{"id":329357,"date":"2021-04-16T02:00:00","date_gmt":"2021-04-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/inhibiteurs-de-btk-et-autres-espoirs\/"},"modified":"2021-04-16T02:00:00","modified_gmt":"2021-04-16T00:00:00","slug":"inhibiteurs-de-btk-et-autres-espoirs","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/inhibiteurs-de-btk-et-autres-espoirs\/","title":{"rendered":"Inhibiteurs de BTK et autres espoirs"},"content":{"rendered":"

Le traitement de la leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) conna\u00eet actuellement une \u00e9volution rapide. De plus en plus, la chimio-immunoth\u00e9rapie, qui \u00e9tait jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent la m\u00e9thode la plus courante, est remplac\u00e9e par des m\u00e9thodes de traitement plus cibl\u00e9es. Outre de nouvelles mol\u00e9cules telles que l’acalabrutinib, un inhibiteur de BTK, diff\u00e9rentes th\u00e9rapies combin\u00e9es et s\u00e9quences de traitement font l’objet d’\u00e9tudes en cours.<\/strong><\/p>\n

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Maladie leuc\u00e9mique la plus fr\u00e9quente en Europe centrale, la LLC touche particuli\u00e8rement les personnes \u00e2g\u00e9es. Ceux-ci pourraient bient\u00f4t b\u00e9n\u00e9ficier de nouvelles connaissances sur la strat\u00e9gie de traitement optimale. Dans le contexte de l’\u00e9volution d\u00e9mographique, qui pr\u00e9voit une nouvelle augmentation du nombre de cas de pr\u00e8s de 30% au cours des 25 prochaines ann\u00e9es, des progr\u00e8s dans la th\u00e9rapie sont \u00e9galement souhaitables au niveau \u00e9pid\u00e9miologique [1].<\/p>\n

Les voies de signalisation en point de mire<\/h2>\n

Depuis plusieurs ann\u00e9es d\u00e9j\u00e0, la voie de signalisation des r\u00e9cepteurs des cellules B joue un r\u00f4le important dans le traitement de la LLC. La croissance maligne d\u00e9pend fortement de son activation et le blocage de kinases critiques telles que la BTK (tyrosine kinase de Bruton)<\/em> et la PI3K (phosphoinsoditide-3-kinase) <\/em>peut \u00eatre utilis\u00e9 \u00e0 des fins th\u00e9rapeutiques. L’idelalisib, un bloqueur de PI3K, est surtout utilis\u00e9 dans les lignes de traitement ult\u00e9rieures [1]. Les inhibiteurs de BTK, en revanche, sont maintenant entr\u00e9s dans le traitement de premi\u00e8re ligne, en monoth\u00e9rapie ou en association avec des anticorps anti-CD20, ind\u00e9pendamment du statut mutationnel et de l’\u00e2ge (Fig. 1)<\/span> [1]. Alors que l’ibrutinib est autoris\u00e9 en Suisse depuis 2014, l’acalabrutinib, un inhibiteur de BTK de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, n’a pas encore \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 dans notre pays [2]. L’Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments a donn\u00e9 son feu vert \u00e0 l’acalabrutinib en 2020 [3].<\/p>\n

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Outre la voie de signalisation des r\u00e9cepteurs de cellules B, les voies de transduction d\u00e9pendantes du BCL-2 sont \u00e9galement importantes du point de vue pathog\u00e9nique pour la LLC. L’effet pro-apoptotique des mim\u00e9tiques<\/em>BH3 (Bcl2-homology-domain-3)<\/em>peut contrecarrer ce m\u00e9canisme pathog\u00e8ne. Le v\u00e9n\u00e9toclax est un agent pontant qui est utilis\u00e9 en premi\u00e8re ligne de traitement avec l’anticorps anti-CD20 obinutuzumab [1].<\/p>\n

Avec le grand nombre d’options th\u00e9rapeutiques actuellement disponibles, il n’est pas toujours facile de choisir le meilleur traitement. La situation est encore compliqu\u00e9e par un flot quelque peu opaque de nouvelles donn\u00e9es qui vont probablement influencer les guidelines au cours des prochaines ann\u00e9es.<\/p>\n

De nouveaux inhibiteurs de BTK prometteurs dans les \u00e9tudes<\/h2>\n

En particulier, des donn\u00e9es int\u00e9ressantes ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment publi\u00e9es sur l’acalabrutinib, un inhibiteur de BTK, qui a d\u00e9j\u00e0 obtenu l’autorisation de l’Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments. Alors que la nouvelle mol\u00e9cule a \u00e9t\u00e9 test\u00e9e dans l’\u00e9tude ELEVATE TN2 sur des patients pr\u00e9c\u00e9demment non trait\u00e9s, l’\u00e9tude ASCEND3 a \u00e9valu\u00e9 son utilisation dans les cas de LLC r\u00e9cidivante ou r\u00e9fractaire [4,5].<\/p>\n

En premi\u00e8re ligne de traitement, l’acalabrutinib en monoth\u00e9rapie et en association avec l’obinutuzumab a montr\u00e9 une augmentation significative de la survie sans progression par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie standard avec le chlorambucil et l’obinutuzumab. Le traitement combin\u00e9 a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9duction de 90% du risque de progression de la maladie, tandis que la monoth\u00e9rapie a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9duction \u00e9quivalente du risque de 80%. A 24 mois, le taux de survie sans progression sous acalabrutinib-ombinutuzumab \u00e9tait de 93%, celui sous acalabrutinib en monoth\u00e9rapie \u00e9tait de 87%. A titre de comparaison, seuls 47% des patients ayant re\u00e7u la chimioth\u00e9rapie standard n’avaient pas progress\u00e9 apr\u00e8s deux ans [4].<\/p>\n

Comme dans la premi\u00e8re ligne, la nouvelle substance a \u00e9galement donn\u00e9 des r\u00e9sultats prometteurs dans les lignes de traitement ult\u00e9rieures. Dans l’\u00e9tude ASCEND, 88% des patients sous traitement par acalabrutinib n’ont pas connu de progression de la maladie \u00e0 un an, contre 68% dans le bras contr\u00f4le. L’acalabrutinib en monoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 compar\u00e9 \u00e0 l’association idelalisib\/rituximab ou bendamustine\/rituximab [5]. Les deux \u00e9tudes ont montr\u00e9 – de mani\u00e8re coh\u00e9rente avec les connaissances actuelles – un profil de s\u00e9curit\u00e9 acceptable.<\/p>\n

M\u00eame si les r\u00e9sultats \u00e0 long terme et les donn\u00e9es sur la survie globale font encore d\u00e9faut, l’acalabrutinib est un candidat de choix pour une utilisation r\u00e9pandue dans la LLC dans un avenir proche, y compris en Suisse. Actuellement, plus de 70 \u00e9tudes sont en cours sur la nouvelle substance active. Celles-ci comprennent des \u00e9tudes sur les applications dans d’autres n\u00e9oplasies \u00e0 cellules B, comme le lymphome \u00e0 cellules du manteau ou le lymphome non hodgkinien, ainsi que sur diff\u00e9rentes combinaisons de m\u00e9dicaments [6].<\/p>\n

Il existe d’autres nouveaux inhibiteurs de BTK, le zanubrutinib, le tirabrutinib et le f\u00e9n\u00e9brutinib, dont l’utilisation est actuellement en cours d’\u00e9valuation dans la LLC (revue 1).<\/span> Une \u00e9tude chinoise de phase II a conclu que le zanubrutinib \u00e9tait bien tol\u00e9r\u00e9 dans les lignes de traitement ult\u00e9rieures et pr\u00e9sentait un taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9 de 84,6% [7]. D’autres \u00e9tudes sont en cours, par exemple pour une utilisation chez des patients ayant d\u00e9j\u00e0 progress\u00e9 sous traitement par inhibiteur de BTK, mais aussi pour une utilisation en premi\u00e8re ligne [6,8]. Comme le zanubrutinib, le tirabrutinib a jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent \u00e9t\u00e9 examin\u00e9 \u00e0 la loupe, notamment dans la LLC r\u00e9fractaire et r\u00e9cidivante. En association avec l’id\u00e9lalisib et avec ou sans obinutuzumab, des taux de r\u00e9ponse globale de 60% dans la combinaison \u00e0 deux et de plus de 90% dans la combinaison \u00e0 trois ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s dans l’\u00e9tude de phase II CLLRUmbrella1 [9]. Aucun r\u00e9sultat n’a encore \u00e9t\u00e9 publi\u00e9 sur l’utilisation du f\u00e9n\u00e9brutinib dans la LLC, qui fait actuellement l’objet d’\u00e9tudes de phase I. Les r\u00e9sultats de ces \u00e9tudes ne sont pas encore disponibles.<\/p>\n

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Qu’y a-t-il d’autre dans le pipeline ?<\/h2>\n

Les inhibiteurs de BTK ne sont pas les seuls \u00e0 faire l’objet de recherches actuelles, divers autres agents sont \u00e9galement concern\u00e9s. Par exemple, l’utilisation de l’antagoniste du r\u00e9cepteur de l’interleukine 1 Anakinra en premi\u00e8re ligne fait actuellement l’objet d’un essai de phase I [10]. Cette substance, qui est jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent surtout utilis\u00e9e dans le traitement de la polyarthrite rhumato\u00efde, n’est pas encore autoris\u00e9e en Suisse. Des \u00e9tudes sont \u00e9galement en cours sur un nouvel inhibiteur de PI3K, l’umbralisib, \u00e0 diff\u00e9rents stades de la maladie et avec diff\u00e9rentes combinaisons de m\u00e9dicaments [6]. Une autorisation de la FDA est attendue pour ce m\u00e9dicament d\u00e8s cette ann\u00e9e [11]. La metformine, le Navitoclax (ABT-263), un inhibiteur de BCL-2, diff\u00e9rents vaccins comme Oncoquest-CLL, IO103 et IO120, l’ofatumumab, un anticorps monoclonal anti-CD20, et d’autres substances encore pourraient bient\u00f4t jouer un r\u00f4le dans le traitement [6]. Comme dans d’autres domaines de l’oncologie, des approches immunoth\u00e9rapeutiques sont \u00e0 l’\u00e9tude pour le traitement de la LLC, notamment avec l’anticorps bisp\u00e9cifique epcoritamab [12].<\/p>\n

La quantit\u00e9 impressionnante de nouvelles mol\u00e9cules potentielles et d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9es pour le traitement de la LLC pose de plus en plus la question des combinaisons et s\u00e9quences th\u00e9rapeutiques optimales, ainsi que des biomarqueurs permettant de s\u00e9lectionner le groupe de patients le plus appropri\u00e9. Des recherches sont actuellement en cours \u00e0 ce sujet et les premi\u00e8res conclusions sont attendues dans un avenir proche.<\/p>\n

La transplantation de cellules souches bient\u00f4t obsol\u00e8te ?<\/h2>\n

La seule approche curative de la LLC reste la transplantation de cellules souches allog\u00e9niques, mais celle-ci est de plus en plus rel\u00e9gu\u00e9e au second plan avec la disponibilit\u00e9 de th\u00e9rapies mol\u00e9culaires tr\u00e8s efficaces. Aujourd’hui, elle n’est plus qu’une option dans les situations dont le pronostic est d\u00e9favorable, m\u00eame avec les nouvelles options de traitement disponibles. Le d\u00e9veloppement de mol\u00e9cules innovantes et l’\u00e9tude de diff\u00e9rents r\u00e9gimes th\u00e9rapeutiques pourraient, dans un avenir proche, rel\u00e9guer l’allogreffe de cellules souches dans la LLC encore plus loin dans la niche. Esp\u00e9rons-le.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Wendtner C-M, et al : Leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) – Onkopedia. Septembre 2020. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/chronische-lymphatische-leukaemie-cll\/@@guideline\/html\/index.html (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  2. swissmedic institut suisse des produits th\u00e9rapeutiques : Information sur les m\u00e9dicaments. www.swissmedicinfo.ch\/ (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  3. EMA : Calquence. www.ema.europa.eu\/en\/medicines\/human\/EPAR\/calquence (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  4. Sharman JP, et al. : Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN) : a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet . 2020 ; 395(10232) : 1278-91.<\/li>\n
  5. Ghia P, et al : ASCEND : Phase III, essai randomis\u00e9 de l’acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab ou bendamustine plus rituximab dans la leuc\u00e9mie lymphocytique chronique en r\u00e9mission ou r\u00e9fractaire. J Clin Oncol. 2020 ; 38(25) : 2849-61.<\/li>\n
  6. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  7. Xu W, et al : Treatment of relapsed\/refractory chronic lymphocytic leukemia\/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib : phase 2, single-arm, multicenter study. Journal of hematology & oncology. 2020 ; 13(1) : 48.<\/li>\n
  8. Tam CS, et al. : Zanubrutinib en monoth\u00e9rapie pour les patients atteints de leuc\u00e9mie lymphocytaire chronique na\u00efve de traitement et de la suppression 17p. Haematologica. 2020 ; Epub online ahead of print.<\/li>\n
  9. S\u00e9curit\u00e9 et efficacit\u00e9 de l’association de tirabrutinib et d’idelalisib avec et sans obinutuzumab chez les adultes atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) en phase de r\u00e9mission ou r\u00e9fractaire – R\u00e9sultats de l’\u00e9tude – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/results\/NCT02968563 (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  10. Anakinra chez des patients atteints de leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique pr\u00e9c\u00e9demment non trait\u00e9s – Full Text View – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04691765 (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  11. Rai-Roche S. : TG Therapeutics’ umbralisib, ublituximab likely to face market hurdles but FDA approval highly expected. Technologie pharmaceutique. 2020. www.pharmaceutical-technology.com\/comment\/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected\/ www.pharmaceutical-technology.com\/comment\/tg-therapeutics-umbralisib-ublituximab-likely-to-face-market-hurdles-but-fda-approval-highly-expected\/ (Dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n
  12. \u00c9tude de s\u00e9curit\u00e9 et d’efficacit\u00e9 de l’epcoritamab chez des sujets atteints de leuc\u00e9mie lymphocytaire chronique en phase de r\u00e9mission\/r\u00e9fractaire – Full Text View – ClinicalTrials.gov. https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/show\/NCT04623541 (dernier acc\u00e8s le 24.01.2021)<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2021 ; 9(1) : 24-25<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Le traitement de la leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) conna\u00eet actuellement une \u00e9volution rapide. De plus en plus, la chimio-immunoth\u00e9rapie, qui \u00e9tait jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent la m\u00e9thode la plus courante, est remplac\u00e9e…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":104561,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique ","footnotes":""},"category":[11527,11531,11373,11389,11549],"tags":[20838,20832,20837,17044],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-329357","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-formation-continue","category-hematologie","category-oncologie","category-rx-fr","tag-inhibiteur-de-btk","tag-leucemie","tag-leucemie-lymphoide-chronique","tag-therapie-ciblee","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-20 03:43:23","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":329380,"slug":"inibitori-di-btk-e-altre-speranze","post_title":"Inibitori di BTK e altre speranze","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/inibitori-di-btk-e-altre-speranze\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":329397,"slug":"inibidores-btk-e-outras-esperancas","post_title":"Inibidores BTK e outras esperan\u00e7as","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/inibidores-btk-e-outras-esperancas\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":329404,"slug":"inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas","post_title":"Inhibidores de la BTK y otras esperanzas","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/inhibidores-de-la-btk-y-otras-esperanzas\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329357","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=329357"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/329357\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=329357"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=329357"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=329357"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=329357"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}