{"id":329988,"date":"2021-02-24T14:00:00","date_gmt":"2021-02-24T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-traitement-en-mutation\/"},"modified":"2021-02-24T14:00:00","modified_gmt":"2021-02-24T13:00:00","slug":"le-traitement-en-mutation","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-traitement-en-mutation\/","title":{"rendered":"Le traitement en mutation"},"content":{"rendered":"

L’introduction du ruxolitinib, un inhibiteur de la Janus kinase (JAK), a modifi\u00e9 de mani\u00e8re spectaculaire le traitement de la my\u00e9lofibrose au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es. N\u00e9anmoins, il faut continuer \u00e0 innover, en particulier dans la deuxi\u00e8me ligne. Des donn\u00e9es prometteuses sur de nouvelles options th\u00e9rapeutiques ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es lors du dernier ASH Annual Meeting en d\u00e9cembre 2020.<\/strong><\/p>\n

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Outre la transplantation de cellules souches, la my\u00e9lofibrose a longtemps manqu\u00e9 d’outils th\u00e9rapeutiques efficaces. Le d\u00e9veloppement d’inhibiteurs de JAK a permis de franchir des \u00e9tapes importantes dans la lutte contre la maladie au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, mais aucun rem\u00e8de n’est encore en vue. Peut-\u00eatre que l’utilisation de nouvelles substances innovantes permettra au moins de contr\u00f4ler les sympt\u00f4mes \u00e0 plus long terme.<\/p>\n

\u00c9tat de l’art<\/h2>\n

Le choix du traitement en cas de diagnostic de my\u00e9lofibrose est d\u00e9termin\u00e9 par la stratification du risque, qui s’effectue au moment du diagnostic selon l’IPSS(International Prognostic Scoring System) <\/em>et par la suite selon le DIPPS (Dynamic International Prognostic Scoring System) <\/em>en quatre groupes (faible risque, interm\u00e9diaire-1, interm\u00e9diaire-2 et haut risque). Il s’agit de syst\u00e8mes de scoring clinique qui peuvent \u00eatre compl\u00e9t\u00e9s par d’autres m\u00e9thodes de classification en fonction des besoins. Par exemple, le GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) <\/em>prend \u00e9galement en compte les facteurs cytog\u00e9n\u00e9tiques et mol\u00e9culaires. Ils peuvent faciliter la d\u00e9cision pour ou contre une transplantation de cellules souches dans les cas incertains et sont donc particuli\u00e8rement utiles dans le groupe de risque interm\u00e9diaire 1 [1]. En effet, dans ce groupe, selon les nouvelles directives internationales, la transplantation de cellules souches est recommand\u00e9e chez les personnes de moins de 65 ans si certains crit\u00e8res sont remplis. Il s’agit notamment d’une an\u00e9mie r\u00e9fractaire li\u00e9e \u00e0 la transfusion, de blastes circulants >2% et d’une cytog\u00e9n\u00e9tique ou d’une g\u00e9n\u00e9tique mol\u00e9culaire d\u00e9favorable [2].<\/p>\n

Contrairement au groupe \u00e0 risque interm\u00e9diaire 1, la recommandation d’une allogreffe de cellules souches est claire dans le groupe \u00e0 risque interm\u00e9diaire 2 ainsi que dans le groupe \u00e0 haut risque des moins de 70 ans (aper\u00e7u 1). <\/span>En outre, depuis 2017, le ruxolitinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, est de plus en plus utilis\u00e9. Celui-ci est notamment utilis\u00e9 dans la phase pr\u00e9liminaire d’une transplantation de cellules souches ainsi que dans le traitement des personnes atteintes pr\u00e9sentant un risque faible \u00e0 interm\u00e9diaire, en particulier en pr\u00e9sence de sympt\u00f4mes li\u00e9s \u00e0 la maladie ou de spl\u00e9nom\u00e9galie. Comme alternative au traitement par ruxolitinib, les patients symptomatiques \u00e0 risque faible et interm\u00e9diaire peuvent \u00e9galement \u00eatre trait\u00e9s en fonction de leur probl\u00e8me. Cette approche comprend notamment l’utilisation d’\u00e9rythropo\u00ef\u00e9tine, de transfusions de globules rouges, d’hydroxyur\u00e9e et de st\u00e9ro\u00efdes [1].<\/p>\n

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Le ruxolitinib, mais aussi d’autres inhibiteurs JAK, sont donc en train de gagner du terrain, tant dans le domaine des traitements \u00e0 faible risque que dans celui des traitements \u00e0 haut risque. D’une part, ces agents servent \u00e0 contr\u00f4ler les sympt\u00f4mes et d’autre part, selon des \u00e9tudes r\u00e9centes, ils peuvent soutenir la transplantation de cellules souches. Pr\u00e8s de dix ans apr\u00e8s les premi\u00e8res donn\u00e9es d’\u00e9tude sur le ruxolitinib, il appara\u00eet aujourd’hui que l’inhibiteur de JAK a des effets durables sur la spl\u00e9nom\u00e9galie ainsi que sur les sympt\u00f4mes li\u00e9s \u00e0 la maladie de la my\u00e9lofibrose, avec une am\u00e9lioration \u00e0 long terme de la qualit\u00e9 de vie [3,4]. Lors de la r\u00e9union annuelle 2020 de l’ASH <\/em>, il a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 question de l’allongement potentiel de la dur\u00e9e de survie du m\u00e9dicament, pour lequel les donn\u00e9es prometteuses sont de plus en plus nombreuses, m\u00eame si elles n’\u00e9taient jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent que r\u00e9trospectives [5]. N\u00e9anmoins, la progression, notamment vers une leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb, reste un probl\u00e8me important [5].<\/p>\n

Une marge d’am\u00e9lioration<\/h2>\n

Malgr\u00e9 les nets progr\u00e8s th\u00e9rapeutiques de ces derni\u00e8res ann\u00e9es, il existe encore une grande marge d’am\u00e9lioration. Les possibilit\u00e9s sont actuellement encore tr\u00e8s limit\u00e9es, en particulier en cas d’\u00e9chec du traitement par ruxolitinib et d’intol\u00e9rance \u00e0 la substance active. Si la r\u00e9sistance primaire est rare, les r\u00e9ponses insuffisantes et la perte de r\u00e9ponse sont plus fr\u00e9quentes. Ainsi, la dur\u00e9e m\u00e9diane d’action du ruxolitinib sur la spl\u00e9nom\u00e9galie est d’un peu plus de trois ans, ce qui limite souvent l’utilisation de la mol\u00e9cule dans le temps et pose la question des options th\u00e9rapeutiques compl\u00e9mentaires [3,4]. Ce besoin m\u00e9dical est \u00e9galement mis en \u00e9vidence par les taux d’abandon du traitement par ruxolitinib analys\u00e9s dans une \u00e9tude r\u00e9cente, qui sont de 50 \u00e0 60% \u00e0 trois ans [6]. La dur\u00e9e m\u00e9diane de survie apr\u00e8s l’arr\u00eat du m\u00e9dicament n’est que de 14 mois et est encore plus courte en pr\u00e9sence d’aberrations clonales ou d’un faible taux de plaquettes [7].<\/p>\n

En outre, l’effet de la substance sur l’an\u00e9mie, la leucop\u00e9nie et la thrombocytop\u00e9nie est souvent insuffisant. Pour pouvoir traiter de mani\u00e8re ad\u00e9quate les cytop\u00e9nies survenant dans le cadre de la my\u00e9lofibrose, il est urgent de mettre en place des strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques alternatives. Apr\u00e8s tout, pr\u00e8s de 40% des patients ont des taux d’h\u00e9moglobine inf\u00e9rieurs \u00e0 10 g\/dl au moment du diagnostic et 20% sont d\u00e9j\u00e0 d\u00e9pendants des transfusions \u00e0 ce moment-l\u00e0 [8].<\/p>\n

Les effets positifs du ruxolitinib ne peuvent pas non plus masquer une lacune \u00e9vidente : Les r\u00e9missions r\u00e9elles sous le traitement actuel sont extr\u00eamement rares dans le cadre d’un traitement en situation r\u00e9elle [9]. Cela peut notamment s’expliquer par le m\u00e9canisme d’action, la mutation cible JAK2V617F n’\u00e9tant pas la seule responsable du d\u00e9veloppement de la my\u00e9lofibrose. On ne peut donc pas s’attendre \u00e0 une \u00e9limination de la maladie en cas de blocage appropri\u00e9 par un inhibiteur de JAK.<\/p>\n

Un regard sur l’avenir<\/h2>\n

Bien qu’une gu\u00e9rison par cette classe de substances ne soit gu\u00e8re possible d’un point de vue m\u00e9canique, l’espoir dans le traitement de la my\u00e9lofibrose repose toujours principalement sur le d\u00e9veloppement de nouveaux inhibiteurs de JAK. Ainsi, des donn\u00e9es sur trois nouvelles substances ciblant les JAK ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es \u00e0 l’ASH Annual Meeting 2020 <\/em> (aper\u00e7u 2). <\/span>Celles-ci devraient \u00e0 l’avenir compl\u00e9ter le traitement par ruxolitinib. Le fedratinib est d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 en premi\u00e8re ligne aux \u00c9tats-Unis et au Canada, et des \u00e9tudes de phase III sont en cours pour l’utilisation du momelotinib et du pacritinib.<\/p>\n

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Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude JAKARTA-2 [10] montrent que le fedratinib est \u00e9galement prometteur en deuxi\u00e8me ligne de traitement. Dans ce cas, le m\u00e9dicament a d\u00e9montr\u00e9 une forte efficacit\u00e9 sur la spl\u00e9nom\u00e9galie et les sympt\u00f4mes li\u00e9s \u00e0 la maladie dans tous les sous-groupes pr\u00e9trait\u00e9s par le ruxolitinib. Le taux de r\u00e9ponse \u00e9tait de 55,4%. Le fedratinib pourrait donc bient\u00f4t \u00eatre utilis\u00e9 en cas de r\u00e9sistance et d’intol\u00e9rance au ruxolitinib, en particulier si les r\u00e9sultats de JAKARTA-2 sont confirm\u00e9s dans l’\u00e9tude randomis\u00e9e contr\u00f4l\u00e9e FREEDOM-2 actuellement en cours – \u00e0 condition qu’elle soit autoris\u00e9e en Suisse et en Europe.<\/p>\n

Avec le d\u00e9veloppement de nouvelles options th\u00e9rapeutiques, diverses questions sont \u00e9galement mises sur la table. Par exemple, le moment optimal pour passer \u00e0 un inhibiteur JAK alternatif doit \u00eatre \u00e9valu\u00e9. Dans ce cas, la devise est jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent que le traitement par ruxolitinib doit \u00eatre arr\u00eat\u00e9 avant le changement afin d’\u00e9viter un rebond. Aujourd’hui, on attend la r\u00e9ponse pendant trois mois entiers avant de consid\u00e9rer le traitement comme un \u00e9chec. De m\u00eame, le nombre croissant de possibilit\u00e9s rend le choix du traitement plus difficile. Les pr\u00e9f\u00e9rences individuelles, par exemple en ce qui concerne la fr\u00e9quence des prises, ainsi que le spectre des effets secondaires respectifs, pourront probablement jouer un r\u00f4le plus important \u00e0 l’avenir.<\/p>\n

Source : 62e r\u00e9union annuelle de l’American Society of Hematology (ASH Annual Meeting), 5-8 d\u00e9cembre 2020, r\u00e9alisation virtuelle<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Griesshammer M, et al. : Lignes directrices Onkopedia : My\u00e9lofibrose primaire (PMF). www.onkopedia.com\/de\/onkopedia\/guidelines\/primaere-myelofibrose-pmf\/@@guideline\/html\/index.html (dernier acc\u00e8s le 03.01.2021)<\/li>\n
  2. Barbui T, et al : Philadelphia chromosome-n\u00e9gatif n\u00e9oplasmes my\u00e9loprolif\u00e9ratifs classiques : recommandations de prise en charge r\u00e9vis\u00e9es de European LeukemiaNet. Leukemia 2018 ; 32(5) : 1057-1069.<\/li>\n
  3. Verstovsek S, et al : Traitement \u00e0 long terme par ruxolitinib pour les patients atteints de my\u00e9lofibrose : mise \u00e0 jour sur 5 ans de l’essai COMFORT-I randomis\u00e9, en double aveugle, contr\u00f4l\u00e9 par placebo, phase 3. J Hematol Oncol 2017 ; 10(1) : 55.<\/li>\n
  4. Harrison CN, et al : Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leuc\u00e9mie 2016 ; 30(8) : 1701-1707.<\/li>\n
  5. Al-Ali HK, et al : Primary analysis of JUMP, a phase 3b, expanded-access study evaluating the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis, including those with low platelet counts. Br J Haematol 2020 ; 189(5) : 888-903.<\/li>\n
  6. Harrison CN, Schaap N, Mesa RA. : Gestion de la my\u00e9lofibrose apr\u00e8s un \u00e9chec du ruxolitinib. Ann Hematol 2020 ; 99(6) : 1177-1191.<\/li>\n
  7. Newberry KJ, et al : Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood 2017 ; 130(9) : 1125-1131.<\/li>\n
  8. Naymagon L, Mascarenhas J. : Myelofibrosis-Related Anemia : Current and Emerging Therapeutic Strategies. Hemasphere 2017 ; 1(1) : e1.<\/li>\n
  9. Gill H, et al. : Myeloproliferative neoplasms treated with hydroxyurea, pegylated interferon alpha-2A  or ruxolitinib : clinicohematologic responses, quality-of-life changes and safety in the real-world setting. H\u00e9matologie 2020 ; 25(1) : 247-257.<\/li>\n
  10. Harrison CN, et al : Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2) : a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. Lancet Haematol 2017 ; 4(7) : e317-e24.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2021 ; 9(1) : 32-33 (publi\u00e9 le 24.2.21 ; ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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