{"id":329591,"date":"2021-04-01T10:30:00","date_gmt":"2021-04-01T08:30:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/quels-sont-les-produits-biologiques-et-les-inhibiteurs-de-jak-actuellement-a-lhorizon-de-la-recherche\/"},"modified":"2021-04-01T10:30:00","modified_gmt":"2021-04-01T08:30:00","slug":"quels-sont-les-produits-biologiques-et-les-inhibiteurs-de-jak-actuellement-a-lhorizon-de-la-recherche","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/quels-sont-les-produits-biologiques-et-les-inhibiteurs-de-jak-actuellement-a-lhorizon-de-la-recherche\/","title":{"rendered":"Quels sont les produits biologiques et les inhibiteurs de JAK actuellement \u00e0 l’horizon de la recherche ?"},"content":{"rendered":"

L’autorisation de mise sur le march\u00e9 du dupilumab, premier m\u00e9dicament biologique pour le traitement de la dermatite atopique, constitue une avanc\u00e9e significative. Comme le montre un coup d’\u0153il sur les essais cliniques en cours, la recherche a d’autres fl\u00e8ches dans son carquois. En ce qui concerne les produits biologiques, les programmes d’\u00e9tude sur le tralokinumab, un anticorps anti-IL13, sont les plus avanc\u00e9s. Parmi les inhibiteurs de JAK, le baricitinib est un candidat m\u00e9dicament prometteur qui a d\u00e9j\u00e0 obtenu une extension d’indication dans la dermatite atopique au sein de l’UE.<\/strong><\/p>\n

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Le d\u00e9veloppement d’approches th\u00e9rapeutiques cibl\u00e9es repose notamment sur les progr\u00e8s r\u00e9alis\u00e9s dans la compr\u00e9hension des bases immunopathologiques complexes et h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes de la dermatite atopique [1]. Selon les experts, le paysage th\u00e9rapeutique de cette maladie inflammatoire complexe va \u00e9voluer rapidement dans les ann\u00e9es \u00e0 venir. Il y a de bonnes chances qu’en plus du dupilumab, d’autres repr\u00e9sentants de la classe des m\u00e9dicaments biologiques \u00e9largissent dans un avenir pas trop lointain l’\u00e9ventail des traitements pour les formes mod\u00e9r\u00e9es \u00e0 s\u00e9v\u00e8res. (Tab.1).<\/span> Dans le domaine des inhibiteurs de JAK, il existe \u00e9galement plusieurs substances prometteuses qui font l’objet d’essais cliniques. (Tab.2).<\/span> Contrairement \u00e0 la cortisone ou \u00e0 la ciclosporine, les produits biologiques et les inhibiteurs de JAK agissent de mani\u00e8re s\u00e9lective et cibl\u00e9e sur certaines cascades d’activation du syst\u00e8me immunitaire. De ce fait, ces approches th\u00e9rapeutiques modernes pr\u00e9sentent non seulement un degr\u00e9 d’efficacit\u00e9 \u00e9lev\u00e9, mais \u00e9galement un profil d’effets secondaires favorable, ce qui pr\u00e9sente de grands avantages, en particulier si l’on consid\u00e8re que la dermatite atopique est une maladie chronique et r\u00e9currente.<\/p>\n

Le dupilumab (Dupixent\u00ae), un m\u00e9dicament biologique autoris\u00e9 en Suisse depuis 2019 pour la dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re, s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 extr\u00eamement efficace et pr\u00e9sente un excellent profil b\u00e9n\u00e9fice\/risque. Il s’agit du premier repr\u00e9sentant des anticorps monoclonaux pour cette indication. Le dupilumab inhibe les voies de signalisation de deux cytokines cl\u00e9s, IL4 et IL13, qui sont consid\u00e9r\u00e9es comme des moteurs importants du processus inflammatoire persistant dans la dermatite atopique [2,3]. Les r\u00e9sultats de grands essais cliniques tels que SOLO1\/2, CHRONOS ou CAFE se confirment dans la pratique, comme le montrent les donn\u00e9es relatives \u00e0 l’\u00e9valuation de cette option th\u00e9rapeutique dans le “Real World” setting [2,4,5]. Les patients b\u00e9n\u00e9ficient largement de ce traitement, ce qui se traduit \u00e9galement par une bonne adh\u00e9rence [5]. Un coup d’\u0153il sur les \u00e9tudes cliniques en cours montre qu’en plus du dupilumab, d’autres th\u00e9rapies cibl\u00e9es pourraient faire une perc\u00e9e dans les ann\u00e9es \u00e0 venir (tab. 1 et 2).<\/span><\/p>\n

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Outre le tralokinumab, le l\u00e9brikizumab pr\u00e9sente des r\u00e9sultats prometteurs<\/h2>\n

Les \u00e9tudes sur les m\u00e9canismes immunopathologiques de la dermatite atopique montrent que les cytokines IL4, IL13 et IL31 produites par les cellules Th2 ont une importance physiopathologique centrale [6]. Parmi les mol\u00e9cules actuellement test\u00e9es en clinique, les \u00e9tudes sur le tralokinumab, un inhibiteur de l’IL13, sont les plus avanc\u00e9es [5]. Dans les \u00e9tudes de phase III ECZTRA 1 et 2, le conditionnel tralokinumab (300 mg toutes les 2 semaines) a montr\u00e9 une am\u00e9lioration significative de l’IGA* par rapport au placebo d\u00e8s 16 semaines (p<0,001) [19]. Ces r\u00e9sultats confirment les bons r\u00e9sultats de l’\u00e9tude de phase IIb, dans laquelle des taux de r\u00e9ponse allant jusqu’\u00e0 70% pour EASI50 et jusqu’\u00e0 40% pour EASI75 ont \u00e9t\u00e9 obtenus chez des patients atteints de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re [7].<\/p>\n

* IGA = \u00c9valuation globale des enqu\u00eateurs<\/em><\/p>\n

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La dermatite atopique peut entra\u00eener une souffrance importante<\/strong><\/p>\n

Plusieurs \u00e9tudes empiriques montrent que la dermatite atopique s’accompagne souvent d’une d\u00e9gradation consid\u00e9rable de la qualit\u00e9 de vie. Dans une \u00e9tude bas\u00e9e sur la population adulte, plus de la moiti\u00e9 des personnes atteintes ont d\u00e9clar\u00e9 que la maladie de peau \u00e9tait associ\u00e9e \u00e0 des limitations dans leur vie quotidienne et, pour plus d’un tiers d’entre elles, l’apparence a entra\u00een\u00e9 un \u00e9vitement des contacts sociaux [15]. De plus, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que ces cons\u00e9quences n\u00e9gatives \u00e9taient significativement plus importantes chez les patients souffrant de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re que chez les patients pr\u00e9sentant des formes l\u00e9g\u00e8res de la maladie. Selon des donn\u00e9es r\u00e9centes issues de la recherche sur les soins, environ un patient sur dix souffrant de dermatite atopique est concern\u00e9 par des sympt\u00f4mes mod\u00e9r\u00e9s \u00e0 s\u00e9v\u00e8res [16,17].<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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Des donn\u00e9es d’efficacit\u00e9 tout aussi bonnes sont disponibles pour le l\u00e9brikizumab. Il s’agit \u00e9galement d’un inhibiteur de l’IL13. Contrairement au tralokinumab, le l\u00e9brikizumab emp\u00eache la liaison du complexe de signalisation du r\u00e9cepteur h\u00e9t\u00e9rodim\u00e8re IL13R-\u03b11 et IL4R-\u03b1, mais pas la liaison de l’IL13 au “r\u00e9cepteur de Decoy IL13R-\u03b12”, qui peut absorber l’IL13 en exc\u00e8s [8]. Les r\u00e9sultats des \u00e9tudes de phase III en cours sont encore attendus. Les deux \u00e9tudes de phase II randomis\u00e9es et contr\u00f4l\u00e9es par placebo men\u00e9es \u00e0 ce jour ont montr\u00e9 une r\u00e9duction rapide et dose-d\u00e9pendante du prurit chez les patients trait\u00e9s par le l\u00e9brikizumab, ainsi qu’une am\u00e9lioration significative de l’EASI 50\/75 et de la BSA [9,10]. Les patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s pendant 16 semaines dans les bras de traitement 125 mg toutes les quatre semaines, 250 mg toutes les quatre semaines ou 250 mg toutes les deux semaines [11].<\/p>\n

Le n\u00e9molizumab est un candidat m\u00e9dicament int\u00e9ressant qui cible l’IL31. Une valeur ajout\u00e9e dans le domaine du contr\u00f4le des d\u00e9mangeaisons a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e \u00e0 la fois dans les essais de preuve de concept et dans les observations prolong\u00e9es de la phase IIb [12]. D’autres \u00e9tudes montreront ce qu’il en est du potentiel d’efficacit\u00e9 en ce qui concerne d’autres param\u00e8tres. Des repr\u00e9sentants des anticorps anti-OX40, anti-IL22 et anti-IL17 sont \u00e9galement en cours d’\u00e9valuation clinique [5].<\/p>\n

Le baricitinib bient\u00f4t autoris\u00e9 en Suisse ?  <\/span> <\/h2>\n

Contrairement aux th\u00e9rapies bas\u00e9es sur les anticorps, qui ciblent g\u00e9n\u00e9ralement les cytokines ou les r\u00e9cepteurs de cytokines, les petites mol\u00e9cules (“small molecules”) interf\u00e8rent avec les voies de signalisation intracellulaires. Le plus grand groupe de ces substances \u00e0 faible poids mol\u00e9culaire est celui des inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent la cascade de signaux d’un r\u00e9cepteur de cytokines \u00e0 la cellule. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, plusieurs inhibiteurs de JAK ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s avec des capacit\u00e9s de liaison diff\u00e9rentes \u00e0 des sous-formes individuelles de Janus kinases (JAK1-3). Le baricitinib, qui cible JAK1\/2, est l’un des espoirs dans le domaine des inhibiteurs JAK oraux [5]. Les \u00e9valuations des premi\u00e8res \u00e9tudes cliniques de phase II font \u00e9tat d’une efficacit\u00e9 de l’ordre de 60 \u00e0 82% en ce qui concerne les taux d’EASI50 en fonction des p\u00e9riodes de traitement et des protocoles d’\u00e9tude [13]. Dans l’UE, le baricitinib a d\u00e9j\u00e0 obtenu une extension d’indication pour la dermatite atopique [20]. En Suisse, cette option th\u00e9rapeutique n’est actuellement autoris\u00e9e que pour l’indication de la polyarthrite rhumato\u00efde active. Des donn\u00e9es prometteuses sont \u00e9galement disponibles sur l’upadacitinib, un inhibiteur de JAK1. Les r\u00e9sultats d’analyses interm\u00e9diaires d’une \u00e9tude de phase IIb montrent une bonne efficacit\u00e9 et une bonne tol\u00e9rance \u00e0 la dose de 30 mg\/j chez les patients adultes souffrant de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re [10].<\/p>\n

En r\u00e9sum\u00e9, les inhibiteurs de JAK se sont jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent r\u00e9v\u00e9l\u00e9s efficaces dans le traitement de la dermatite atopique dans les \u00e9tudes, et leur entr\u00e9e en action rapide est particuli\u00e8rement int\u00e9ressante [5]. En ce qui concerne le profil d’effets secondaires, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 qu’un suivi intensif des patients est n\u00e9cessaire pour contr\u00f4ler le risque d’infection et les \u00e9ventuelles modifications de la formule sanguine. Les inhibiteurs JAK pourraient \u00eatre utiles \u00e0 l’avenir, surtout pour les traitements d’intervalle \u00e0 court terme [5]. Le profil d’effets secondaires varie en fonction de la substance et de la dose et peut \u00eatre r\u00e9duit par une application topique. Plusieurs \u00e9tudes sont actuellement en cours \u00e0 ce sujet (par ex. pour le tofacitinib, le delgocitinib, le ruxolitinib). La petite taille des mol\u00e9cules des inhibiteurs JAK permet une p\u00e9n\u00e9tration \u00e0 travers la peau, ce qui est une bonne condition pour une application topique.<\/p>\n

Source : EADV Annual Meeting 2020<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Langley RGB : Emerging Biologics for Atopic Dermatitis in Adults and Children, Professeur Richard GB Langley MD, Halifax (Canada), EADV (Virtual) 31.10.2020.<\/li>\n
  2. Simpson EL, et al : Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N Engl J Med 2016 ; 375 : 2335-2348.<\/li>\n
  3. Compendium suisse des m\u00e9dicaments, www.compendium.ch (derni\u00e8re consultation 17.2.2021)<\/li>\n
  4. Thaci : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 de la monoth\u00e9rapie par dupilumab chez les adultes atteints de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re : analyse group\u00e9e de deux essais randomis\u00e9s de phase 3 (LIBERTY AD SOLO 1 et LIBERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci 2019 266-275.<\/li>\n
  5. Worm M, et al : Traitement moderne de la dermatite atopique : m\u00e9dicaments biologiques et \u00e0 petites mol\u00e9cules. JDDG 2020 ; 18 : 10 : 1085-1093.<\/li>\n
  6. Bieber T, et al. : Nouvelles th\u00e9rapies bas\u00e9es sur la physiopathologie de la dermatite atopique. JDDG 2019 17 ; 11 : 1150-1163.<\/li>\n
  7. Wollenberg A, et al : Traitement de la dermatite atopique avec le tralokinumab, un anti-IL 13mAb. J Allergy Clin Immunol 2019 ; 143(1) : 135-141.<\/li>\n
  8. Maul JT : What’s new 2019\/2020 : Dermatoses inflammatoires. Dr. med. Julia-Tatjana Maul, Journ\u00e9es de formation dermatologique de Zurich (ZDFT), 14\/15.05.2020.<\/li>\n
  9. Simpson EL, Flohr C, Eichenfield LF, et al. : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 du lebrikizumab (un anticorps monoclonal anti-IL-13) chez les adultes atteints de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re insuffisamment contr\u00f4l\u00e9e par des corticost\u00e9ro\u00efdes topiques : un essai de phase II randomis\u00e9 et contr\u00f4l\u00e9 par placebo (TREBLE). J Am Acad Dermatol 2018 ; 78(5) : 863-871.e811<\/li>\n
  10. Guttman-Yassky E, et al. : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 du l\u00e9brikizumab, un inhibiteur de l’interleukine 13 \u00e0 haute affinit\u00e9, chez les adultes souffrant de dermatite atopique mod\u00e9r\u00e9e \u00e0 s\u00e9v\u00e8re : un essai clinique randomis\u00e9 de phase 2b. JAMA Dermatol 2020 : 156(4) : 411-420.<\/li>\n
  11. Loh TY, et al. : Potentiel th\u00e9rapeutique du l\u00e9brikizumab dans le traitement de la dermatite atopique. J Asthma Allergy 2020 ; 13 : 109-114.<\/li>\n
  12. Ruzicka T, et al. Anti-interleukine-31 receptor A antibody for atopic dermatitis. N Engl J Med 2017 ; 376 : 826-835.<\/li>\n
  13. Fragoulis GE, McInnes IB, Siebert S : Inhibiteurs de JAK. De nouveaux acteurs dans le domaine des maladies \u00e0 m\u00e9diation immunitaire, au-del\u00e0 de la polyarthrite rhumato\u00efde. Rheumatology 2019 ; 58 : i43-i54.<\/li>\n
  14. Clinicaltrial.gov, www.clinicaltrial.gov (derni\u00e8re consultation 17.2.2021)<\/li>\n
  15. Silverberg JI, et al : Patient burden and quality of life in atopic dermatitis in US adults A population-based cross-sectional study. Annals of Allergy, Asthma and Immunology 2018, DOI : https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.anai.2018.07.006<\/li>\n
  16. Augustin, et al. : Analyse des donn\u00e9es CVderm 2020. Expertise de soins sur la dermatite atopique en Allemagne, donn\u00e9es sur fichier.<\/li>\n
  17. Kirsten N : Th\u00e9rapie de la dermatite atopique pendant Corona : les concepts actuels au banc d’essai et ce qui est important pour vous maintenant. Manifestation de patients, Dr Natalia Kirsten, Hautnetz Hamburg, 17.09.20<\/li>\n
  18. Li R, Hadi S, Guttman-Yassky E : Th\u00e9rapies biologiques et \u00e0 base de petites mol\u00e9cules actuelles et \u00e9mergentes pour la dermatite atopique. Expert Opin Biol Ther 2019 ; 4 : 367-380.<\/li>\n
  19. Wollenberg A : Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis : results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2), https:\/\/doi.org\/10.1111\/bjd.19574<\/li>\n
  20. H\u00fcttemann D : Inhibiteurs de JAK : Nouveau principe actif approuv\u00e9 pour la dermatite atopique. Pharmazeutische Zeitung (en ligne), 03.11.2020<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2021 ; 31(1) : 33-34 (publi\u00e9 le 22.2.21, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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