{"id":328021,"date":"2021-09-17T02:00:00","date_gmt":"2021-09-17T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/ouvrir-la-voie-du-succes\/"},"modified":"2021-09-17T02:00:00","modified_gmt":"2021-09-17T00:00:00","slug":"ouvrir-la-voie-du-succes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/ouvrir-la-voie-du-succes\/","title":{"rendered":"Ouvrir la voie du succ\u00e8s"},"content":{"rendered":"

Avec l’utilisation clinique croissante des CAR-T cells, les aspects pratiques de la th\u00e9rapie sont un sujet de plus en plus important. Quels patients doivent recevoir un traitement par cellules CAR-T en dehors des essais cliniques ? Quelle est la meilleure fa\u00e7on de g\u00e9rer les effets secondaires ? Et comment maximiser l’efficacit\u00e9 de la th\u00e9rapie ? Ces questions et d’autres ont \u00e9t\u00e9 abord\u00e9es lors d’un d\u00e9bat d’experts au congr\u00e8s de l’European Hematology Association (EHA) de cette ann\u00e9e. <\/strong><\/p>\n

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Deux produits CAR-T-Cell sont actuellement autoris\u00e9s en Suisse, Axicaptagen Ciloleucel et Tisagenlecleucel, et trois sont d\u00e9j\u00e0 sur le march\u00e9 aux \u00c9tats-Unis. La derni\u00e8re autorisation de mise sur le march\u00e9 de Lisocaptagen maraleucel a \u00e9t\u00e9 accord\u00e9e par la Food and Drug Administration des \u00c9tats-Unis<\/em> en f\u00e9vrier 2021. Et les recherches sur d’autres produits se poursuivent activement, les \u00e9tudes cliniques battent leur plein. Il n’est donc pas \u00e9tonnant que diverses questions relatives \u00e0 la mise en \u0153uvre pratique des th\u00e9rapies CAR-T cell se posent de plus en plus.<\/p>\n

S\u00e9lection des patients : un exercice d’\u00e9quilibriste<\/h2>\n

Les diff\u00e9rentes caract\u00e9ristiques des patients et des maladies jouent un r\u00f4le important dans la s\u00e9lection des candidates appropri\u00e9es. La s\u00e9lection constitue la premi\u00e8re \u00e9tape critique pour la r\u00e9ussite de la th\u00e9rapie. Il s’agit d’exclure les patients dont les chances de succ\u00e8s sont faibles ou dont le risque de toxicit\u00e9 est trop \u00e9lev\u00e9. Et pourtant, il ne faut priver personne de cette th\u00e9rapie qui pourrait potentiellement en b\u00e9n\u00e9ficier. Par exemple, dans le cas du lymphome diffus \u00e0 grandes cellules B (DLBCL), m\u00eame parmi les patients non \u00e9ligibles \u00e0 une transplantation, on trouve quelques candidats qui se pr\u00eatent \u00e0 un traitement par cellules CAR-T en troisi\u00e8me ligne de traitement – malgr\u00e9 l’\u00e2ge g\u00e9n\u00e9ralement plus \u00e9lev\u00e9 et le nombre plus important de comorbidit\u00e9s dans ce groupe de patients. Les donn\u00e9es actuelles montrent que les r\u00e9sultats chez les patients de plus de 65 ans sont comparables \u00e0 ceux des patients plus jeunes. Hormis une l\u00e9g\u00e8re augmentation de la neurotoxicit\u00e9, aucun effet n\u00e9gatif li\u00e9 \u00e0 l’augmentation de l’\u00e2ge des patients n’a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 \u00e0 ce jour.<\/p>\n

Contrairement \u00e0 l’\u00e2ge, le statut de performance semble avoir un impact significatif sur les chances de succ\u00e8s du traitement avec des cellules CAR-T. Les chercheurs ont constat\u00e9 que le statut de performance \u00e9tait plus important que l’\u00e2ge. Les experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s de l’EHA ont \u00e9t\u00e9 unanimes sur ce point. \u00c9tant donn\u00e9 qu’un mauvais statut de performance s’av\u00e8re de mani\u00e8re constante \u00eatre une condition d\u00e9favorable pour le traitement, les cellules CAR-T ne doivent pas \u00eatre utilis\u00e9es chez les patients dont le statut<\/em> ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)<\/em> est \u22653. Pour la plupart des essais cliniques, la condition pr\u00e9alable est un statut ECOG de 0 \u00e0 1. Et m\u00eame dans le cadre commercial, il existe diff\u00e9rentes directives dans diff\u00e9rents pays.<\/p>\n

Il existe encore beaucoup d’incertitudes quant au r\u00f4le des comorbidit\u00e9s dans la s\u00e9lection des patients. Mais dans l’ensemble, les th\u00e9rapies CAR-T-cell sont mieux tol\u00e9r\u00e9es que les greffes de cellules souches et sont donc moins exigeantes pour les fonctions organiques du c\u0153ur, des poumons et des reins. Selon les connaissances actuelles, les comorbidit\u00e9s ne jouent qu’un r\u00f4le mineur dans le risque d’effets secondaires. Des maladies secondaires au moins l\u00e9g\u00e8res \u00e0 mod\u00e9r\u00e9es ne posent pas de probl\u00e8me pour un traitement avec des cellules CAR-T et ne devraient pas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9es comme un crit\u00e8re d’exclusion. Pour certaines patientes qui ne sont pas \u00e9ligibles \u00e0 une transplantation en raison de leurs comorbidit\u00e9s, les CAR-T cells repr\u00e9sentent donc une nouvelle option potentiellement curative.<\/p>\n

Outre les caract\u00e9ristiques des patientes – en particulier le score de performance – qui doivent \u00eatre prises en compte dans la s\u00e9lection de candidates appropri\u00e9es, diff\u00e9rents aspects de la maladie jouent \u00e9galement un r\u00f4le dans la s\u00e9lection des patientes pour les th\u00e9rapies CAR-T-Cell. En particulier, une activit\u00e9 prolif\u00e9rative \u00e9lev\u00e9e, un volume tumoral important, des signes d’un environnement tumoral pro-inflammatoire et une implication du SNC sont consid\u00e9r\u00e9s comme des facteurs d\u00e9favorables. (encadr\u00e9).<\/span> La r\u00e9duction de la charge tumorale avant le d\u00e9but du traitement par CAR-T-Cell – ce que l’on appelle le bridging – est \u00e0 cet \u00e9gard un sujet important sur lequel nous pouvons probablement attendre des nouvelles \u00e0 l’avenir.<\/p>\n

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les effets secondaires : Action ou r\u00e9action ?<\/h2>\n

Le spectre des effets secondaires des CAR-T cells se caract\u00e9rise par le syndrome de lib\u00e9ration de cytokines (CRS), une r\u00e9action inflammatoire syst\u00e9mique, ainsi que par la neurotoxicit\u00e9 (tableau 1) <\/span>[1]. Alors que le SRC survient classiquement dans les premiers jours du traitement, les l\u00e9sions nerveuses surviennent g\u00e9n\u00e9ralement dans les phases ult\u00e9rieures du traitement. Les complications qui ont \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9es de mani\u00e8re moins d\u00e9taill\u00e9e jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent sont par exemple le syndrome de lyse tumorale et les cytop\u00e9nies. Ces derniers ont \u00e9t\u00e9 plut\u00f4t sous-estim\u00e9s jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, mais se sont souvent r\u00e9v\u00e9l\u00e9s probl\u00e9matiques dans la pratique clinique quotidienne. Le profil des effets secondaires varie quelque peu en fonction du produit .<\/p>\n

De m\u00eame, les patientes ayant une charge tumorale plus importante pr\u00e9sentent g\u00e9n\u00e9ralement un risque de toxicit\u00e9 plus \u00e9lev\u00e9. Les l\u00e9sions nerveuses sont plus fr\u00e9quentes chez les patients \u00e2g\u00e9s. En connaissant ces facteurs de risque, il est possible de stratifier les risques et donc de prendre des mesures en temps utile. Celles-ci consistent notamment \u00e0 r\u00e9server des places dans l’unit\u00e9 de soins intensifs et \u00e0 administrer du tocilizumab ou des st\u00e9ro\u00efdes \u00e0 titre prophylactique.<\/p>\n

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La prophylaxie m\u00e9dicamenteuse du SRC et de la neurotoxicit\u00e9 ne fait pas l’unanimit\u00e9. Ainsi, certaines \u00e9tudes montrent que si les effets secondaires peuvent \u00eatre att\u00e9nu\u00e9s, l’effet sur le contr\u00f4le de la maladie n’est pas n\u00e9gligeable. Ainsi, selon Pere Barba de l’h\u00f4pital Vall d’Hebron de Barcelone, chaque cas devrait \u00eatre \u00e9valu\u00e9 individuellement quant \u00e0 la pertinence d’une prophylaxie. Par exemple, il d\u00e9conseille la prophylaxie par tocilizumab pour les lisocaptagen maraleucel en raison du faible risque de SRC. Globalement, les toxicit\u00e9s sont aujourd’hui trait\u00e9es de mani\u00e8re de plus en plus agressive. Alors qu’auparavant, un traitement sp\u00e9cifique n’\u00e9tait g\u00e9n\u00e9ralement administr\u00e9 qu’\u00e0 partir d’effets ind\u00e9sirables m\u00e9dicamenteux de presque troisi\u00e8me degr\u00e9, toutes les toxicit\u00e9s sont d\u00e9sormais trait\u00e9es \u00e0 partir d’un degr\u00e9 2, c’est-\u00e0-dire d’une ampleur mod\u00e9r\u00e9e. En cas de CRS, le tocilizumab est particuli\u00e8rement utilis\u00e9, tandis qu’en cas de neurotoxicit\u00e9, les st\u00e9ro\u00efdes occupent le r\u00f4le principal dans le traitement. L’effet de cette utilisation ant\u00e9rieure de st\u00e9ro\u00efdes sur l’efficacit\u00e9 de la th\u00e9rapie CAR-T-cell est un sujet tr\u00e8s d\u00e9battu. En outre, l’augmentation du risque d’infection ne doit pas \u00eatre n\u00e9glig\u00e9e. Dans ce contexte de tensions, la meilleure approche, selon Barba, consiste \u00e0 administrer un traitement agressif au d\u00e9but, mais \u00e0 arr\u00eater les st\u00e9ro\u00efdes d\u00e8s que possible. Malheureusement, certains patients connaissent un nouvel \u00e9pisode de neurotoxicit\u00e9 pendant le sevrage, appel\u00e9 “deuxi\u00e8me vague”.<\/p>\n

A l’avenir, le produit pourrait \u00eatre modifi\u00e9 pour am\u00e9liorer la gestion des effets secondaires ; des \u00e9tudes sont en cours \u00e0 ce sujet. En cas de toxicit\u00e9 grave, les cellules CAR-T pourraient par exemple \u00eatre “d\u00e9sactiv\u00e9es” au moyen d’anticorps. L’avenir dira si cette approche permet d’\u00e9viter des cons\u00e9quences th\u00e9rapeutiques graves. Les experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s de l’EHA se sont montr\u00e9s plut\u00f4t sceptiques \u00e0 ce sujet. Le dommage est alors souvent d\u00e9j\u00e0 install\u00e9 et la cascade inflammatoire d\u00e9clench\u00e9e.<\/p>\n

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Avant la perfusion : optimiser les conditions<\/h2>\n

Avant de pouvoir perfuser les cellules CAR-T, des \u00e9tapes importantes sont pr\u00e9vues, \u00e0 savoir des th\u00e9rapies de pontage pour r\u00e9duire la charge tumorale, la leucaph\u00e9r\u00e8se et la lymphod\u00e9pl\u00e9tion, qui peuvent avoir un impact consid\u00e9rable sur le succ\u00e8s du traitement. En ce qui concerne la strat\u00e9gie optimale de contr\u00f4le de la maladie avant la th\u00e9rapie CAR-T-Cell, il existe actuellement une grande incertitude et les donn\u00e9es sont insuffisantes. Il semble clair qu’un traitement de pontage est n\u00e9cessaire pour la plupart des patients, car une charge \u00e9lev\u00e9e de la maladie entra\u00eene indiscutablement un moins bon r\u00e9sultat et un risque accru de toxicit\u00e9. Les experts pr\u00e9sents au congr\u00e8s de l’EHA se sont accord\u00e9s \u00e0 dire que la progression de la maladie devait \u00eatre \u00e9vit\u00e9e dans la mesure du possible, m\u00eame si cela passait par une chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose. Dans une \u00e9tude r\u00e9trospective qui a compar\u00e9 diff\u00e9rentes m\u00e9thodes de pontage en termes de survie globale et de survie sans progression chez des patients atteints de DLBCL, la radioth\u00e9rapie a obtenu les meilleurs r\u00e9sultats [2]. Cependant, cette analyse n’a port\u00e9 que sur une centaine de patients et \u00e9tait de nature r\u00e9trospective.<\/p>\n

Afin d’assurer la propagation, le maintien et la fonction des cellules CAR-T de la mani\u00e8re la plus efficace possible, les cellules immunitaires cytotoxiques endog\u00e8nes et les cellules immunosuppressives sont \u00e9limin\u00e9es au cours de la proc\u00e9dure dite de “lymphod\u00e9pl\u00e9tion”. Ce processus entra\u00eene notamment la lib\u00e9ration de cytokines endog\u00e8nes qui favorisent la prolif\u00e9ration des lymphocytes T. Les \u00e9tudes utilisent g\u00e9n\u00e9ralement une combinaison de fludarabine et de cyclophosphamide, administr\u00e9e sur trois jours. Il est \u00e9galement possible d’utiliser la bendamustine. La question de savoir si une chimioth\u00e9rapie lymphod\u00e9pl\u00e9tante doit \u00eatre administr\u00e9e aux patients qui pr\u00e9sentent d\u00e9j\u00e0 une lymphop\u00e9nie, par exemple apr\u00e8s une greffe de cellules souches, est un sujet de discussion. Cela devrait se clarifier avec l’utilisation croissante des cellules CAR-T, tout comme la question de savoir si de meilleurs r\u00e9gimes de lymphod\u00e9pl\u00e9tion sont possibles.<\/p>\n

Pour obtenir des cellules T propres au patient par leucaph\u00e9r\u00e8se, le timing est le facteur d\u00e9cisif. En particulier, le pr\u00e9l\u00e8vement doit \u00eatre effectu\u00e9 \u00e0 une distance suffisante de la chimioth\u00e9rapie de pontage. Cela est d’une importance capitale pour la qualit\u00e9 du produit. En r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale, il faut compter deux semaines d’\u00e9cart avec la chimioth\u00e9rapie et trois jours \u00e0 une semaine d’\u00e9cart avec l’administration de st\u00e9ro\u00efdes. Mais ce n’est pas seulement le timing de la phase de pr\u00e9traitement qui est d’une grande importance pour le succ\u00e8s de la th\u00e9rapie CAR-T-Cell, mais aussi sa dur\u00e9e totale. Actuellement, il faut environ deux mois entre le premier contact et la perfusion des cellules CAR-T, ce qui est trop long si l’on consid\u00e8re que la maladie progresse pendant ce temps. Une \u00e9tude r\u00e9cemment publi\u00e9e montre par exemple que sur 108 patients initialement \u00e9ligibles pour un traitement par CAR-T-Cell, seuls 52 ont finalement re\u00e7u le produit [3]. Bien qu’une tendance \u00e0 la r\u00e9duction du temps d’attente soit d\u00e9sormais perceptible, il existe encore une marge de progression. L’augmentation de la demande pose des exigences de plus en plus \u00e9lev\u00e9es en termes d’infrastructures et de pipelines, qui doivent encore \u00eatre mis en place dans de nombreux endroits. Ces exigences ne peuvent \u00eatre satisfaites que par une collaboration efficace entre les cliniques, les centres et l’industrie.<\/p>\n

\nSource : Expert\/Round Table session “How to best help patients succeed with CAR T cell therapies ?” dans le cadre du congr\u00e8s virtuel de l’EHA, 11.06.2021, Claire Roddie, Londres, Royaume-Uni et Pere Barba, Barcelone, Espagne.<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Y\u00e1\u00f1ez L, S\u00e1nchez-Escamilla M, Perales MA : CAR T Cell Toxicity : Current Management and Future Directions. H\u00e9misph\u00e8re. 2019 ; 3(2) : e186.<\/li>\n
  2. Pinnix CC, et al : Bridging therapy prior to axicabtagene ciloleucel for relapsed\/refractory large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2020 ; 4(13) : 2871-2883.<\/li>\n
  3. Carpio C, et al. : Processus de s\u00e9lection et causes de la non-\u00e9ligibilit\u00e9 au traitement par cellules CAR-T CD19 chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien agressif \u00e0 cellules B en rechute\/r\u00e9fractaire dans un centre europ\u00e9en. Leuk Lymphoma (lymphome leuc\u00e9mique). 2021 : 1-4.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2021 ; 9(4) : 26-27 (publi\u00e9 le 20.9.21, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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