{"id":329786,"date":"2021-03-13T01:00:00","date_gmt":"2021-03-13T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/limmunotherapie-gagne-du-terrain\/"},"modified":"2021-03-13T01:00:00","modified_gmt":"2021-03-13T00:00:00","slug":"limmunotherapie-gagne-du-terrain","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/limmunotherapie-gagne-du-terrain\/","title":{"rendered":"L’immunoth\u00e9rapie gagne du terrain"},"content":{"rendered":"

Le pronostic du carcinome gastrique avanc\u00e9 reste extr\u00eamement d\u00e9favorable. De nouvelles approches th\u00e9rapeutiques sont donc n\u00e9cessaires de toute urgence. Les connaissances actuelles indiquent que le traitement par inhibiteurs de points de contr\u00f4le pourrait prendre une place plus importante dans un avenir proche.<\/strong><\/p>\n

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Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, le traitement par inhibiteur de point de contr\u00f4le dans le carcinome gastrique n’est autoris\u00e9 en Suisse que dans les cas tr\u00e8s avanc\u00e9s. Ainsi, l’autorisation de mise sur le march\u00e9 du nivolumab est limit\u00e9e au traitement de troisi\u00e8me ligne et celle du pembrolizumab au traitement des tumeurs m\u00e9tastatiques pr\u00e9sentant une instabilit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e des microsatellites (MSI-H) ou une r\u00e9paration d\u00e9fectueuse des m\u00e9sappariements de l’ADN (dMMR) sans autres options th\u00e9rapeutiques [2]. Les r\u00e9sultats de diff\u00e9rentes \u00e9tudes laissent maintenant esp\u00e9rer une extension prochaine de ces indications.<\/p>\n

\u00c9tat des lieux<\/h2>\n

Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, le cancer gastrique de stade IV \u00e9tait le domaine de la chimioth\u00e9rapie (Fig. 1). <\/span>Celle-ci am\u00e9liore certes la dur\u00e9e de survie par rapport au traitement de soutien, mais seulement de 6,7 mois environ [3]. Un mois suppl\u00e9mentaire peut \u00eatre gagn\u00e9 par l’utilisation de combinaisons de chimioth\u00e9rapie, mais celles-ci entra\u00eenent \u00e9galement une toxicit\u00e9 accrue [3]. Les doubles chimioth\u00e9rapies \u00e0 base de platine et d’une fluoropyrimidine sont le standard recommand\u00e9, l’utilit\u00e9 des triples combinaisons est \u00e9valu\u00e9e de mani\u00e8re controvers\u00e9e [4].<\/p>\n

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Alors que des th\u00e9rapies cibl\u00e9es sont disponibles pour les tumeurs HER2-positives, cette possibilit\u00e9 n’existe pas actuellement pour les cas HER2-n\u00e9gatifs. L’ajout du trastuzumab \u00e0 la chimioth\u00e9rapie permet d’augmenter le taux de r\u00e9ponse ainsi que la survie sans progression et la survie globale dans les tumeurs HER2-positives, qui repr\u00e9sentent 10 \u00e0 15% des cancers gastriques. L’effet est certes d\u00e9montrable, avec une augmentation de la survie m\u00e9diane d’un peu plus de deux mois, mais il est faible [5]. Nous sommes donc loin d’une gu\u00e9rison, quel que soit le statut HER2.<\/p>\n

En cas d’\u00e9chec de la chimioth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne avec ou sans trastuzumab, l’anticorps dirig\u00e9 contre le VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2)<\/em>, le ramucirumab, peut \u00eatre utilis\u00e9. Celui-ci entra\u00eene une prolongation de la survie d’environ 1,5 mois par rapport au placebo [6]. Alternativement, une chimioth\u00e9rapie est \u00e9galement possible en deuxi\u00e8me ligne. Leurs r\u00e9sultats sont comparables \u00e0 ceux d’un traitement par ramucirumab. Les meilleurs r\u00e9sultats peuvent \u00eatre obtenus en combinant le paclitaxel et l’anticorps anti-VEGFR-2 [4].<\/p>\n

Il n’existe actuellement aucune ligne directrice claire concernant toutes les autres lignes de traitement. Les traitements envisag\u00e9s sont le ramucirumab, la chimioth\u00e9rapie, la trifluridine\/tipiracil (TAS-102) et diff\u00e9rents inhibiteurs de points de contr\u00f4le. Outre l’am\u00e9lioration des options th\u00e9rapeutiques pour le traitement de premi\u00e8re et deuxi\u00e8me ligne du cancer gastrique de stade IV, il s’agit donc d’\u00e9tablir un standard th\u00e9rapeutique pour la troisi\u00e8me ligne au cours des prochaines ann\u00e9es.<\/p>\n

Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le en option<\/h2>\n

Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le pourraient bient\u00f4t jouer un r\u00f4le important non seulement pour un tel standard de traitement en troisi\u00e8me ligne, mais aussi pour compl\u00e9ter les possibilit\u00e9s dans les phases de traitement ant\u00e9rieures. Diverses \u00e9tudes sont actuellement en cours pour tester l’utilisation du nivolumab, du pembrolizumab et autres dans toutes les lignes de traitement (tab. 1).<\/span> Les r\u00e9sultats indiquent jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent que le traitement par les inhibiteurs de points de contr\u00f4le n’est pas inf\u00e9rieur \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. Par exemple, l’\u00e9tude KEYNOTE-062 a rapport\u00e9 une efficacit\u00e9 comparable du pembrolizumab, un bloqueur de PD-1, en monoth\u00e9rapie en premi\u00e8re ligne, avec une bien meilleure tol\u00e9rance [7]. Il semble important de prendre en compte diff\u00e9rents sous-groupes dans l’analyse de l’efficacit\u00e9. En cas d’expression \u00e9lev\u00e9e de PD-L1, une nette tendance \u00e0 une survie globale plus longue a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e sous traitement par pembrolizumab.<\/p>\n

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Les r\u00e9sultats de nombreuses autres \u00e9tudes sur l’utilisation des inhibiteurs de points de contr\u00f4le dans le traitement de premi\u00e8re ligne sont attendus, mais des aper\u00e7us int\u00e9ressants ont \u00e9t\u00e9 donn\u00e9s lors de diff\u00e9rents congr\u00e8s en 2020. Lors du congr\u00e8s de l’European Society of Medical Oncology<\/em> (ESMO), Markus Moehler a pr\u00e9sent\u00e9 les premi\u00e8res donn\u00e9es prometteuses de l’\u00e9tude CheckMate649, qui porte sur 1581 patients [8]. Par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie seule, l’ajout de nivolumab en cas d’expression de PD-L1 a entra\u00een\u00e9 une am\u00e9lioration significative de la survie globale et de la survie sans progression. Un effet plus faible – \u00e9galement significatif – \u00e9tait \u00e9galement pr\u00e9sent dans le groupe global.<\/p>\n

En outre, les premi\u00e8res conclusions de l’\u00e9tude ATTRACTION-4 ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es. Cette \u00e9tude \u00e9value \u00e9galement l’administration suppl\u00e9mentaire de nivolumab en premi\u00e8re ligne, mais sur 724 patients exclusivement asiatiques [9]. Narikazu Boku a rapport\u00e9 une augmentation significative de la survie sans progression et du taux de r\u00e9ponse lorsque le nivolumab est ajout\u00e9 \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. Cependant, selon cette premi\u00e8re analyse, la survie globale n’a pas \u00e9t\u00e9 prolong\u00e9e de mani\u00e8re significative.<\/p>\n

Alors que l’ajout d’immunoth\u00e9rapies est g\u00e9n\u00e9ralement \u00e9tudi\u00e9 en premi\u00e8re ligne, le traitement par inhibiteur de point de contr\u00f4le seul est \u00e9galement discut\u00e9 dans les lignes ult\u00e9rieures. Ainsi, une am\u00e9lioration significative du pronostic a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans l’\u00e9tude ATTRACTION-2 gr\u00e2ce \u00e0 l’utilisation du nivolumab en troisi\u00e8me ligne de traitement. La survie m\u00e9diane a \u00e9t\u00e9 augment\u00e9e de 4,14 \u00e0 5,26 mois [10].<\/p>\n

Un regard sur l’avenir<\/h2>\n

Bien qu’il faille attendre des donn\u00e9es \u00e0 plus long terme, l’utilisation d’immunoth\u00e9rapies dans le cancer gastrique avanc\u00e9 est une option valable. De nombreuses \u00e9tudes de grande envergure sont actuellement en cours sur cette approche, dont certains r\u00e9sultats – parfois porteurs d’espoir – sont d\u00e9j\u00e0 connus. L’administration d’inhibiteurs de points de contr\u00f4le pourrait bient\u00f4t devenir une routine dans le traitement de premi\u00e8re ligne du carcinome gastrique non r\u00e9s\u00e9cable, en particulier en cas d’expression de PD-L1 et en compl\u00e9ment de la chimioth\u00e9rapie courante. Dans les lignes de traitement ult\u00e9rieures, il est \u00e9galement question de l’utilisation exclusive d’agents immunoth\u00e9rapeutiques, dont la sup\u00e9riorit\u00e9 par rapport \u00e0 l’administration d’un placebo a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e. Dans l’ensemble, la tol\u00e9rance semble sup\u00e9rieure \u00e0 celle des chimioth\u00e9rapies.<\/p>\n

L’identification de biomarqueurs appropri\u00e9s faciliterait la s\u00e9lection des bons patients pour l’immunoth\u00e9rapie. Ce sujet, qui concerne \u00e9galement de nombreuses pathologies au-del\u00e0 du cancer de l’estomac, nous accompagnera probablement encore longtemps. Les candidats prometteurs actuels sont l’expression de PD-L1 dans la tumeur et le stroma (score de positivit\u00e9 combin\u00e9), l’association du virus Epstein-Barr et l’instabilit\u00e9 des microsatellites [11,12]. Plusieurs \u00e9tudes sont \u00e9galement en cours \u00e0 ce sujet.<\/p>\n

De nombreuses questions restent certes en suspens, notamment sur l’application exacte, la s\u00e9lection id\u00e9ale des patients et l’efficacit\u00e9 elle-m\u00eame. N\u00e9anmoins, si l’autorisation de mise sur le march\u00e9 est \u00e9tendue, l’immunoth\u00e9rapie pourrait bient\u00f4t devenir un traitement incontournable du cancer de l’estomac. Les donn\u00e9es disponibles \u00e0 ce jour ne permettent pas d’envisager une perc\u00e9e majeure, mais de petits pas dans la bonne direction sont \u00e0 port\u00e9e de main.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Smyth EC, et al : Gastric cancer : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annales d’Oncologie. 2016 ; 27 : v38-v49.<\/li>\n
  2. swissmedic Information sur les m\u00e9dicaments. www.swissmedicinfo.ch (dernier acc\u00e8s le 17.01.2021)<\/li>\n
  3. Wagner AD, et al : Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017 ; 8 : CD004064.<\/li>\n
  4. Lordick F, et al. : Onkopedia – Carcinome gastrique. www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/magenkarzinom (dernier acc\u00e8s le 17.01.2021)<\/li>\n
  5. Bang YJ, et al. : Trastuzumab en association avec la chimioth\u00e9rapie versus chimioth\u00e9rapie seule pour le traitement du cancer de la jonction gastrique ou gastro-\u0153sophagienne avanc\u00e9 (ToGA) HER2-positif : un essai contr\u00f4l\u00e9 randomis\u00e9 de phase 3, en ouvert. Lancet . 2010 ; 376(9742) : 687-697.<\/li>\n
  6. Fuchs CS, et al : Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD) : an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet . 2014 ; 383(9911) : 31-39.<\/li>\n
  7. Shitara K, et al : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 du pembrolizumab ou du pembrolizumab plus chimioth\u00e9rapie contre la chimioth\u00e9rapie seule pour les patients atteints de cancer gastrique avanc\u00e9 de premi\u00e8re ligne : l’essai clinique randomis\u00e9 KEYNOTE-062 de phase 3. JAMA Oncol. 2020 ; 6(10) : 1571-80.<\/li>\n
  8. Moehler M, et al. : Nivolumab (nivo) plus chimioth\u00e9rapie (chimio) versus chimio en premi\u00e8re ligne (1L) pour le cancer gastrique avanc\u00e9\/le cancer de la jonction gastro-\u0153sophagienne (GC\/GEJC)\/l’ad\u00e9nocarcinome de l’\u0153sophage (EAC) : Premiers r\u00e9sultats de l’\u00e9tude CheckMate 649. Annales d’oncologie. 2020 ; 31 : S1142-1215.<\/li>\n
  9. Boku N, et al. : Nivolumab plus chimioth\u00e9rapie versus chimioth\u00e9rapie seule chez les patients atteints d’un cancer de la jonction gastrique\/gastro-\u0153sophagienne (G\/GEJ) avanc\u00e9 ou r\u00e9current non trait\u00e9 auparavant : \u00e9tude ATTRACTION-4 (ONO-4538-37). Annales d’oncologie. 2020 ; 31 : S1142-1215.<\/li>\n
  10. Chen L-T, et al : A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION-2) : 2 year update data. Gastric cancer : journal officiel de l’Association internationale du cancer gastrique et de l’Association japonaise du cancer gastrique. 2020 ; 23(3) : 510-519.<\/li>\n
  11. Shitara K, et al. : Pembrolizumab versus paclitaxel pour le cancer de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne en phase avanc\u00e9e pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9 (KEYNOTE-061) : un essai randomis\u00e9, en ouvert, contr\u00f4l\u00e9, de phase 3. Lancet . 2018 ; 392(10142) : 123-133.<\/li>\n
  12. Kim ST, et al. : Caract\u00e9risation mol\u00e9culaire compl\u00e8te des r\u00e9ponses cliniques \u00e0 l’inhibition du PD-1 dans le cancer gastrique m\u00e9tastatique. Nat Med. 2018 ; 24(9) : 1449-1458.<\/li>\n
  13. ClinicalTrials.gov. www.clinicaltrials.gov (dernier acc\u00e8s le 17.01.2021)<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2021 ; 9(1) : 18-19<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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