{"id":327899,"date":"2021-09-29T14:00:00","date_gmt":"2021-09-29T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/focus-sur-le-traitement-de-premiere-ligne\/"},"modified":"2023-01-11T12:03:19","modified_gmt":"2023-01-11T11:03:19","slug":"focus-sur-le-traitement-de-premiere-ligne","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/focus-sur-le-traitement-de-premiere-ligne\/","title":{"rendered":"Focus sur le traitement de premi\u00e8re ligne"},"content":{"rendered":"

Dans le cas du my\u00e9lome multiple, l’innovation de ces derni\u00e8res ann\u00e9es a depuis longtemps fait son entr\u00e9e dans le traitement de premi\u00e8re ligne. Ainsi, les EHA-ESMO Guidelines ont \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9es en cons\u00e9quence en janvier. Le daratumumab, un anticorps monoclonal dirig\u00e9 contre le CD38, ainsi que de nouvelles combinaisons de mol\u00e9cules \u00e9prouv\u00e9es, comme le bort\u00e9zomib, sont devenus incontournables dans le traitement du my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9. Et d’autres changements sont \u00e0 venir.<\/strong><\/p>\n

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L’esp\u00e9rance de vie dans le my\u00e9lome multiple a certes doubl\u00e9 au cours des 20 derni\u00e8res ann\u00e9es, mais elle reste modeste, avec une moyenne de huit \u00e0 dix ans [1]. La gu\u00e9rison n’est g\u00e9n\u00e9ralement pas possible. Cela s’explique notamment par la diversit\u00e9 clonale marqu\u00e9e de la maladie, qui contribue souvent \u00e0 l’\u00e9chec du traitement. Alors que le traitement contr\u00f4le efficacement un clone, un autre – plus agressif dans le pire des cas – peut se propager sans \u00eatre inqui\u00e9t\u00e9. Outre cette h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 clonale, pr\u00e9sente \u00e0 tous les stades de la maladie, d’autres facteurs, tels que le microenvironnement, influencent \u00e9galement l’\u00e9volution. L’introduction d’inhibiteurs du prot\u00e9asome, de substances immunomodulatrices et, plus r\u00e9cemment, d’anticorps monoclonaux a permis d’am\u00e9liorer progressivement le traitement de premi\u00e8re ligne au cours des deux derni\u00e8res d\u00e9cennies (fig. 1).<\/span> Cette \u00e9volution est toujours en cours – et a constitu\u00e9 un th\u00e8me majeur du congr\u00e8s de l’ European Hematology Association<\/em> (EHA) de cette ann\u00e9e.<\/p>\n

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Le m\u00e9lange fait la diff\u00e9rence<\/h2>\n

Pour tenir la maladie en \u00e9chec, une chose semble particuli\u00e8rement importante : trouver la bonne combinaison de substances actives. Id\u00e9alement, l’utilisation conjointe de diff\u00e9rentes substances ayant des m\u00e9canismes d’action diff\u00e9rents permet de lutter contre la r\u00e9sistance au traitement et donc contre la progression du my\u00e9lome multiple. Alors que jusqu’en 2004, seuls les agents chimioth\u00e9rapeutiques \u00e9taient disponibles, les inhibiteurs du prot\u00e9asome, les immunomodulateurs, les alkyles ainsi que les corticost\u00e9ro\u00efdes jouaient notamment un r\u00f4le important dans le traitement de premi\u00e8re ligne jusqu’\u00e0 r\u00e9cemment.<\/p>\n

Ces derniers ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment compl\u00e9t\u00e9s par l’anticorps monoclonal daratumumab, qui a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 inclus dans les directives de l’EHA-ESMO en janvier de cette ann\u00e9e (figure 2)<\/span> [2]. En Suisse, l’anticorps anti-CD38 a \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 pour la premi\u00e8re fois en 2016 pour le traitement des cas avanc\u00e9s. Aujourd’hui, le daratumumab peut \u00eatre utilis\u00e9 dans notre pays en association avec le l\u00e9nalidomide\/dexam\u00e9thasone ou le bort\u00e9zomib\/ melphalan\/prednisone (VMP) pour le traitement du my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9, si une autogreffe de cellules souches ne peut pas \u00eatre r\u00e9alis\u00e9e. Contrairement aux pays voisins, il n’existe pas encore d’autorisation pour le traitement de premi\u00e8re ligne des patients \u00e9ligibles \u00e0 une transplantation de cellules souches [3]. En effet, selon la d\u00e9cision de<\/em>l’EMA (European Medicines Agency)<\/em>, le daratumumab y est d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 en premi\u00e8re ligne de traitement avec le bort\u00e9zomib\/thalidomide\/daxam\u00e9thasone (VTD) pour le traitement des patients transplantables [4].<\/p>\n

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Dans l’\u00e9tude de phase III Alcyone, qui a \u00e9valu\u00e9 l’ajout de daratumumab au bort\u00e9zomib\/m\u00e9lphalan\/prednisone (VMP) chez des patients non \u00e9ligibles \u00e0 une transplantation, des augmentations significatives de la survie globale et de la survie sans progression (PFS) ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es. Avec l’ajout du daratumumab, la m\u00e9diane de la PFS \u00e9tait de 36,4 mois, contre 19,3 mois sans daratumumab [5]. Des r\u00e9sultats similaires ont \u00e9t\u00e9 obtenus dans une \u00e9tude de phase III comparant directement daratumumab\/l\u00e9nalidomide\/dexam\u00e9thasone et l\u00e9nalidomide\/dexam\u00e9thasone seul chez des patients non \u00e9ligibles \u00e0 une transplantation. Le taux de PFS \u00e0 48 mois \u00e9tait de 60% sous traitement par daratumumab, contre 38% sans l’ajout de l’anticorps anti-CD38 [6]. Il convient de noter en particulier que cet avantage en termes de PFS existait \u00e9galement chez les patients \u00e0 haut risque pr\u00e9sentant un profil cytog\u00e9n\u00e9tique d\u00e9favorable.<\/p>\n

Outre l’introduction de la mol\u00e9cule daratumumab dans le traitement de premi\u00e8re ligne, le congr\u00e8s de l’EHA a \u00e9galement mis l’accent sur les nouvelles d\u00e9couvertes concernant l’optimisation des combinaisons th\u00e9rapeutiques. Des \u00e9tudes r\u00e9centes indiquent que la combinaison de bort\u00e9zomib, de l\u00e9nalidomide et de dexam\u00e9thasone, \u00e9galement connue sous le nom de VRD, devrait \u00eatre non seulement plus efficace, mais aussi mieux tol\u00e9r\u00e9e que le traitement par bort\u00e9zomib, thalidomide et dexam\u00e9thasone (VTD), qui \u00e9tait le plus utilis\u00e9 ces derni\u00e8res ann\u00e9es. Par exemple, le l\u00e9nalidomide n’induit pas de neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique. Selon une analyse pr\u00e9sent\u00e9e au congr\u00e8s de l’EHA, la VRD a \u00e9t\u00e9 propos\u00e9e comme nouveau standard th\u00e9rapeutique pour l’induction et la consolidation des patients transplantables.<\/p>\n

La VRD est de plus en plus utilis\u00e9e chez les patients pour lesquels la transplantation de cellules souches n’est pas une option. Par rapport aux traitements habituels \u00e0 base soit de l\u00e9nalidomide\/dexam\u00e9thasone, soit de bort\u00e9zomib\/m\u00e9lphalan\/prednisone (VMP), le traitement VRD montre des r\u00e9sultats nettement am\u00e9lior\u00e9s, avec une survie sans progression m\u00e9diane d’environ 3 ans et une survie globale m\u00e9diane d’environ 74 mois [7]. A titre de comparaison, dans le cas d’un traitement par l\u00e9nalidomide\/dexam\u00e9thasone, la survie globale m\u00e9diane est d’environ 59 mois et la survie sans progression de 26 mois [8]. Le traitement VMP fait encore un peu moins bien dans la seule \u00e9tude clinique pertinente, avec une survie globale m\u00e9diane de 56 mois pour une survie sans progression de 21 mois [9].<\/p>\n

Am\u00e9lioration possible ?<\/h2>\n

L’autorisation de mise sur le march\u00e9 du daratumumab et les essais de nouvelles th\u00e9rapies combin\u00e9es ont d\u00e9j\u00e0 permis de r\u00e9aliser r\u00e9cemment de nets progr\u00e8s dans le traitement du my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9. Cependant, m\u00eame avec ces options th\u00e9rapeutiques am\u00e9lior\u00e9es, la gu\u00e9rison de la maladie n’est pas encore en vue, il faut donc continuer \u00e0 innover. Dans ce domaine, les th\u00e9rapies cibl\u00e9es et les approches immunoth\u00e9rapeutiques pourraient notamment \u00eatre utilis\u00e9es dans les ann\u00e9es \u00e0 venir. Selon les experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s de l’EHA, ces derniers devraient \u00eatre utilis\u00e9s le plus t\u00f4t possible afin de pouvoir b\u00e9n\u00e9ficier d’un effet maximal. Enfin, 15 \u00e0 35% des patients sont perdus \u00e0 chaque nouvelle ligne de traitement. De plus, \u00e0 mesure que la maladie progresse, le microenvironnement immunologique de la tumeur devient de plus en plus dysfonctionnel, ce qui rend le traitement encore plus difficile [10]. Par exemple, alors que les cellules T CD4+ sont encore plus nombreuses en premi\u00e8re ligne, elles disparaissent avec la progression de la maladie.<\/p>\n

Actuellement, les scientifiques se concentrent sur diff\u00e9rentes substances actives. Outre les anticorps bisp\u00e9cifiques, les conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament et les cellules CAR-T, entre autres, se dirigent vers des lignes de traitement plus pr\u00e9coces. Actuellement, ils sont surtout utilis\u00e9s pour les tumeurs r\u00e9fractaires ou r\u00e9cidivantes. D’autres anticorps monoclonaux avec diff\u00e9rentes cibles sont \u00e9galement \u00e0 l’\u00e9tude (tab. 1). <\/span>Par exemple, l’isatuximab – qui, comme le daratumumab, cible le CD38 – est d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 en Suisse dans le traitement de troisi\u00e8me ligne du my\u00e9lome multiple. L’\u00e9lotuzumab avec la cible SLAMF-7 peut \u00e9galement \u00eatre utilis\u00e9 dans les cas les plus avanc\u00e9s [3].<\/p>\n

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Outre les nouvelles mol\u00e9cules, l’accent est \u00e9galement mis sur l’am\u00e9lioration des combinaisons th\u00e9rapeutiques. Dans le cadre de la transplantation, les combinaisons daratumumab-VRD et isatuximab\/carfilzomib\/l\u00e9nalidomide\/dexam\u00e9thasone (Isa-KRD) sont actuellement \u00e0 l’\u00e9tude pour le traitement d’induction [11]. Dans le traitement d’entretien, o\u00f9 le l\u00e9nalidomide constitue actuellement le standard de soins, le daratumumab pourrait \u00e9galement jouer un r\u00f4le important \u00e0 l’avenir, soit en monoth\u00e9rapie, soit en association avec le l\u00e9nalidomide. Ainsi, l’\u00e9tude Griffin, qui a compar\u00e9 le traitement d’entretien par l\u00e9nalidomide et daratumumab \u00e0 un traitement par l\u00e9nalidomide seul, a donn\u00e9 des r\u00e9sultats prometteurs apr\u00e8s un an.<\/p>\n

Le traitement des patients non \u00e9ligibles \u00e0 la transplantation pourrait \u00e9galement \u00e9voluer dans les ann\u00e9es \u00e0 venir gr\u00e2ce \u00e0 de nouvelles combinaisons de substances actives. Comme pour le traitement d’induction, le daratumumab-VRD est une option dans ce cadre. De m\u00eame, la th\u00e9rapie combin\u00e9e VRD-isatuximab pourrait \u00eatre utilis\u00e9e prochainement. Celle-ci est actuellement \u00e9tudi\u00e9e dans l’\u00e9tude IMROZ de phase III.<\/p>\n

\nSource : pr\u00e9sentation “Immunotherapy in MM : Upfront Therapy : Novel antibody based combinations” dans le cadre du congr\u00e8s virtuel de l’EHA, 11\/06\/2021, Maria-Victoria Mateos, Salamanque, Espagne.<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Goldschmidt H : My\u00e9lome multiple : le traitement est en pleine mutation. Journal des m\u00e9decins allemands. 2021 ; 118(11). DOI: 10.3238\/PersOnko.2021.03.19.03.<\/li>\n
  2. Dimopoulos MA, et al : Multiple myeloma : EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annales d’Oncologie. 2021 ; 32(3) : 309-322.<\/li>\n
  3. www.swissmedicinfo.ch (dernier acc\u00e8s le 19.06.2021)<\/li>\n
  4. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/darzalex (dernier acc\u00e8s le 19.06.2021)<\/li>\n
  5. Mateos MV, et al : Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE) : a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet . 2020 ; 395(10218) : 132-141.<\/li>\n
  6. Durie BGM, et al : Daratumumab-lenalidomide-dexamethasone vs standard-of-care regimens : Efficacy in transplant-ineligible untreated myeloma. Am J Hematol. 2020 ; 95(12) : 1486-1494.<\/li>\n
  7. Durie BGM, et al. : Bortezomib avec l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone versus l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone seuls chez les patients atteints de my\u00e9lome nouvellement diagnostiqu\u00e9 et ne souhaitant pas recevoir une autogreffe imm\u00e9diate de cellules souches (SWOG S0777) : un essai de phase 3 randomis\u00e9, en ouvert. Lancet . 2017 ; 389(10068) : 519-527.<\/li>\n
  8. Benboubker L, et al : Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med. 2014 ; 371(10) : 906-917.<\/li>\n
  9. San Miguel JF, et al : Persistance du b\u00e9n\u00e9fice en termes de survie globale et absence d’augmentation du risque de seconde tumeur maligne avec le bort\u00e9zomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone chez les patients atteints de my\u00e9lome multiple pr\u00e9c\u00e9demment non trait\u00e9s. J Clin Oncol. 2013 ; 31(4) : 448-455.<\/li>\n
  10. Visram A, et al : Le my\u00e9lome multiple en phase de r\u00e9mission pr\u00e9sente des mod\u00e8les distincts de microenvironnement immunitaire et d’immunosuppression m\u00e9di\u00e9e par les cellules malignes. Blood Cancer J. 2021 ; 11(3) : 45.<\/li>\n
  11. Voorhees PM, et al : Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, et dexamethasone pour le my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9 admissible \u00e0 la transplantation : l’essai GRIFFIN. Sang . 2020 ; 136(8) : 936-945.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2021 ; 9(4) : 16-19 (publi\u00e9 le 19.9.21, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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