{"id":328303,"date":"2021-08-16T02:00:00","date_gmt":"2021-08-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/du-soupcon-a-la-bonne-gestion\/"},"modified":"2021-08-16T02:00:00","modified_gmt":"2021-08-16T00:00:00","slug":"du-soupcon-a-la-bonne-gestion","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/du-soupcon-a-la-bonne-gestion\/","title":{"rendered":"Du soup\u00e7on \u00e0 la bonne gestion"},"content":{"rendered":"

Le syndrome de Lynch, \u00e9galement connu sous le nom de HNPCC (carcinome colorectal h\u00e9r\u00e9ditaire non polyposique),<\/em> est la cause h\u00e9r\u00e9ditaire la plus fr\u00e9quente de cancer colorectal dans le monde. Outre les op\u00e9rations pr\u00e9ventives, l’aspirine est \u00e9galement utilis\u00e9e pour la pr\u00e9vention du cancer. Quand faut-il penser \u00e0 la pr\u00e9sence d’un syndrome de Lynch et que faire concr\u00e8tement en cas de suspicion ?<\/strong><\/p>\n

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Le syndrome de Lynch, transmis selon un mode autosomique dominant, augmente substantiellement le risque de d\u00e9velopper diff\u00e9rents types de cancer. Outre les cancers de l’endom\u00e8tre et les cancers colorectaux, d’autres affections malignes telles que les tumeurs ovariennes, pancr\u00e9atiques ou gastriques sont \u00e9galement fr\u00e9quentes (tableau 1). <\/span>Bien que les mutations \u00e0 l’origine du syndrome HNPCC soient rares, avec une pr\u00e9valence de 1:270 \u00e0 1:440 dans la population, elles repr\u00e9sentent la pr\u00e9disposition h\u00e9r\u00e9ditaire au cancer la plus fr\u00e9quente [1]. Un diagnostic pr\u00e9coce et des mesures pr\u00e9ventives impliquant l’ensemble de la famille peuvent pr\u00e9venir les maladies malignes.<\/p>\n

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R\u00e9paration d\u00e9fectueuse de l’ADN<\/h2>\n

Chez les personnes atteintes, on peut mettre en \u00e9vidence un d\u00e9faut g\u00e9n\u00e9tique de r\u00e9paration de l’ADN qui se traduit par un allongement des segments r\u00e9p\u00e9titifs de l’ADN, appel\u00e9s microsatellites. Celles-ci diff\u00e8rent entre les tissus tumoraux et les tissus sains chez les patients HNPCC, ce que l’on appelle “instabilit\u00e9 des microsatellites” (MSI). La pr\u00e9sence d’une telle MSI associ\u00e9e \u00e0 une suspicion clinique indique donc tr\u00e8s probablement un syndrome de Lynch [2]. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, on conna\u00eet quatre g\u00e8nes de r\u00e9paration des m\u00e9sappariements d’ADN (MMR) dont les mutations de la lign\u00e9e germinale conduisent au d\u00e9veloppement du HNPCC : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. En outre, une d\u00e9l\u00e9tion de la lign\u00e9e germinale du g\u00e8ne EPCAM, qui entra\u00eene \u00e9galement une perte de la prot\u00e9ine MSH2 dans la tumeur, peut \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme un facteur causal (Fig. 1). <\/span>Une perte d’expression correspondante dans les cellules tumorales peut \u00eatre repr\u00e9sent\u00e9e par immunohistochimie et le diagnostic peut ensuite \u00eatre confirm\u00e9 par g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire [2]. L’identification de la mutation familiale rev\u00eat une grande importance, car elle concerne non seulement le patient lui-m\u00eame, mais aussi toute sa famille. Elle permet un d\u00e9pistage pr\u00e9dictif des proches en bonne sant\u00e9, ce qui rend possible des mesures pr\u00e9ventives. Le risque de d\u00e9velopper la maladie varie en fonction de la mutation pr\u00e9sente et de l’\u00e2ge. Celui-ci peut \u00eatre calcul\u00e9 individuellement en utilisant la base de donn\u00e9es prospective du syndrome de Lynch [3].<\/p>\n

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En raison du mode de transmission autosomique dominant, la lign\u00e9e germinale contient g\u00e9n\u00e9ralement une copie d\u00e9fectueuse du g\u00e8ne responsable, qui a 50 % de chances d’\u00eatre transmise. Si des mutations somatiques, c’est-\u00e0-dire al\u00e9atoires, se produisent dans la deuxi\u00e8me copie du g\u00e8ne – qui \u00e9tait fonctionnelle \u00e0 l’origine -, il en r\u00e9sulte le d\u00e9faut de r\u00e9paration de l’ADN d\u00e9crit ci-dessus et donc une d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence maligne acc\u00e9l\u00e9r\u00e9e. Pour qu’un cancer se d\u00e9veloppe, il faut donc des \u00e9v\u00e9nements d\u00e9favorables suppl\u00e9mentaires. Ce m\u00e9canisme explique l’augmentation du nombre de cancers, en particulier colorectaux, la dynamique de formation des ad\u00e9nomes \u00e9tant probablement un facteur de risque ind\u00e9pendant [4].<\/p>\n

Le loup d\u00e9guis\u00e9 en mouton<\/h2>\n

Mais quand un test g\u00e9n\u00e9tique est-il utile ? Quels sont les signes cliniques qui sugg\u00e8rent la pr\u00e9sence d’un syndrome de Lynch ? Contrairement \u00e0 d’autres syndromes tels que la polypose ad\u00e9nomateuse familiale (PAF), le syndrome HNPCC ne pr\u00e9sente pas de caract\u00e9ristiques ph\u00e9notypiques claires faisant penser \u00e0 une maladie h\u00e9r\u00e9ditaire. Il n’y a g\u00e9n\u00e9ralement que des ad\u00e9nomes ou des carcinomes isol\u00e9s, qui ne se distinguent pas cliniquement des tumeurs sporadiques. Ce n’est donc qu’avec l’apparition de plusieurs tumeurs malignes, en raison du jeune \u00e2ge souvent des personnes concern\u00e9es ou d’une anamn\u00e8se familiale frappante, qu’un syndrome de Lynch peut \u00eatre suspect\u00e9 [5]. Ainsi, l’\u00e2ge moyen au moment du diagnostic du cancer colorectal est de 45 ans et dans environ 30% des cas, une autre tumeur typique s’ajoute dans les dix ans [6]. En g\u00e9n\u00e9ral, les tumeurs associ\u00e9es au HNPCC sont g\u00e9n\u00e9ralement des ad\u00e9nocarcinomes, et dans l’intestin, elles apparaissent de pr\u00e9f\u00e9rence dans l’h\u00e9micolon droit.<\/p>\n

Pour faciliter l’identification des patients \u00e0 risque, plusieurs scores diagnostiques ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s au fil des ans, notamment les crit\u00e8res d’Amsterdam et les lignes directrices de Bethesda. Il existe en outre le mod\u00e8le PREMM pour le calcul des probabilit\u00e9s. L’\u00e9l\u00e9ment central de tous ces syst\u00e8mes est une anamn\u00e8se familiale d\u00e9taill\u00e9e. Pour remplir les crit\u00e8res d’Amsterdam II, qui sont suffisants pour diagnostiquer un HNPCC, au moins trois parents doivent pr\u00e9senter un cancer associ\u00e9 au syndrome de Lynch, au moins deux g\u00e9n\u00e9rations cons\u00e9cutives doivent \u00eatre touch\u00e9es et au moins un membre de la famille doit \u00eatre atteint avant l’\u00e2ge de 50 ans (aper\u00e7u 1)<\/span> [7]. Dans les cas moins \u00e9vidents, les lignes directrices de Bethesda aident \u00e0 identifier les personnes potentiellement atteintes et \u00e0 les orienter vers un diagnostic appropri\u00e9. (Aper\u00e7u 2). <\/span>Avec la disponibilit\u00e9 croissante de l’analyse MSI, qui est aujourd’hui d\u00e9j\u00e0 r\u00e9alis\u00e9e en routine pour de nombreux cancers, ces lignes directrices perdent certes de leur importance, mais elles restent pertinentes dans l’\u00e9valuation clinique des r\u00e9sultats [7]. En effet, l’instabilit\u00e9 des microsatellites ne prouve pas le syndrome de Lynch, puisqu’elle est pr\u00e9sente dans 10 \u00e0 15% des cancers du c\u00f4lon et dans 15 \u00e0 20% des cancers de l’endom\u00e8tre [5].<\/p>\n

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Instabilit\u00e9 des microsatellites d\u00e9tect\u00e9e… et maintenant ?<\/h2>\n

Si une instabilit\u00e9 des microsatellites ou une d\u00e9ficience des prot\u00e9ines MMR est mise en \u00e9vidence dans la tumeur d’un patient chez qui un syndrome de Lynch est suspect\u00e9, l’indication d’une recherche g\u00e9n\u00e9tique de mutations d\u00e9clenchantes est pos\u00e9e. Ces derniers, ainsi que le conseil g\u00e9n\u00e9tique, sont des prestations obligatoires de la caisse d’assurance maladie, pour autant que les conditions d’une analyse g\u00e9n\u00e9tique soient remplies [1]. Si une mutation pour laquelle le lien avec la maladie est clairement \u00e9tabli est trouv\u00e9e, le d\u00e9pistage cibl\u00e9 des membres de la famille devrait \u00e9galement \u00eatre recommand\u00e9. Dans ce cadre, les modifications g\u00e9n\u00e9tiques d’importance (encore) inconnue posent probl\u00e8me. Dans ce cas, la pr\u00e9vention est bas\u00e9e sur l’histoire personnelle de la maladie et les ant\u00e9c\u00e9dents familiaux, et non sur le r\u00e9sultat de l’analyse g\u00e9n\u00e9tique. La proc\u00e9dure est donc la m\u00eame que pour les r\u00e9sultats normaux, les membres de la famille ne doivent pas \u00eatre test\u00e9s.<\/p>\n

En l’absence de traitements sp\u00e9cifiques, le traitement des tumeurs malignes suit en premier lieu les recommandations qui s’appliquent \u00e9galement aux tumeurs sporadiques. Toutefois, dans les stades avanc\u00e9s, les inhibiteurs de points de contr\u00f4le sont de plus en plus utilis\u00e9s. Par exemple, le pembrolizumab est approuv\u00e9 en monoth\u00e9rapie pour le traitement de premi\u00e8re ligne du cancer colorectal m\u00e9tastatique avec une MSI \u00e9lev\u00e9e ou une r\u00e9paration d\u00e9fectueuse des m\u00e9sappariements de l’ADN [8]. Des donn\u00e9es int\u00e9ressantes sont attendues dans les ann\u00e9es \u00e0 venir concernant l’utilisation d’autres produits immunoth\u00e9rapeutiques et la valeur de l’instabilit\u00e9 des microsatellites en tant que marqueur pr\u00e9dictif.<\/p>\n

Pr\u00e9vention et d\u00e9tection pr\u00e9coce<\/h2>\n

La d\u00e9tection g\u00e9n\u00e9tique d’un syndrome de Lynch donne lieu \u00e0 une longue liste de recommandations pour le d\u00e9pistage ult\u00e9rieur du cancer. Elles s’appliquent \u00e9galement aux parents porteurs de la mutation en question. Outre un mode de vie sain et des mesures de d\u00e9pistage pr\u00e9coce, la chirurgie pr\u00e9ventive et les m\u00e9dicaments sont \u00e9galement utilis\u00e9s. Des coloscopies et des examens gyn\u00e9cologiques r\u00e9guliers doivent permettre de pr\u00e9venir les cancers colorectaux et de l’endom\u00e8tre. Il est \u00e9galement recommand\u00e9 de proc\u00e9der \u00e0 un d\u00e9pistage de l’Helicobacter pylori (aper\u00e7u 3). Il n’existe actuellement aucun d\u00e9pistage efficace du cancer de l’ovaire et des tumeurs uroth\u00e9liales, qui sont \u00e9galement fr\u00e9quents. Il est d’autant plus important de sensibiliser les personnes concern\u00e9es aux sympt\u00f4mes correspondants et de mettre en \u0153uvre des mesures de surveillance suppl\u00e9mentaires en fonction des tumeurs pr\u00e9sentes dans la famille.<\/p>\n

Dans certains cas, une hyst\u00e9rectomie prophylactique avec ou sans annexectomie est r\u00e9alis\u00e9e apr\u00e8s la fin du planning familial. Des r\u00e9sections coliques \u00e9largies sont \u00e9galement parfois utilis\u00e9es. En fin de compte, les avantages de la chirurgie pr\u00e9ventive dans le syndrome de Lynch ne sont pas clairs et doivent \u00eatre \u00e9valu\u00e9s individuellement [1]. Il n’existe pas non plus de donn\u00e9es solides sur la prise prophylactique d’aspirine, notamment en ce qui concerne la dose et la dur\u00e9e d’administration. Selon les r\u00e9sultats \u00e0 long terme de l’\u00e9tude CAPP II, la prise quotidienne de 600 mg d’acide ac\u00e9tylsalicylique apr\u00e8s une p\u00e9riode de latence d’environ quatre ans r\u00e9duit significativement le risque de toutes les tumeurs malignes associ\u00e9es au HNPCC. Cet effet semble persister pendant une dizaine d’ann\u00e9es apr\u00e8s deux ans d’administration, m\u00eame en l’absence de toute autre administration [9]. Une \u00e9tude est en cours avec CAPP III pour \u00e9valuer des doses plus faibles.<\/p>\n

Alors que le diagnostic g\u00e9n\u00e9tique et la prise en charge des patients atteints du syndrome de Lynch ont beaucoup \u00e9volu\u00e9 au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, en particulier dans les centres, le syndrome reste probablement sous-diagnostiqu\u00e9 [10]. Pour contribuer de mani\u00e8re significative \u00e0 une meilleure prise en charge des personnes concern\u00e9es, nous pouvons donc avant tout faire une chose : Y penser.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. SAKK : Guide de consultation sur le syndrome de Lynch 2021. www.sakk.ch\/sites\/default\/files\/2020-11\/Leitfaden%20Lynch-Syndrom.pdf. (dernier acc\u00e8s le 08.05.2021)<\/li>\n
  2. UKB, Institut de g\u00e9n\u00e9tique humaine : HNPCC \/ Syndrome de Lynch. www.humangenetics.uni-bonn.de\/de\/beratung\/erbliche-tumorerkrankungen\/krankheitsbilder\/hnpcc-lynch-syndrom (dernier acc\u00e8s le 08.05.2021)<\/li>\n
  3. Base de donn\u00e9es prospective sur le syndrome de Lynch (PLSD) – risque cumul\u00e9 de cancer en fonction de l’\u00e2ge, de la variante g\u00e9n\u00e9tique et du sexe chez les porteurs soumis \u00e0 une coloscopie. www.plsd.eu.<\/li>\n
  4. Engel C, et al : Efficacit\u00e9 de la surveillance coloscopique annuelle chez les individus atteints de cancer colorectal h\u00e9r\u00e9ditaire non polyposique. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 ; 8(2) : 174-182.<\/li>\n
  5. Steinke V, et al : Cancer colorectal h\u00e9r\u00e9ditaire sans polypose. Dtsch Arztebl International. 2013 ; 110(3) : 32-8.<\/li>\n
  6. Lynch HT, et al. : Review of the Lynch syndrome : history, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and medicolegal ramifications. Clin Genet. 2009 ; 76(1) : 1-18.<\/li>\n
  7. Livstone EM : Syndrome de Lynch 2019. Manuel MSD. www.msdmanuals.com\/de\/profi\/gastrointestinale-erkrankungen\/tumoren-des-gastrointestinaltrakts\/lynch-syndrom (dernier acc\u00e8s le 08.05.2021)<\/li>\n
  8. Information sur les m\u00e9dicaments de swissmedic, Institut suisse des produits th\u00e9rapeutiques. www.swissmedicinfo.ch (dernier acc\u00e8s le 08.05.2021)<\/li>\n
  9. Burn J, et al. : Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study : a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. 2020 ; 395(10240) : 1855-1863.<\/li>\n
  10. Morrow A, et al : Understanding implementation success : protocol for an in-depth, mixed-methods process evaluation of a cluster randomised controlled trial testing methods to improve detection of Lynch syndrome in Australian hospitals. BMJ Open. 2020 ; 10(6) : e033552.<\/li>\n
  11. Vasen HF, et al. : New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroent\u00e9rologie. 1999 ; 116(6) : 1453-1456.<\/li>\n
  12. Umar A, et al : Lignes directrices r\u00e9vis\u00e9es de Bethesda pour le cancer colorectal h\u00e9r\u00e9ditaire non polyposique (syndrome de Lynch) et l’instabilit\u00e9 des microsatellites. J Natl Cancer Inst. 2004 ; 96(4) : 261-268.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2021 ; 9(3) : 37-39<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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