{"id":328585,"date":"2021-07-09T01:00:00","date_gmt":"2021-07-08T23:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/de-nouveaux-points-dattaque-sous-la-loupe\/"},"modified":"2021-07-09T01:00:00","modified_gmt":"2021-07-08T23:00:00","slug":"de-nouveaux-points-dattaque-sous-la-loupe","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/de-nouveaux-points-dattaque-sous-la-loupe\/","title":{"rendered":"De nouveaux points d’attaque sous la loupe"},"content":{"rendered":"

M\u00eame \u00e0 l’\u00e8re des inhibiteurs du VEGF et des points de contr\u00f4le, le pronostic du carcinome avanc\u00e9 des cellules r\u00e9nales reste mauvais. L’utilisation de th\u00e9rapies cibl\u00e9es et d’approches immunoth\u00e9rapeutiques est difficile en raison du manque de cibles claires et de la faible immunog\u00e9nicit\u00e9. N\u00e9anmoins, il existe quelques nouveaux concepts de traitement qui pourraient fa\u00e7onner la gestion de cette maladie dans les ann\u00e9es \u00e0 venir et susciter un discret espoir pour l’avenir.<\/strong><\/p>\n

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Actuellement, les inhibiteurs<\/em> de checkpoint et de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)<\/em> sont au premier plan dans le traitement du carcinome m\u00e9tastatique des cellules r\u00e9nales. Ainsi, les associations anti-VEGF\/immunoth\u00e9rapie comme axitinib\/pembrolizumab ou l’association d’immunoth\u00e9rapie nivolumab\/ipilimumab sont g\u00e9n\u00e9ralement utilis\u00e9es en premi\u00e8re ligne. Certes, le pronostic s’est am\u00e9lior\u00e9 gr\u00e2ce \u00e0 l’utilisation de ces substances, mais il reste une marge de progression. Avec le d\u00e9veloppement de nouvelles approches th\u00e9rapeutiques telles que le blocage du facteur 2\u03b1 inductible par l’hypoxie <\/em>(HIF-2\u03b1), des \u00e9tapes importantes sont en cours et pourraient contribuer \u00e0 une prise en charge plus efficace dans un avenir proche. Outre l’inhibition de HIF-2\u03b1, l’accent est mis sur l’utilisation de l’interleukine-2<\/em> modifi\u00e9e (IL-2) et de conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament <\/em>ainsi que sur des concepts th\u00e9rapeutiques qui interviennent dans le m\u00e9tabolisme des cellules malignes.<\/p>\n

Un regard en arri\u00e8re<\/h2>\n

L’histoire de l’immunoth\u00e9rapie du carcinome r\u00e9nal remonte aux ann\u00e9es 1980, lorsque des cytokines telles que l’interf\u00e9ron-\u03b1 et l’interleukine-2 ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es comme premi\u00e8re forme d’immunoth\u00e9rapie (Fig. 1). <\/span>Ensuite, les nouvelles options th\u00e9rapeutiques sont rest\u00e9es longtemps silencieuses jusqu’\u00e0 ce que le sorafenib, premier inhibiteur du VEGF, soit mis sur le march\u00e9 en 2005. Le sunitinib, l’axitinib et le pazopanib ont \u00e9t\u00e9 rapidement suivis par d’autres repr\u00e9sentants de cette classe de m\u00e9dicaments, compl\u00e9t\u00e9s par des inhibiteurs de mTOR comme l’\u00e9v\u00e9rolimus. Dans les ann\u00e9es 2010, les inhibiteurs de points de contr\u00f4le pembrolizumab, nivolumab et ipilimumab ont marqu\u00e9 le d\u00e9but de la deuxi\u00e8me \u00e8re de l’immunoth\u00e9rapie dans le traitement du carcinome avanc\u00e9 des cellules r\u00e9nales, si bien qu’aujourd’hui, un grand nombre de substances actives sont autoris\u00e9es dans diff\u00e9rentes combinaisons pour ce traitement. N\u00e9anmoins, la faible immunog\u00e9nicit\u00e9 de la plupart des tumeurs et le manque de cibles claires rendent difficile l’utilisation de diff\u00e9rents concepts d’immunoth\u00e9rapie et de th\u00e9rapies cibl\u00e9es. Il existe peu de cas dans lesquels une instabilit\u00e9 des microsatellites ou une augmentation du fardeau tumoral (Tumor Mutational Burden <\/em>, TMB) – tous deux des marqueurs pr\u00e9dictifs pour les approches immunoth\u00e9rapeutiques – peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9s. Il n’y a pas non plus de mutations driver connues qui pourraient \u00eatre des cibles th\u00e9rapeutiques. N\u00e9anmoins, plusieurs essais cliniques de th\u00e9rapies cibl\u00e9es sont actuellement en cours, notamment sur les conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament et le proto-oncog\u00e8ne MET.<\/p>\n

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Les th\u00e9rapies cibl\u00e9es : Conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament et proto-oncog\u00e8ne MET<\/h2>\n

Le proto-oncog\u00e8ne MET pourrait \u00e0 l’avenir gagner en importance, notamment dans le traitement du carcinome papillaire des cellules r\u00e9nales, une maladie rare. Cependant, la monoth\u00e9rapie par le savolitinib et le crizotinib n’a pas \u00e9t\u00e9 convaincante dans les \u00e9tudes men\u00e9es jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent. Actuellement, les pr\u00e9parations sont test\u00e9es dans le cadre de traitements combin\u00e9s.<\/p>\n

En ce qui concerne les conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament, les d\u00e9veloppements actuels incitent \u00e9galement \u00e0 la prudence. Ces m\u00e9dicaments sont constitu\u00e9s de trois composants : Un anticorps tr\u00e8s sp\u00e9cifique des antig\u00e8nes associ\u00e9s aux tumeurs, un agent de liaison qui est stable dans la circulation sanguine mais qui lib\u00e8re la substance active dans la cellule cible, et la substance active elle-m\u00eame. Trois \u00e9tudes r\u00e9centes portant sur de tels conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament ont d\u00fb \u00eatre interrompues faute d’efficacit\u00e9. En revanche, deux pr\u00e9parations qui font encore l’objet d’\u00e9tudes cliniques sont le BA-3021 et le DS-6000a. Ce dernier m\u00e9dicament a pour principe actif le deruxtecan, qui est d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9 avec succ\u00e8s dans le cancer du sein.<\/p>\n

Inhibition de HIF-2\u03b1 prometteuse<\/h2>\n

Les donn\u00e9es relatives au blocage du facteur 2\u03b1 inductible par l’hypoxie<\/em> (HIF-2\u03b1) sont plus encourageantes et d\u00e9j\u00e0 un peu plus matures. Ce dernier s’accumule chez les personnes pr\u00e9sentant une mutation du g\u00e8ne suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau<\/em>, ce qui repr\u00e9sente 90% des patients atteints de carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires. La surproduction de HIF-2\u03b1 cr\u00e9e un signal trompeur qui signale une p\u00e9nurie d’oxyg\u00e8ne, ce qui entra\u00eene une augmentation de l’apport sanguin et une croissance plus rapide de la tumeur.<\/p>\n

Le m\u00e9canisme pathog\u00e9nique d\u00e9clench\u00e9 par HIF-2\u03b1 peut \u00eatre interrompu par le belzutifan, un inhibiteur s\u00e9lectif de petites mol\u00e9cules. Celui-ci fait actuellement l’objet d’\u00e9tudes cliniques assidues (tableau 1). <\/span>Que ce soit en monoth\u00e9rapie ou dans le cadre de traitements combin\u00e9s, cette substance s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e prometteuse jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent. Par exemple, dans une \u00e9tude de phase I\/II portant sur 55 participants, une r\u00e9duction de la taille de la tumeur a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans 64% des cas et le taux de r\u00e9ponse objective a \u00e9t\u00e9 de 25%. Il faut tenir compte du fait qu’il s’agissait d’une population d’\u00e9tude fortement pr\u00e9trait\u00e9e, la m\u00e9diane des patients ayant d\u00e9j\u00e0 suivi trois lignes de traitement. La dur\u00e9e de r\u00e9ponse a d\u00e9pass\u00e9 six mois chez 71% des participants et 19 des 55 patients ont poursuivi le traitement apr\u00e8s un an [1].<\/p>\n

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En combinaison avec le cabozantinib, une \u00e9tude de phase II pr\u00e9sent\u00e9e r\u00e9cemment a montr\u00e9 des r\u00e9sultats similaires [2]. Ainsi, 88% des 41 patients pr\u00e9trait\u00e9s ont vu leur tumeur diminuer, le taux de r\u00e9ponse objective \u00e9tait de 22% et la m\u00e9diane de survie sans progression (PFS) de 16,8 mois. Apr\u00e8s un an, 81% des patients \u00e9taient encore en vie. Des \u00e9tudes de phase III examinent l’utilisation du belzutifan lui-m\u00eame en premi\u00e8re ligne. Ici, la substance est test\u00e9e en combinaison avec le pembrolizumab et le lenvatinib. Dans les lignes de traitement ult\u00e9rieures, le belzutifan est actuellement sur la sellette en monoth\u00e9rapie contre l’\u00e9v\u00e9rolimus et en association avec le lenvatinib contre le cabozantinib. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, l’an\u00e9mie induite par le belzutifan, qui est due \u00e0 une r\u00e9duction de l’\u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine, semble \u00eatre le facteur limitant de la dose.<\/p>\n

Le m\u00e9tabolisme des tumeurs en ligne de mire<\/h2>\n

Outre HIF-2\u03b1, le m\u00e9tabolisme des cellules malignes constitue \u00e9galement une nouvelle cible potentielle. Ainsi, la suractivation de la croissance cellulaire des cellules tumorales entra\u00eene un m\u00e9tabolisme anormal du glucose. Ce ph\u00e9nom\u00e8ne, connu sous le nom d'”effet Warburg”, entra\u00eene un manque de m\u00e9tabolites et une augmentation de la formation de lactate. Pour assurer un approvisionnement suffisant, les cellules malignes augmentent leur m\u00e9tabolisme de la glutamine. Celui-ci peut \u00eatre perturb\u00e9 par le t\u00e9laglenastat, qui est actuellement test\u00e9 en combinaison avec le cabozantinib dans une \u00e9tude de phase I [3]. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, la mol\u00e9cule a montr\u00e9 une activit\u00e9 encourageante, avec une r\u00e9ponse continue dans les cas avanc\u00e9s.<\/p>\n

Le telaglenastat est \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9 dans l’\u00e9tude de phase II CANTATA, qui teste l’ajout de la substance au cabozantinib en deuxi\u00e8me et troisi\u00e8me lignes de traitement. 444 patients sans traitement pr\u00e9alable par cabozantinib ont \u00e9t\u00e9 inclus, la fin de l’\u00e9tude est pr\u00e9vue pour 2022. Malheureusement, dans une analyse publi\u00e9e en janvier 2021, le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal PFS n’a pas \u00e9t\u00e9 atteint. Si le profil de s\u00e9curit\u00e9 est bon, l’\u00e9tude sera n\u00e9anmoins poursuivie, notamment pour tester le telaglenastat dans d’autres entit\u00e9s comme le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules.<\/p>\n

Retour aux sources : l’interleukine-2<\/h2>\n

L’interleukine-2 (IL-2) conna\u00eet actuellement une renaissance en tant qu’option th\u00e9rapeutique potentielle dans le carcinome des cellules r\u00e9nales. Les \u00e9tudes initiales sur l’aldesleukine, men\u00e9es dans les ann\u00e9es 1980, montraient d\u00e9j\u00e0 souvent une dur\u00e9e de r\u00e9ponse impressionnante. Cependant, les taux de r\u00e9ponse au traitement \u00e9taient faibles et la substance s’est av\u00e9r\u00e9e toxique. Le taux de d\u00e9c\u00e8s \u00e9tait de 4%, notamment en raison du syndrome de fuite capillaire provoqu\u00e9 par l’IL-2 [4]. Diff\u00e9rentes modifications de l’IL-2 devraient maintenant permettre de pr\u00e9venir ces effets n\u00e9gatifs et d’augmenter le taux de r\u00e9ponse. Par exemple, la liaison de la cha\u00eene \u03b1 peut \u00eatre emp\u00each\u00e9e, ce qui entra\u00eene moins d’effets secondaires et une augmentation de la prolif\u00e9ration des lymphocytes T effecteurs, tout en produisant moins de lymphocytes T r\u00e9gulateurs.<\/p>\n

Un grand nombre de candidats IL-2 de diff\u00e9rentes soci\u00e9t\u00e9s sont actuellement en d\u00e9veloppement (tableau 2). <\/span>La Bempegaldesleukine, qui fait actuellement l’objet de l’\u00e9tude de phase III PIVOT-09, est le produit pour lequel il existe le plus de donn\u00e9es. Il devrait \u00eatre utilis\u00e9 dans le m\u00e9lanome, le carcinome r\u00e9nal et le cancer de la vessie. En association avec le nivolumab, le taux de r\u00e9ponse dans les premi\u00e8res \u00e9tudes de phase I \u00e9tait de 71,4% en premi\u00e8re ligne de traitement, contre 28,6% en deuxi\u00e8me ligne [5]. D’autres exemples de modifications chimiques de l’IL-2 sont Nemvaleukin \u03b1 et SAR444245, qui font l’objet d’\u00e9tudes de phase II pour une utilisation dans les tumeurs solides.<\/p>\n

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Quintessence<\/h2>\n

M\u00eame s’il faut attendre des donn\u00e9es \u00e0 plus long terme sur l’utilisation des inhibiteurs de HIF2\u03b1, de l’IL-2, des conjugu\u00e9s anticorps-m\u00e9dicament et des inhibiteurs du m\u00e9tabolisme de la glutamine dans le carcinome r\u00e9nal \u00e0 cellules claires et qu’il reste encore quelques obstacles \u00e0 franchir avant une application clinique \u00e0 grande \u00e9chelle, les choses bougent dans le pipeline. Le blocage de HIF2\u03b1, en particulier, est prometteur dans les \u00e9tudes cliniques. Ces succ\u00e8s ne peuvent toutefois pas masquer le fait qu’il manque toujours des options sp\u00e9cifiques, en particulier pour les sous-types papillaires, chromophobes et m\u00e9dullaires selon , et que des cibles appropri\u00e9es doivent \u00eatre identifi\u00e9es.<\/p>\n

\nSource : Pr\u00e9sentation “Novel Targets and Promising New Therapies for Renal Cancer”, Howard Burries, American Association for Cancer Research (AACR) annual meeting, 09-14.04.2021, ex\u00e9cution virtuelle<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Bauer TM : The oral HIF-2 \u03b1 inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC) : Updated follow-up of a phase I\/II study2021 ; Pr\u00e9sentation, Symposium sur les cancers g\u00e9nito-urinaires de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), 11-13.02.2021.<\/li>\n
  2. Choueiri TK : Phase 2 study of the oral hypoxia-inducible factor 2\u03b1 (HIF-2\u03b1) inhibitor MK-6482 in combination with cabozantinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) ; pr\u00e9sentation, Genitourinary Cancers Symposium of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), 11-13.02.2021.<\/li>\n
  3. Meric-Bernstam F, et al : CB-839, un inhibiteur de la glutaminase, en association avec le cabozantinib chez les patients atteints de cancer r\u00e9nal m\u00e9tastatique \u00e0 cellules claires et papillaires (mRCC) : R\u00e9sultats d’une \u00e9tude de phase I. Journal of Clinical Oncology. 2019 ; 37(7_suppl) : 549.<\/li>\n
  4. Fyfe G, et al : R\u00e9sultats du traitement de 255 patients atteints de carcinome r\u00e9nal m\u00e9tastatique qui ont re\u00e7u un traitement \u00e0 haute dose d’interleukine-2 recombinante. J Clin Oncol. 1995 ; 13(3) : 688-696.<\/li>\n
  5. Diab A, et al. : Bempegaldesleukin (NKTR-214) plus nivolumab chez les patients atteints de tumeurs solides avanc\u00e9es : \u00e9tude de phase I par dosage et escalade de la s\u00e9curit\u00e9, de l’efficacit\u00e9 et de l’activation immunitaire (PIVOT-02). Cancer Discov. 2020 ; 10(8) : 1158-1173.<\/li>\n
  6. Choueiri T : Advanced Kidney Cancer Update – “A Glimpse into the Future”. Pr\u00e9sentation, SOCIETY OF UROLOGIC ONCOLOGY (SUO) 21ST ANNUAL MEETING ; Washington, DC, d\u00e9cembre 2020.<\/li>\n
  7. www.clinicaltrials.gov (dernier acc\u00e8s le 16.04.2021)<\/li>\n
  8. Mullard A : Restaurer l’IL-2 \u00e0 sa gloire d’immunoth\u00e9rapie du cancer. Nat Rev Drug Discov. 2021 ; 20(3) : 163-165.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2021 ; 9(3) : 18-21 (publi\u00e9 le 17.6.21, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    M\u00eame \u00e0 l’\u00e8re des inhibiteurs du VEGF et des points de contr\u00f4le, le pronostic du carcinome avanc\u00e9 des cellules r\u00e9nales reste mauvais. L’utilisation de th\u00e9rapies cibl\u00e9es et d’approches immunoth\u00e9rapeutiques est…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":109075,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Carcinome avanc\u00e9 des cellules r\u00e9nales","footnotes":""},"category":[11527,11434,11389,11535,11549],"tags":[20026,18945,20033,20028],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-328585","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-nephrologie-fr","category-oncologie","category-rapports-de-congres","category-rx-fr","tag-cancer-du-rein","tag-carcinome-cellulaire-renal","tag-hif2-fr","tag-points-dattaque","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-05-15 07:43:14","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":328600,"slug":"nuovi-punti-di-attacco-al-microscopio","post_title":"Nuovi punti di attacco al microscopio","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuovi-punti-di-attacco-al-microscopio\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":328610,"slug":"novos-pontos-de-ataque-sob-o-microscopio","post_title":"Novos pontos de ataque sob o microsc\u00f3pio","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novos-pontos-de-ataque-sob-o-microscopio\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":328613,"slug":"nuevos-puntos-de-ataque-bajo-la-lupa","post_title":"Nuevos puntos de ataque bajo la lupa","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevos-puntos-de-ataque-bajo-la-lupa\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/328585","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=328585"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/328585\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/109075"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=328585"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=328585"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=328585"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=328585"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}