Des chercheurs du Fraunhofer ITEM, de la Medizinische Hochschule Hannover et de la FAU Erlangen-N\u00fcrnberg ont d\u00e9couvert une nouvelle voie r\u00e9gulatrice qui joue un r\u00f4le crucial dans la pathogen\u00e8se de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). L’accent est mis sur la prot\u00e9ine de liaison \u00e0 l’ARN Quaking et son interaction fonctionnelle avec les micro-ARN. Les analyses in silico et in vitro ont mis en \u00e9vidence un nouvel axe r\u00e9gulateur compos\u00e9 de micro-ARN-506 et de quaking, qui contribue \u00e0 la pathogen\u00e8se de la FPI. L’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans Nature Scientific Reports. Ces d\u00e9couvertes ouvrent de nouvelles options th\u00e9rapeutiques pour la FPI, par exemple avec des agents th\u00e9rapeutiques \u00e0 ARN ou des “petites mol\u00e9cules”.<\/p>\n
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La fibrose pulmonaire idiopathique se caract\u00e9rise par un remodelage progressif du tissu pulmonaire sous forme de tissu conjonctif, g\u00e9n\u00e9ralement sans cause apparente, en raison d’une r\u00e9action inflammatoire chronique. Les patients souffrent de plus en plus d’essoufflement, d’abord uniquement \u00e0 l’effort, puis \u00e9galement au repos. C’est une maladie avec un mauvais pronostic de survie et des possibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques limit\u00e9es. Dans le but de d\u00e9velopper de nouvelles strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques am\u00e9lior\u00e9es pour le traitement de la FPI et d’autres indications fibrotiques, l’\u00e9quipe de recherche dirig\u00e9e par le professeur Thomas Thum, directeur du Fraunhofer ITEM et directeur de l’Institut des strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques mol\u00e9culaires et translationnelles de la MHH, est \u00e0 la recherche de nouveaux m\u00e9canismes et de nouvelles cibles mol\u00e9culaires.<\/p>\n
Coup de projecteur sur les prot\u00e9ines de liaison \u00e0 l’ARN<\/strong><\/p>\n Les prot\u00e9ines se liant \u00e0 l’ARN ont \u00e9t\u00e9 particuli\u00e8rement cibl\u00e9es par les chercheurs, car ces prot\u00e9ines, une fois li\u00e9es \u00e0 diff\u00e9rents ARN cellulaires, effectuent une multitude de processus mol\u00e9culaires, tels que l’\u00e9pissage, le traitement, la localisation et la traduction de l’ARN. On sait que les prot\u00e9ines se liant \u00e0 l’ARN ont une fonction r\u00e9gulatrice dans la fibrose cardiaque, o\u00f9 elles contribuent largement \u00e0 l’activation des fibroblastes et \u00e0 la cicatrisation des tissus. La prot\u00e9ine Quaking (QKI), qui se lie \u00e0 l’ARN, est particuli\u00e8rement int\u00e9ressante \u00e0 cet \u00e9gard. Les chercheurs ont d\u00e9couvert que QKI est nettement moins exprim\u00e9 chez les patients atteints de FPI que chez les personnes en bonne sant\u00e9. QKI pourrait \u00eatre une cible pour le traitement de la FPI – une restauration th\u00e9rapeutique de l’expression de la prot\u00e9ine QKI pourrait \u00eatre pertinente \u00e0 cet \u00e9gard. Dans leur travail, l’\u00e9quipe de recherche a pu montrer que QKI est r\u00e9gul\u00e9 par le microARN-506 (miARN-506). “Nous nous int\u00e9ressons aux microARN depuis 15 ans dans le cadre de nos recherches cardiovasculaires, o\u00f9 ils agissent comme r\u00e9gulateurs de l’expression des prot\u00e9ines de quaking. Nous pouvons maintenant appliquer cette d\u00e9couverte aux poumons : nous avons pu identifier le micro-ARN-506 comme r\u00e9gulateur du quaking”, explique le professeur Thum.<\/p>\n Les miARN identifi\u00e9s comme r\u00e9gulateurs des prot\u00e9ines QKI<\/strong><\/p>\n Les miARN endog\u00e8nes sont des ARN courts, hautement conserv\u00e9s et non codants qui jouent un r\u00f4le important dans le r\u00e9seau complexe de r\u00e9gulation des g\u00e8nes. Ils r\u00e9gulent l’expression des g\u00e8nes de mani\u00e8re hautement sp\u00e9cifique au niveau post-transcriptionnel – ils inhibent l’expression des prot\u00e9ines en se liant \u00e0 des ARNm cibles sp\u00e9cifiques dans la r\u00e9gion non traduite en 3′. Pour un traitement de la FPI, l’inhibition des miARN pertinents qui r\u00e9gulent l’expression de QKI pourrait \u00eatre une strat\u00e9gie \u00e9l\u00e9gante pour restaurer la perte d’expression de la prot\u00e9ine QKI. Le professeur Thum et son \u00e9quipe \u00e9tudient actuellement des inhibiteurs de miARN pour le traitement des maladies cardiaques en phase avanc\u00e9e de d\u00e9veloppement pr\u00e9clinique ou clinique, et pr\u00e9voient d’\u00e9tendre les candidats prometteurs aux indications de fibrose pulmonaire.<\/p>\n La combinaison d’analyses in silico et in vitro identifie de nouveaux r\u00e9gulateurs de la FPI<\/strong><\/p>\n Afin d’explorer la possibilit\u00e9 d’une application th\u00e9rapeutique des miARN pour restaurer l’expression de l’ICQ dans la FPI, les chercheurs, en collaboration avec le Dr Meik Kunz de la FAU Erlangen-Nuremberg, ont appliqu\u00e9 une approche pratique de criblage in silico en utilisant des informations de donn\u00e9es provenant de plusieurs sources et la bio-informatique int\u00e9grative des r\u00e9seaux mol\u00e9culaires. Le r\u00e9seau g\u00e9n\u00e9r\u00e9 a servi de base pour rechercher in silico des miARN et des candidats m\u00e9dicaments ayant le potentiel d’agir comme des interrupteurs mol\u00e9culaires pour l’interactome QKI. Gr\u00e2ce \u00e0 des exp\u00e9riences in vitro, notamment avec des fibroblastes pulmonaires humains qui mod\u00e9lisent les interactions QKI, les chercheurs ont confirm\u00e9 la pr\u00e9cision des pr\u00e9dictions calcul\u00e9es. En coop\u00e9ration avec le professeur Danny Jonigk de l’Institut de pathologie de la MHH, les r\u00e9sultats de la r\u00e9pression de l’IQC ont \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9s dans du mat\u00e9riel pulmonaire humain fibrotique. L’objectif est maintenant de d\u00e9velopper, \u00e0 l’aide de ces r\u00e9sultats, de nouvelles approches th\u00e9rapeutiques bas\u00e9es sur des agents th\u00e9rapeutiques \u00e0 ARN ou des mol\u00e9cules synth\u00e9tiques de faible poids mol\u00e9culaire, appel\u00e9es “petites mol\u00e9cules”. Pour cela, il est pr\u00e9vu d’utiliser des coupes de pr\u00e9cision de tissus pulmonaires humains, que les scientifiques du Fraunhofer ITEM utilisent depuis longtemps pour les \u00e9tudes pr\u00e9cliniques.<\/p>\n <\/p>\n Source :<\/p>\n