La paralysie visuelle supranucl\u00e9aire progressive (PSP) est une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative chronique et progressive qui, comme la maladie d’Alzheimer, fait partie des “tauopathies”. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, il n’existe pas de traitement causal pour ces maladies. Les anticorps monoclonaux dirig\u00e9s contre la prot\u00e9ine Tau sont consid\u00e9r\u00e9s comme une strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique prometteuse. Une \u00e9tude mondiale de phase II [1] sur l’anticorps monoclonal tilavonemab, publi\u00e9e aujourd’hui dans Lancet Neurology, illustre les possibilit\u00e9s et les d\u00e9fis. “Nous avons pu montrer que l’anticorps est s\u00fbr et qu’il atteint la prot\u00e9ine Tau dans le syst\u00e8me nerveux central”, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur G\u00fcnter H\u00f6glinger, responsable de l’\u00e9tude.<\/p>\n
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Toutes les tauopathies ont en commun le d\u00e9p\u00f4t d’une prot\u00e9ine pathologique (prot\u00e9ine tau) dans certaines r\u00e9gions du cerveau (agr\u00e9gats ou fibrilles tau) ; la prot\u00e9ine tau est \u00e9galement g\u00e9n\u00e9ralement d\u00e9tectable dans le liquide c\u00e9phalorachidien (LCR). Les tauopathies diff\u00e8rent parfois assez nettement en termes de m\u00e9canismes biochimiques et de sympt\u00f4mes cliniques, mais il existe \u00e9galement des recoupements. La clinique de la paralysie progressive du regard supranucl\u00e9aire (PSP) ressemble en partie \u00e0 celle de la maladie de Parkinson classique, c’est pourquoi on l’appelle aussi syndrome parkinsonien atypique. Il en r\u00e9sulte des troubles de la locomotion (appauvrissement des mouvements, instabilit\u00e9 de la marche) ou des fonctions mentales (troubles cognitifs). La PSP se caract\u00e9rise \u00e9galement par une paralysie de la vision et des troubles de la parole et de la d\u00e9glutition. Actuellement, le traitement de la PSP consiste uniquement \u00e0 g\u00e9rer les sympt\u00f4mes, mais gr\u00e2ce \u00e0 la recherche sur les m\u00e9canismes g\u00e9n\u00e9tiques, mol\u00e9culaires et biochimiques complexes de la maladie, il existe d\u00e9sormais plusieurs approches th\u00e9rapeutiques causales. Cependant, \u00e0 ce jour, aucun m\u00e9dicament n’a fait la preuve de son efficacit\u00e9 clinique.<\/p>\n
Aujourd’hui, une \u00e9tude internationale de phase II a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e pour la premi\u00e8re fois dans Lancet Neurology [1]. Elle a \u00e9valu\u00e9 le traitement par un anticorps monoclonal (tilavonemab) dirig\u00e9 contre la prot\u00e9ine tau chez des patients atteints de PSP. Dans huit pays (Australie, Canada, France, Allemagne, Italie, Japon, Espagne, \u00c9tats-Unis), pr\u00e8s de 500 participants ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9pist\u00e9s dans 66 cliniques, 378 ont \u00e9t\u00e9 inclus de mani\u00e8re al\u00e9atoire dans l’\u00e9tude et 120 ont pu \u00eatre \u00e9valu\u00e9s conform\u00e9ment aux crit\u00e8res d’\u00e9tude d\u00e9finis. La randomisation a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e en double aveugle en trois groupes de taille \u00e9gale. Les patients ont re\u00e7u par voie intraveineuse soit 2000 mg (n=126) ou 4000 mg (n=125) de tilavonemab, soit un placebo (n=126) aux jours 1, 15 et 29 ; puis tous les 28 jours pendant 52 semaines au total. Au d\u00e9but de l’\u00e9tude, le score de sympt\u00f4mes PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) des patients \u00e9tait similaire dans les trois groupes ; le changement du score PSPRS apr\u00e8s 52 semaines \u00e9tait le crit\u00e8re principal de l’\u00e9tude. <\/p>\n
L’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 interrompue pr\u00e9matur\u00e9ment apr\u00e8s 52 semaines (avec 120 \u00e9valuations) conform\u00e9ment aux “crit\u00e8res de futilit\u00e9” pr\u00e9d\u00e9finis (effet du traitement trop faible ou inexistant) ; au final, aucune diff\u00e9rence de groupe significative n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre le verum et le placebo pour le score PSPRS. La plupart des participants ont signal\u00e9 au moins un \u00e9v\u00e9nement ind\u00e9sirable pendant la dur\u00e9e de l’\u00e9tude : 111 patients dans le groupe 2000 mg (88%) et dans le groupe 4000 mg (89%), mais aussi 108 sujets du groupe placebo (86%). Les chutes (\u00e9v\u00e9nement typique des PSP) \u00e9taient les plus fr\u00e9quentes (42 dans le groupe 2000 mg, 54 dans le groupe 4000 mg et 49 dans le groupe placebo). Les effets secondaires associ\u00e9s \u00e0 la substance \u00e9taient similaires dans les groupes de traitement. Neuf patients sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s dans le groupe 2000 mg et dans le groupe 4000 mg, et huit dans le groupe placebo – les d\u00e9c\u00e8s n’\u00e9taient pas li\u00e9s \u00e0 la m\u00e9dication \u00e9tudi\u00e9e.<\/p>\n
Dans les deux groupes de tilavonemab, la concentration de la prot\u00e9ine tau libre dans le liquide c\u00e9phalorachidien a diminu\u00e9 de mani\u00e8re significative par rapport au traitement par placebo (-38% avec 2000 mg et -46,3% avec 4000 mg). “Bien qu’aucun effet th\u00e9rapeutique clinique n’ait \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 sur la dur\u00e9e de l’\u00e9tude de 52 semaines, une efficacit\u00e9 biologique a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e ; c’est-\u00e0-dire que l’anticorps a manifestement atteint sa cible mol\u00e9culaire”, explique le professeur G\u00fcnter H\u00f6glinger, directeur de la clinique de neurologie de la Facult\u00e9 de m\u00e9decine de Hanovre, premier pr\u00e9sident de la Soci\u00e9t\u00e9 allemande de la maladie de Parkinson et des troubles du mouvement (DPG) et auteur de l’\u00e9tude.<\/p>\n
Les experts discutent de plusieurs raisons pour expliquer le manque d’efficacit\u00e9 clinique du tilavonemab dans cette \u00e9tude. L’anticorps a d’abord \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9 dans le mod\u00e8le de souris tauopathie, il est possible qu’il n’atteigne pas le cerveau humain en quantit\u00e9 suffisante pour emp\u00eacher suffisamment la transmission de la prot\u00e9ine tau extracellulaire entre les neurones. Il est possible que l’attaque de l’anticorps dans la PSP doive cibler des structures mol\u00e9culaires (\u00e9pitopes) des fibrilles Tau diff\u00e9rentes de celles du tilavonemab, qui se lie \u00e0 l’extr\u00e9mit\u00e9 N-terminale de la prot\u00e9ine Tau. “Quoi qu’il en soit, l’approche th\u00e9rapeutique immunologique ne doit pas \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme un \u00e9chec malgr\u00e9 le manque d’efficacit\u00e9 clinique”, constate le professeur H\u00f6glinger. “Les patients PSP de l’\u00e9tude \u00e9taient peut-\u00eatre \u00e0 des stades trop avanc\u00e9s de la maladie, la dur\u00e9e du traitement \u00e9tait peut-\u00eatre trop courte, la r\u00e9duction de tau peut-\u00eatre trop faible pour obtenir des effets th\u00e9rapeutiques cliniquement significatifs ; un effet clinique pourrait peut-\u00eatre \u00eatre obtenu en commen\u00e7ant le traitement plus t\u00f4t et en le prolongeant avec une dose plus \u00e9lev\u00e9e et un \u00e9pitope plus appropri\u00e9”. En r\u00e9sum\u00e9, cela a permis de tirer des enseignements importants pour la recherche future. De plus, le profil de s\u00e9curit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9. <\/p>\n
D’autres \u00e9tudes sur le tilavonemab sont d\u00e9j\u00e0 en cours avec des patients aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer. Dans le cas de la PSP, l’anticorps bepranemab, qui se lie \u00e0 la partie centrale de la mol\u00e9cule de la prot\u00e9ine tau, est actuellement test\u00e9 dans le cadre d’une \u00e9tude de phase I. Le bepranemab est un anticorps qui se lie \u00e0 la partie centrale de la mol\u00e9cule de la prot\u00e9ine tau. Le professeur H\u00f6glinger conclut en soulignant que la “cible tau” reste pertinente et attrayante pour le d\u00e9veloppement de th\u00e9rapies pour la PSP et d’autres tauopathies ; par exemple, un essai avec un oligonucl\u00e9otide antisens tau vient de commencer en Allemagne pour la PSP.<\/p>\n[1] H\u00f6glinger GU, Litvan I, Mendonca N et al. S\u00e9curit\u00e9 et efficacit\u00e9 du tilavonemab dans la paralysie supranucl\u00e9aire progressive : un essai de phase 2, randomis\u00e9, contr\u00f4l\u00e9 par placebo, multicentrique. Lancet Neurol 2021 ; DOI : https:\/\/doi.org\/10.1016\/S1474-4422(20)30489-0<\/a><\/p>\n