{"id":329693,"date":"2021-03-24T14:00:00","date_gmt":"2021-03-24T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-molecule-bcma-porteuse-despoir\/"},"modified":"2021-03-24T14:00:00","modified_gmt":"2021-03-24T13:00:00","slug":"la-molecule-bcma-porteuse-despoir","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/la-molecule-bcma-porteuse-despoir\/","title":{"rendered":"La mol\u00e9cule BCMA, porteuse d’espoir"},"content":{"rendered":"

Le pronostic du my\u00e9lome multiple r\u00e9cidivant et r\u00e9fractaire (RRMM) reste sombre. Lors de la r\u00e9union annuelle de l’American Society of Hematology (ASH), des donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es qui suscitent un l\u00e9ger espoir pour les traitements futurs. L’accent a \u00e9t\u00e9 mis, entre autres, sur une nouvelle cible : la mol\u00e9cule BCMA.<\/strong><\/p>\n

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Avec les inhibiteurs de prot\u00e9ase, les m\u00e9dicaments immunomodulateurs (IMiD) et les anticorps anti-CD38, il existe d\u00e9j\u00e0 quelques substances actives pour le traitement du my\u00e9lome multiple. N\u00e9anmoins, il existe un nombre consid\u00e9rable de patients dont la maladie ne r\u00e9pond pas ou ne r\u00e9pond que temporairement \u00e0 ces substances. Dans de tels cas, le besoin de nouvelles strat\u00e9gies est important.<\/p>\n

Une approche actuelle consiste \u00e0 s’attaquer \u00e0 ce que l’on appelle l’antig\u00e8ne de maturation des cellules B <\/em>(BCMA). Il s’agit d’un r\u00e9cepteur de surface exprim\u00e9 sur les cellules B diff\u00e9renci\u00e9es et les plasmocytes, qui joue un r\u00f4le important dans la survie. Par le pass\u00e9, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que la BCMA est pr\u00e9sente en quantit\u00e9 sup\u00e9rieure \u00e0 la moyenne sur les cellules malignes dans le my\u00e9lome multiple. La conclusion \u00e9vidente d’envisager la mol\u00e9cule comme une cible a fait l’objet de discussions anim\u00e9es lors de la r\u00e9union annuelle de l’ASH en d\u00e9cembre 2020. Trois classes de substances ont \u00e9t\u00e9 plus particuli\u00e8rement cibl\u00e9es : le conjugu\u00e9 anticorps-m\u00e9dicament belantamab mafodotin, les anticorps bisp\u00e9cifiques et les cellules CAR-T (tableau 1).<\/span><\/p>\n

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Conjugu\u00e9 anti-body drug avec prolongation de la dur\u00e9e de survie<\/h2>\n

Le belantamab mofodotin est constitu\u00e9 d’un anticorps monoclonal IgG1 humanis\u00e9 dirig\u00e9 contre le BCMA, coupl\u00e9 via un connecteur \u00e0 la monom\u00e9thylauristatine F <\/em>(MMAF) cytotoxique, un inhibiteur de la polym\u00e9risation de la tubuline. Apr\u00e8s la liaison de l’anticorps au BCMA, le conjugu\u00e9 anticorps-toxine est absorb\u00e9 par la cellule, ce qui entra\u00eene la mort de la cellule par la lib\u00e9ration de MMAF. En outre, la liaison des anticorps recrute des cellules immunitaires de l’organisme et bloque les r\u00e9cepteurs de surface BCMA, ce qui renforce encore l’effet antitumoral. Le m\u00e9dicament est administr\u00e9 par voie intraveineuse toutes les trois semaines.<\/p>\n

Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, la nouvelle mol\u00e9cule a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e dans le cadre de l’\u00e9tude DREAMM-1 et de l’\u00e9tude DREAMM-2, actuellement en cours [2,3]. De bons taux de r\u00e9ponse objective globale de 60% dans l’\u00e9tude de phase I et d’un peu plus de 30% dans l’\u00e9tude de phase II ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s chez un groupe de patients ayant re\u00e7u plusieurs traitements ant\u00e9rieurs. Les donn\u00e9es indiquent qu’un traitement pr\u00e9alable par l’anticorps anti-CD38 daratumumab pourrait avoir un effet d\u00e9favorable sur la r\u00e9ponse. Dans l’\u00e9tude DREAMM-2, la dur\u00e9e moyenne de r\u00e9ponse \u00e9tait de 11 mois avec une survie globale m\u00e9diane de 14,9 mois sous traitement par belantamab mofodotin. Selon des r\u00e9sultats r\u00e9cents pr\u00e9sent\u00e9s au congr\u00e8s de l’ASH, ces valeurs pourraient potentiellement \u00eatre encore augment\u00e9es par l’ajout de l’immunomodulateur pomalidomide et de la dexam\u00e9thasone [4].<\/p>\n

Avec une tol\u00e9rance globalement acceptable, la k\u00e9ratinopathie, la thrombocytop\u00e9nie et l’an\u00e9mie ont \u00e9t\u00e9 les effets secondaires les plus fr\u00e9quents dans les \u00e9tudes men\u00e9es jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent. Environ la moiti\u00e9 des participants \u00e0 l’\u00e9tude se sont plaints de troubles de la vision. Dans la plupart des cas, l’atteinte corn\u00e9enne s’est auto-limit\u00e9e et a pris fin apr\u00e8s environ un mois, mais a parfois entra\u00een\u00e9 des interruptions de traitement. Le fractionnement des doses et l’introduction d’une dose de saturation pourraient permettre de rem\u00e9dier \u00e0 cette situation et de r\u00e9duire le taux de k\u00e9ratinopathies graves [4].<\/p>\n

Anticorps bisp\u00e9cifiques : aider \u00e0 s’aider soi-m\u00eame<\/h2>\n

L’introduction potentielle d’anticorps bisp\u00e9cifiques, appel\u00e9s BiTE ( bispecific T-cell Engers <\/em>), dans le traitement du my\u00e9lome a re\u00e7u plus d’attention que le belantamab mofodotin lors de la r\u00e9union annuelle de l’ASH. Ces derniers se lient d’une part \u00e0 la mol\u00e9cule BCMA sur la cellule tumorale et d’autre part au r\u00e9cepteur des cellules T. La r\u00e9ponse immunitaire ainsi initi\u00e9e entra\u00eene la mort des cellules. Des donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es sur trois nouvelles mol\u00e9cules, qui constituent toutes des options prometteuses.<\/p>\n

L’anticorps bisp\u00e9cifique AMG 420 avait d\u00e9j\u00e0 fait l’objet de donn\u00e9es impressionnantes, avec des taux de r\u00e9ponse de l’ordre de 70% et un pourcentage \u00e9lev\u00e9 de r\u00e9missions compl\u00e8tes [5]. En raison de son mode d’application peu pratique, cette substance a maintenant \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9e. Avec AMG 701, il n’est plus n\u00e9cessaire de proc\u00e9der \u00e0 une perfusion continue, mais le m\u00e9dicament est administr\u00e9 par voie intraveineuse en doses hebdomadaires. Les premi\u00e8res analyses montrent des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s et coh\u00e9rents, de l’ordre de 80%. Les r\u00e9missions sous AMG 701 ont dur\u00e9 plus d’un an dans de nombreux cas, et m\u00eame 22 mois dans un cas au moment de la pr\u00e9sentation [6].<\/p>\n

D’autres anticorps bisp\u00e9cifiques en cours de d\u00e9veloppement sont le teclistamab, qui peut \u00e9galement \u00eatre administr\u00e9 par voie sous-cutan\u00e9e, et le REGN5458. Des taux de r\u00e9ponse l\u00e9g\u00e8rement inf\u00e9rieurs, respectivement de 73% et 62,5%, ont \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9s pour ces substances. Cependant, dans les deux cas, la dose maximale n’est pas encore \u00e9puis\u00e9e, ce qui se traduit \u00e9galement par des toxicit\u00e9s plus faibles [7,8].<\/p>\n

Pr\u00e8s de 100% de r\u00e9ponse aux cellules CAR-T<\/h2>\n

Les cellules CAR-T dirig\u00e9es contre la BCMA pourraient \u00e9galement montrer la voie \u00e0 suivre \u00e0 l’avenir dans le traitement du my\u00e9lome multiple r\u00e9cidivant ou r\u00e9fractaire. Compar\u00e9 au belantamab mofodotin et aux anticorps bisp\u00e9cifiques, les taux de r\u00e9ponse pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 la r\u00e9union annuelle de l’ASH pour cette forme de traitement cibl\u00e9 sur BCMA \u00e9taient encore plus \u00e9lev\u00e9s. Les premiers r\u00e9sultats de l’\u00e9tude de phase I CARTITUDE-1, qui incluait des patients fortement pr\u00e9trait\u00e9s, montrent une r\u00e9ponse globale de 96,6%. 67% des participants \u00e0 l’\u00e9tude ont m\u00eame connu une r\u00e9mission compl\u00e8te de leur maladie. 76% n’avaient pas r\u00e9cidiv\u00e9 \u00e0 12 mois et 88,5% des patients \u00e9taient encore en vie \u00e0 ce moment-l\u00e0 [9].<\/p>\n

Compar\u00e9 au traitement avec des anticorps bisp\u00e9cifiques, le traitement avec des cellules CAR-T a entra\u00een\u00e9 une augmentation de l’h\u00e9matotoxicit\u00e9, de la neurotoxicit\u00e9 et des syndromes de lib\u00e9ration de cytokines. Cependant, le taux d’infections \u00e9tait comparable dans les \u00e9tudes pr\u00e9c\u00e9dentes.<\/p>\n

Un objectif commun<\/h2>\n

M\u00eame si les m\u00e9canismes d’action, et donc les effets secondaires, l’efficacit\u00e9 et les profils de s\u00e9curit\u00e9, diff\u00e8rent, la cible reste la m\u00eame : la mol\u00e9cule BCMA. Ou, plus largement, d’aider les patients : Donner de l’espoir aux patients atteints de my\u00e9lome dans des situations jusque-l\u00e0 d\u00e9sesp\u00e9r\u00e9es. Pour l’heure, on ne sait pas encore quels seront les traitements qui finiront par s’imposer. Le potentiel d’une approbation prochaine existe pour diverses substances actives et nous esp\u00e9rons donc que les r\u00e9sultats obtenus jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent seront confirm\u00e9s l’ann\u00e9e prochaine. Et aussi l’ann\u00e9e suivante.<\/p>\n

Source : 62e r\u00e9union annuelle de l’American Society of Hematology (ASH Annual Meeting), 5-8 d\u00e9cembre 2020, r\u00e9alisation virtuelle<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Gandhi UH, et al. : R\u00e9sultats des patients atteints de my\u00e9lome multiple r\u00e9fractaire au traitement par anticorps monoclonaux cibl\u00e9s par CD38. Leuc\u00e9mie. 2019 ; 33(9) : 2266-2275.<\/li>\n
  2. Trudel S, et al. : Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159) : a dose escalation and expansion phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 ; 19(12) : 1641-1653.<\/li>\n
  3. Lonial S, et al. Belantamab mafodotin for relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-2) : a two-arm, randomised, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 ; 21(2) : 207-221.<\/li>\n
  4. Trudel S, et al :  Part 1 Results of a Dose Finding Study of Belantamab Mafodotin (GSK2857916) in Combination with Pomalidomide (POM) and Dexamethasone (DEX) for the Treatment of Relapsed\/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #725.<\/li>\n
  5. Topp MS, et al : Anti-B-Cell Antigen Maturation BiTE Molecule AMG 420 Induces Responses in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020 ; 38(8) : 775-83.<\/li>\n
  6. Harrison S, et al. : A Phase 1 First in Human (FIH) Study of AMG 701, an Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Half-Life Extended (HLE) BiTE \u00ae<\/sup> (bispecific T-cell engager) Molecule, dans le my\u00e9lome multiple (MM) en phase de r\u00e9mission\/r\u00e9fractaire (RR). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #181.<\/li>\n
  7. Garfall A., et al : Updated Phase 1 Results of Teclistamab, a B-Cell Maturation Antigen (BCMA) x CD3 Bispecific Antibody, in Relapsed and\/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #180.<\/li>\n
  8. Madduri D, et al : REGN5458, un anticorps monoclonal bisp\u00e9cifique BCMA x CD3, induit des r\u00e9ponses profondes et durables chez les patients atteints de my\u00e9lome multiple en phase de r\u00e9mission\/r\u00e9fractaire (RRMM). 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #291.<\/li>\n
  9. Madduri D, et al : CARTITUDE-1 : \u00c9tude de phase 1b\/2 de Ciltacabtagene Autoleucel, un traitement des cellules T du r\u00e9cepteur d’antig\u00e8ne chim\u00e9rique dirig\u00e9 vers la maturation des cellules B, dans le my\u00e9lome multiple en phase de r\u00e9mission\/r\u00e9fractaire. 62nd ASH Annual Meeting Dec 2020. Abstract #177.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2021 ; 9(1) : 34-35 (publi\u00e9 le 22.2.21, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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