{"id":329045,"date":"2021-05-14T14:00:00","date_gmt":"2021-05-14T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/premiere-molecule-ciblee-en-cas-de-mutation-du-gene-kras-et-immunotherapie-bispecifique\/"},"modified":"2021-05-14T14:00:00","modified_gmt":"2021-05-14T12:00:00","slug":"premiere-molecule-ciblee-en-cas-de-mutation-du-gene-kras-et-immunotherapie-bispecifique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/premiere-molecule-ciblee-en-cas-de-mutation-du-gene-kras-et-immunotherapie-bispecifique\/","title":{"rendered":"Premi\u00e8re mol\u00e9cule cibl\u00e9e en cas de mutation du g\u00e8ne KRAS et immunoth\u00e9rapie bisp\u00e9cifique"},"content":{"rendered":"

Alors que les th\u00e9rapies cibl\u00e9es dans le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) sont en plein essor depuis des ann\u00e9es, une telle option fait encore d\u00e9faut pour les tumeurs mut\u00e9es KRAS<\/em>. Le sotorasib, un inhibiteur de petites mol\u00e9cules ciblant KRASG12C, pourrait bient\u00f4t combler cette lacune. Les choses bougent \u00e9galement dans le pipeline pour le cancer du poumon \u00e0 petites cellules (SCLC). L’accent est mis ici, entre autres, sur l’immunoth\u00e9rapie avec ce que l’on appelle les “bispecific T-cell Engers”<\/em> (BiTEs).<\/strong><\/p>\n

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Plus de 10% de tous les cas de cancer et un peu plus de 20% de tous les d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s \u00e0 des tumeurs malignes sont imputables au cancer du poumon. Ou, pour le dire de mani\u00e8re plus plastique, toutes les 18 secondes, une personne meurt de cette maladie dans le monde, dont 1200 par jour en Europe. M\u00eame si certains succ\u00e8s th\u00e9rapeutiques ont \u00e9t\u00e9 obtenus ces derni\u00e8res ann\u00e9es, il y a encore beaucoup de place pour l’innovation. Non seulement le besoin de nouvelles approches diagnostiques et th\u00e9rapeutiques est important, mais leur mise en \u0153uvre dans la pratique n\u00e9cessite des am\u00e9liorations urgentes.<\/p>\n

KRAS<\/em> comme cible th\u00e9rapeutique<\/h2>\n

Les alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques sont tr\u00e8s r\u00e9pandues dans le cancer du poumon (figure 1). <\/span>Tous sous-types confondus, la prot\u00e9ine G KRAS<\/em> est la mol\u00e9cule la plus souvent mut\u00e9e et potentiellement vuln\u00e9rable. Ainsi, environ 27% de tous les ad\u00e9nocarcinomes du poumon pr\u00e9sentent une mutation du g\u00e8ne KRAS<\/em>. Mais alors que d’autres mutations, comme celles des g\u00e8nes<\/em> EGFR<\/em> et ALK<\/em>, font d\u00e9j\u00e0 l’objet d’une utilisation th\u00e9rapeutique cibl\u00e9e, KRAS<\/em> a longtemps \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9 comme une “cible ing\u00e9rable”. En particulier, leur petite taille, leur surface lisse et l’absence de poches de liaison appropri\u00e9es rendent difficile une attaque s\u00e9lective.<\/p>\n

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Le d\u00e9veloppement de l’inhibiteur de petites mol\u00e9cules sotorasib a permis pour la premi\u00e8re fois de bloquer les prot\u00e9ines KRAS<\/em> mut\u00e9es G12C<\/em>de mani\u00e8re cliniquement applicable. Environ 50% des NSCLC mut\u00e9s KRAS<\/em> portent cette sous-forme de mutation. La nouvelle substance se lie de mani\u00e8re s\u00e9lective et irr\u00e9versible \u00e0 la cible consid\u00e9r\u00e9e jusqu’ici comme impossible et a donc en quelque sorte introduit un changement de paradigme dans la th\u00e9rapie cibl\u00e9e – et pas seulement dans le cancer du poumon. Depuis l’administration de la premi\u00e8re dose en 2018, plusieurs r\u00e9sultats prometteurs d’\u00e9tudes cliniques ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s. Ainsi, dans l’\u00e9tude de phase II CodeBreaK 100, qui a port\u00e9 sur 126 patients ayant re\u00e7u au moins un traitement ant\u00e9rieur, la maladie a \u00e9t\u00e9 contr\u00f4l\u00e9e dans plus de 80% des cas sous monoth\u00e9rapie par sotorasib, trois patients ayant m\u00eame connu une r\u00e9ponse compl\u00e8te. Chez 43 patients, le volume de la tumeur a diminu\u00e9 d’au moins 30%. La m\u00e9diane de la r\u00e9ponse a dur\u00e9 dix mois et \u00e9tait d\u00e9tectable apr\u00e8s 1,4 mois. Au moment de la coupure des donn\u00e9es, 43% des r\u00e9pondeurs \u00e9taient toujours sous traitement par sotorasib. La survie sans progression (PFS) m\u00e9diane a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 convaincante dans l’analyse des donn\u00e9es. Il \u00e9tait de 6,8 mois sous traitement par sotorasib.<\/p>\n

Compar\u00e9e aux options existantes dans le traitement de deuxi\u00e8me ligne de ce groupe de patients, la nouvelle substance repr\u00e9sente, sur la base des donn\u00e9es actuelles, une bien meilleure alternative. Dans les r\u00e9gimes th\u00e9rapeutiques actuels, la survie sans progression apr\u00e8s \u00e9chec du traitement de premi\u00e8re ligne est d’environ 4,5 mois, avec des taux de r\u00e9ponse de 20% maximum \u00e0 la deuxi\u00e8me ligne de traitement. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, le sotorasib a suscit\u00e9 quelques espoirs non seulement dans le domaine de l’efficacit\u00e9, mais aussi dans celui de la s\u00e9curit\u00e9 et de la tol\u00e9rance. Les effets ind\u00e9sirables rapport\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9ralement l\u00e9gers et aucun d\u00e9c\u00e8s n’a \u00e9t\u00e9 caus\u00e9 par le m\u00e9dicament. Seuls 7,1% des patients ont d\u00fb arr\u00eater le traitement en raison des effets secondaires. Dans ce cas, ce sont surtout la diarrh\u00e9e et les naus\u00e9es qui \u00e9taient au premier plan. En outre, des augmentations des enzymes h\u00e9patiques et de la fatigue ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans certains cas.<\/p>\n

De nombreuses \u00e9tudes cliniques sont actuellement en cours sur l’utilisation de cette nouvelle mol\u00e9cule, tant dans les lignes de traitement avanc\u00e9es qu’en premi\u00e8re ligne (tableau 1).<\/span> Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, le sotorasib est l’inhibiteur de KRASG12C<\/em> le plus largement \u00e9tudi\u00e9. De nouvelles donn\u00e9es sont attendues d\u00e8s cette ann\u00e9e, notamment celles de l’\u00e9tude de phase Ib CodeBreaK 101 sur l’utilisation en association en premi\u00e8re ligne de traitement du NSCLC et du cancer colorectal. Une demande d’autorisation de mise sur le march\u00e9 pour le traitement de deuxi\u00e8me ligne du NSCLC avanc\u00e9 avec mutation KRASG12C<\/em> a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 d\u00e9pos\u00e9e aupr\u00e8s de l’Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments (EMA).<\/p>\n

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Un l\u00e9ger espoir pour les petites cellules<\/h2>\n

Tout comme en l’absence de mutations vuln\u00e9rables dans le NSCLC, les m\u00e9dicaments oncologiques cibl\u00e9s ne jouent actuellement aucun r\u00f4le dans le cancer du poumon \u00e0 petites cellules (SCLC). Ce type de cancer du poumon repr\u00e9sente environ 13% de tous les cas et son pronostic reste d\u00e9favorable. Depuis plus de quarante ans, la chimioth\u00e9rapie est au centre du traitement, les approches immunoth\u00e9rapeutiques n’ont pas encore r\u00e9ussi \u00e0 convaincre. Cependant, cela pourrait bient\u00f4t changer gr\u00e2ce au d\u00e9veloppement d’anticorps bisp\u00e9cifiques, appel\u00e9s “bi-specific T-cell Engers”<\/em> (BiTEs).<\/p>\n

L’immunoth\u00e9rapie par les BiTE repose sur l’activation du potentiel cytotoxique des propres lymphocytes T de l’organisme. Pour ce faire, les T-cell engagers<\/em> poss\u00e8dent deux domaines d’anticorps variables : l’un est dirig\u00e9 contre un antig\u00e8ne tumoral et varie selon l’entit\u00e9, l’autre se lie au CD3 \u00e0 la surface des cellules T cytotoxiques. \u00c0 ce jour, plus de 3000 patients ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 trait\u00e9s avec cette technologie. Celle-ci fait l’objet de recherches approfondies, tant dans le domaine des h\u00e9mopathies malignes que des tumeurs solides. Actuellement, l’int\u00e9r\u00eat se porte en particulier sur l’utilisation dans le cancer de la prostate, le cancer du poumon \u00e0 petites cellules, le my\u00e9lome multiple et le cancer de l’estomac. Diff\u00e9rents traitements combin\u00e9s et s\u00e9quentiels sont \u00e9galement \u00e0 l’\u00e9tude afin de pr\u00e9venir les r\u00e9sistances potentielles. Actuellement, une seule bioth\u00e9rapie est autoris\u00e9e dans le monde et en Suisse pour le traitement de la leuc\u00e9mie lymphoblastique aigu\u00eb : Blinatumomab (Blincyto\u00ae).<\/p>\n

Dans le cas du cancer du poumon \u00e0 petites cellules, le domaine variable des BiTE, appel\u00e9 AMG 757, est dirig\u00e9 contre la mol\u00e9cule de surface DLL3, qui est hautement r\u00e9gul\u00e9e sur les cellules malignes. Des \u00e9tudes de phase I sont actuellement en cours. Les premi\u00e8res donn\u00e9es montrent un taux de contr\u00f4le de la maladie de 37% apr\u00e8s un suivi de 11 mois. Les donn\u00e9es \u00e0 plus long terme restent \u00e0 voir, mais il est possible qu’un peu de mouvement se produise dans un avenir proche dans une zone d\u00e9j\u00e0 silencieuse depuis longtemps.<\/p>\n

Real World Check : normes in\u00e9gales, disponibilit\u00e9 non garantie<\/h2>\n

Aussi innovantes, avanc\u00e9es et efficaces que soient les nouvelles th\u00e9rapies, leur mise en \u0153uvre dans la pratique clinique quotidienne est souvent difficile. Avec des approches th\u00e9rapeutiques plus complexes, une multitude d’essais cliniques et divers biomarqueurs, les exigences en mati\u00e8re de gestion des patients atteints de cancer du poumon augmentent. La maladie, qui est encore trait\u00e9e dans de nombreux endroits sans test g\u00e9n\u00e9tique pr\u00e9cis, prend de plus en plus de visages diff\u00e9rents gr\u00e2ce \u00e0 l’identification d’un nombre croissant de cibles utilisables dans le traitement. La perception du cancer du poumon comme une maladie h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne sur le plan histologique, g\u00e9n\u00e9tique et ph\u00e9notypique fait \u00e9merger de nouvelles options th\u00e9rapeutiques \u00e0 un rythme rapide. Il est souvent difficile de les int\u00e9grer dans la pratique clinique quotidienne, explique le Dr Anne-Marie Baird, pr\u00e9sidente de l’organisation de patients Lung Cancer Europe<\/em> (LUCE). La m\u00e9decine personnalis\u00e9e ne correspond pas encore \u00e0 la r\u00e9alit\u00e9 dans une grande partie de l’Europe. Ainsi, les d\u00e9veloppements positifs dans le domaine des substances disponibles aujourd’hui sont malheureusement loin de servir \u00e0 toutes les personnes concern\u00e9es. Selon ce rapport, 31 \u00e0 50% des patients en Europe ne savent pas s’ils ont subi un test de biomarqueurs. Selon Baird, il existe d’importantes diff\u00e9rences r\u00e9gionales non seulement dans le domaine des diagnostics standard, mais aussi dans la disponibilit\u00e9 de m\u00e9dicaments efficaces.<\/p>\n

Les changements rapides dans le paysage th\u00e9rapeutique du cancer du poumon entra\u00eenent des in\u00e9galit\u00e9s dans la prise en charge et soul\u00e8vent de nombreuses questions sur la proc\u00e9dure optimale \u00e0 suivre dans la pratique clinique quotidienne. Ainsi, il est souvent difficile de savoir qui doit \u00eatre test\u00e9 pour quoi et quand. De m\u00eame, le choix du bon m\u00e9dicament et de la meilleure s\u00e9quence peut repr\u00e9senter aujourd’hui des d\u00e9fis importants. Outre l’\u00e9largissement de l’acc\u00e8s au diagnostic et au traitement, Baird cite la recherche de marqueurs pr\u00e9dictifs robustes et l’\u00e9laboration de lignes directrices claires concernant les tests g\u00e9n\u00e9tiques comme objectifs pour les prochaines ann\u00e9es. Si l’on parvient \u00e0 les mettre en \u0153uvre, les patients atteints de cancer du poumon pourraient bient\u00f4t b\u00e9n\u00e9ficier de th\u00e9rapies encore plus puissantes, id\u00e9alement ind\u00e9pendamment de leur lieu de r\u00e9sidence. Il est fort possible que le Sotorasib et les BiTE jouent \u00e9galement un r\u00f4le \u00e0 cet \u00e9gard.<\/p>\n

Amgen Europe<\/em><\/p>\n

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Source :<\/p>\n

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  1. Point de presse “Transforming targeted lung cancer care”, 01.02.2021, Amgen Europe Corporate Affairs<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2021 ; 9(2) : 30-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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