 point en moyenne \u00e0 14 mois dans l’\u00e9tude. En outre, les patients ont r\u00e9ussi \u00e0 parcourir 403 m\u00e8tres en moyenne en 6 minutes. Ils ont ainsi pu marcher en moyenne 46 m\u00e8tres de plus qu’avant le d\u00e9but du traitement (Fig. 2) [6]. <\/p>\n L’\u00e2ge des patients n’a pas eu d’influence sur les r\u00e9sultats. L’ampleur des am\u00e9liorations d\u00e9pendait toutefois du niveau de fonction motrice r\u00e9siduelle du patient au d\u00e9but de l’\u00e9tude. Plus le niveau des fonctions motrices restantes avant le d\u00e9but du traitement \u00e9tait \u00e9lev\u00e9, plus l’effet attendu du traitement par Nusinersen \u00e9tait important [6].<\/p>\n Figure 2 : Modification de la distance de marche de 6 minutes chez les adultes trait\u00e9s par Nusinersen. Les cases indiquent la moyenne et l’IC \u00e0 95% [6]. Modifi\u00e9 d’apr\u00e8s Hagenacker T et al. [6].<\/em><\/p>\n Les patients veulent participer \u00e0 la vie normale<\/strong><\/p>\n De nombreux patients adultes souhaitent conserver leur force afin de pouvoir s’asseoir, se lever et marcher de mani\u00e8re autonome [17]. Les fonctions des mains et des bras sont indispensables pour les t\u00e2ches quotidiennes, comme se laver ou s’habiller de mani\u00e8re autonome. Les capacit\u00e9s motrices fines jouent \u00e9galement un r\u00f4le important dans l’environnement social des patients, ce qui se traduit par l’utilisation d’un smartphone ou d’un ordinateur portable.<\/p>\n Cependant, dans l’\u00e9volution naturelle de la 5q-SMA, on observe une faiblesse musculaire progressive et une perte des fonctions motrices [8]. Le traitement par nusinersen peut donner aux adultes atteints de 5q-SMA un espoir pour l’avenir. Les patients peuvent ainsi non seulement obtenir une stabilisation \u00e0 long terme du statu quo fonctionnel, mais beaucoup d’entre eux connaissent des am\u00e9liorations pertinentes de leurs fonctions motrices, ils ont plus de force dans les mains et les doigts et peuvent mieux se lever, se tenir debout plus longtemps et marcher plus loin [5-7].<\/p>\n Action cibl\u00e9e – centrale dans le SNC<\/strong><\/p>\n Pour ce faire, Nusinersen agit de mani\u00e8re cibl\u00e9e sur la cause de la 5q-SMA. Il se lie de mani\u00e8re r\u00e9versible au pr\u00e9-ARNm du g\u00e8ne paralogique SMN2, qui est utilis\u00e9 pour la formation de la prot\u00e9ine SMN chez les patients atteints de 5q-SMA. Les facteurs d’\u00e9pissage sont ainsi d\u00e9plac\u00e9s et l’exon 7 reste dans l’ARNm SMN2 mature, ce qui permet la formation d’une plus grande quantit\u00e9 de prot\u00e9ine SMN fonctionnelle (Fig. 3) [1, 9].<\/p>\n Figure 3 : M\u00e9canisme d’action cibl\u00e9 du nusinersen [9].<\/em><\/p>\n <\/p>\n Le nusinersen est administr\u00e9 par voie intrath\u00e9cale via une ponction lombaire, ce qui lui permet d’atteindre directement l’endroit o\u00f9 il est cens\u00e9 agir, \u00e0 savoir le syst\u00e8me nerveux central [1]. L’application intrath\u00e9cale permet au nusinersen d’atteindre directement le site d’action central et d’y exercer son action cibl\u00e9e et sp\u00e9cifique sur le pr\u00e9-ARNm du g\u00e8ne SMN2 [1]. L’effet du nusinersen se manifeste rapidement, 1 \u00e0 3 jours seulement apr\u00e8s l’injection [18]. La grande sp\u00e9cificit\u00e9 du nusinersen et son application cibl\u00e9e dans le syst\u00e8me nerveux central se sont av\u00e9r\u00e9es s\u00fbres dans l’utilisation \u00e0 long terme et ont en outre entra\u00een\u00e9 un effet durable sur les fonctions motrices d’un large \u00e9ventail de patients atteints de 5q-SMA [5-7,10,19-23]. <\/p>\n Parall\u00e8lement, l’administration intrath\u00e9cale pr\u00e9sente des avantages en termes d’adh\u00e9rence. Les donn\u00e9es disponibles \u00e0 ce jour montrent que la plupart des patients re\u00e7oivent leurs doses de nusinersen comme pr\u00e9vu [24]. Pour d’autres maladies, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que l’observance est plus \u00e9lev\u00e9e pour les traitements administr\u00e9s en clinique que pour les traitements administr\u00e9s quotidiennement par voie orale [25,26]. On peut donc supposer qu’en raison de l’administration intrath\u00e9cale, les m\u00e9decins peuvent s’assurer que les patients re\u00e7oivent la bonne dose de nusinersen au bon moment et que leur \u00e9tat de sant\u00e9 et leur r\u00e9ponse au traitement peuvent \u00eatre surveill\u00e9s de mani\u00e8re routini\u00e8re.<\/p>\n Aucun effet secondaire syst\u00e9mique attendu<\/strong><\/p>\n Un avantage important de l’utilisation intrath\u00e9cale du nusinersen est l’exposition sp\u00e9cifique au compartiment, ce qui rend les effets secondaires syst\u00e9miques peu probables. Cela a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 dans des \u00e9tudes cliniques et dans le monde r\u00e9el. Les maux de t\u00eate, les douleurs dorsales et les vomissements sont les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quemment observ\u00e9s et associ\u00e9s \u00e0 l’administration intrath\u00e9cale [1]. Ils peuvent survenir peu apr\u00e8s l’administration de nusinersen et sont en grande partie dus au syndrome post-ponction qui peut survenir apr\u00e8s une ponction lombaire, m\u00eame sans application de substances m\u00e9dicamenteuses [6]. Le profil de s\u00e9curit\u00e9 du nusinersen est bien document\u00e9 sur 7 ans [19].<\/p>\n Utilisation \u00e9galement possible en cas de scoliose<\/strong><\/p>\n M\u00eame en cas de scoliose prononc\u00e9e ou d’autres d\u00e9formations importantes de la colonne vert\u00e9brale, fr\u00e9quentes chez les patients atteints de 5q-SMA, l’injection intrath\u00e9cale de nusinersen peut g\u00e9n\u00e9ralement \u00eatre effectu\u00e9e avec succ\u00e8s, en toute s\u00e9curit\u00e9 et rapidement [27]. Si n\u00e9cessaire, l’injection dans l’espace du LCR doit \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e sous contr\u00f4le d’imagerie par tomodensitom\u00e9trie (TDM) [27].<\/p>\n Conclusion<\/strong><\/p>\n L’application centrale de Nusinersen permet d’obtenir un effet cibl\u00e9 directement l\u00e0 o\u00f9 il est n\u00e9cessaire. L’efficacit\u00e9 du nusinersen a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e dans de vastes \u00e9tudes cliniques et dans des \u00e9tudes dans le monde r\u00e9el pour tous les groupes d’\u00e2ge et tous les degr\u00e9s de s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la 5q-SMA [2-7]. Les patients adultes atteints de 5q-SMA peuvent \u00e9galement b\u00e9n\u00e9ficier de la th\u00e9rapie et obtenir une stabilisation ou des am\u00e9liorations cliniquement significatives de leurs fonctions motrices [5-7].<\/p>\n Les avantages du nusinersen se refl\u00e8tent \u00e9galement dans la satisfaction des patients : dans une \u00e9tude prospective observationnelle men\u00e9e en Allemagne sur des patients adultes, 95,7% ont d\u00e9clar\u00e9 \u00eatre satisfaits du nusinersen – ind\u00e9pendamment de l’\u00e2ge et de la gravit\u00e9 de la maladie [28].<\/p>\n On dispose d\u00e9sormais d’une vaste exp\u00e9rience de la pratique clinique quotidienne. Plus de 11 000 patients dans le monde ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec le nusinersen [29]. <\/p>\n Litt\u00e9rature<\/strong><\/span><\/p>\n Information professionnelle abr\u00e9g\u00e9e SPINRAZA\u00ae Z<\/strong>: Un flacon contient 12 mg de nusinersen dans 5 ml de liquide c\u00e9phalo-rachidien artificiel. I : Traitement de l’amyotrophie spinale associ\u00e9e \u00e0 la 5q (SMA) D : Administration intrath\u00e9cale par ponction lombaire (LP). 4 Doses de saturation de 12 mg (5 ml) par application aux jours 0, 14, 28, 63 ; traitement d’entretien tous les 4 mois 12 mg (5 ml). Spinraza ne peut \u00eatre administr\u00e9 que dans des centres neuromusculaires sp\u00e9cialis\u00e9s \u00e0 l’h\u00f4pital. Le personnel m\u00e9dical traitant doit imp\u00e9rativement avoir de l’exp\u00e9rience dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’amyotrophie spinale et dans la r\u00e9alisation de la PL. CI : hypersensibilit\u00e9 \u00e0 la substance active ou aux excipients. VM : Pas de donn\u00e9es de s\u00e9curit\u00e9 \u00e0 long terme. Risque d’effets secondaires li\u00e9s \u00e0 la PL. Difficult\u00e9s de la PL chez les tr\u00e8s jeunes patients\/patients atteints de scoliose. Examen des plaquettes et de la coagulation avant et r\u00e9guli\u00e8rement pendant le traitement. Surveillance des prot\u00e9ines urinaires avant et r\u00e9guli\u00e8rement pendant le traitement. ECG avant le d\u00e9but et r\u00e9guli\u00e8rement pendant le traitement. Possible neurotoxicit\u00e9 en cas de doses \u00e9lev\u00e9es et\/ou d’utilisation prolong\u00e9e. Envisager de rechercher une hydroc\u00e9phalie chez les patients pr\u00e9sentant des troubles de la conscience. S : Non recommand\u00e9 pendant S. EI : forme infantile : Infections respiratoires, rhinopharyngite, infections urinaires, otites, grippe, constipation, flatulence, perte de poids, \u00e9ruptions cutan\u00e9es. D\u00e9but de la maladie plus tardif : fi\u00e8vre, c\u00e9phal\u00e9es, vomissements, \u00e9pistaxis, congestion des voies respiratoires, allergie saisonni\u00e8re, douleurs dorsales, chute. R\u00e9duction possible de la croissance. Incidence des anticorps anti-drug (ADA) faible, aucune influence apparente du d\u00e9veloppement d’ADA sur la r\u00e9ponse clinique, les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables ou le profil pharmacocin\u00e9tique du nusinersen n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. Post-marketing : infections graves telles que m\u00e9ningite, hydroc\u00e9phalie communicante, m\u00e9ningite aseptique, hypersensibilit\u00e9 (par ex. angio-\u0153d\u00e8me, urticaire, \u00e9ruption cutan\u00e9e). IA : Pas d’interaction avec le CYP450, interaction par liaison comp\u00e9titive aux prot\u00e9ines plasmatiques, effet comp\u00e9titif ou inhibition des transporteurs faible. Liste A. L’information professionnelle compl\u00e8te est publi\u00e9e sur www.swissmedicinfo.ch. Biogen Switzerland AG, 6340 Baar. Mise \u00e0 jour de l’information : ao\u00fbt 2019. Biogen-29360_09.2020<\/span><\/p>\n <\/p>\n Biogen Switzerland AG <\/p>\n 30, rue du Neuhof<\/p>\n 6340 Baar<\/p>\n www.biogen.ch <\/p>\n Biogen-128051_09.2021<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Le premier m\u00e9dicament pour le traitement causal des patients atteints d’amyotrophie spinale associ\u00e9e au 5q (5q-SMA), l’oligonucl\u00e9otide antisens nusinersen, a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 en 2017 [1]. 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