{"id":330179,"date":"2021-01-29T14:00:00","date_gmt":"2021-01-29T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/portrait-dune-maladie-aux-multiples-facettes-2\/"},"modified":"2021-01-29T14:00:00","modified_gmt":"2021-01-29T13:00:00","slug":"portrait-dune-maladie-aux-multiples-facettes-2","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/portrait-dune-maladie-aux-multiples-facettes-2\/","title":{"rendered":"Portrait d’une maladie aux multiples facettes"},"content":{"rendered":"

L’introduction sur le march\u00e9 allemand d’une nouvelle mol\u00e9cule, l’avapritinib, pour le traitement cibl\u00e9 des tumeurs stromales gastro-intestinales, fait \u00e0 nouveau parler de cette pathologie. Au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, des diagnostics corrects et diff\u00e9renci\u00e9s, notamment g\u00e9n\u00e9tiques, ont permis d’acqu\u00e9rir de nouvelles connaissances qui, \u00e0 l’\u00e8re des th\u00e9rapies cibl\u00e9es, sont \u00e9galement pertinentes sur le plan th\u00e9rapeutique.<\/strong><\/p>\n

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Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les n\u00e9oplasies d’origine non \u00e9pith\u00e9liale les plus fr\u00e9quentes dans le tube digestif et apparaissent g\u00e9n\u00e9ralement sous \u00e9pith\u00e9liales dans l’estomac ou le haut de l’intestin gr\u00eale. Elles affectent parfois d’autres parties du tractus gastro-intestinal, l’\u00e9piploon, le m\u00e9sent\u00e8re ou le p\u00e9ritoine [1,2]. Avec un taux cumul\u00e9 de 1%, les tumeurs m\u00e9senchymateuses ne repr\u00e9sentent qu’un petit sous-groupe de tous les cancers gastro-intestinaux primaires, mais environ 120 nouveaux diagnostics de GIST sont pos\u00e9s chaque ann\u00e9e en Suisse – et malheureusement, ils ne sont souvent diagnostiqu\u00e9s qu’\u00e0 des stades avanc\u00e9s, d\u00e9j\u00e0 m\u00e9tastatiques [2,3]. Le risque de d\u00e9velopper un GIST augmente \u00e9galement avec l’\u00e2ge. En moyenne, les personnes atteintes ont 64 ans au moment de la d\u00e9couverte de la tumeur. En outre, les hommes sont l\u00e9g\u00e8rement plus touch\u00e9s que les femmes et la couleur de peau noire est \u00e9galement consid\u00e9r\u00e9e comme un facteur de risque [4]. Alors que les diagnostics cliniques sont relativement rares, avec une incidence de 7 \u00e0 15 par million d’habitants par an, les l\u00e9sions pr\u00e9canc\u00e9reuses semblent \u00eatre largement r\u00e9pandues [4,5]. Ainsi, les \u00e9tudes d’autopsie ont trouv\u00e9 des GIST de petite taille dans environ un tiers des estomacs examin\u00e9s. Cela sugg\u00e8re que seul un petit nombre de tumeurs atteignent une taille cliniquement significative et d\u00e9veloppent un potentiel malin [6].<\/p>\n

G\u00e9n\u00e9tique caract\u00e9ristique<\/h2>\n

Le diagnostic et le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales ont fait l’objet de progr\u00e8s consid\u00e9rables au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es et d\u00e9cennies, notamment gr\u00e2ce \u00e0 la d\u00e9couverte d’alt\u00e9rations mol\u00e9culaires caract\u00e9ristiques. Le profil g\u00e9n\u00e9tique est \u00e9tonnamment constant au sein de cette maladie cliniquement h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne. Ainsi, environ 82% des tumeurs pr\u00e9sentent des mutations activatrices dans le g\u00e8ne KIT et 8% des alt\u00e9rations dans le g\u00e8ne du r\u00e9cepteur alpha du facteur de croissance d\u00e9riv\u00e9 des plaquettes (PDGFRA)<\/em>. Tous deux codent pour des r\u00e9cepteurs tyrosine kinase. Dans environ 10% des cas, il s’agit de GIST dits de type sauvage sans mutation<\/em> KIT<\/em> ou PDGFRA<\/em> classique [3]. Celles-ci sont particuli\u00e8rement r\u00e9pandues chez les patientes jeunes et ayant des ant\u00e9c\u00e9dents familiaux [7]. La majorit\u00e9 des tumeurs stromales gastro-intestinales sont dues \u00e0 des mutations spontan\u00e9es. Seuls 5% des tumeurs stromales gastro-intestinales se forment dans le cadre de syndromes h\u00e9r\u00e9ditaires autosomiques dominants tels que le syndrome GIST familial, la neurofibromatose de type 1 et le syndrome de Carney-Stratakis [7].<\/p>\n

M\u00eame en l’absence de mutation de KIT<\/em>, il existe souvent une surexpression de la tyrosine kinase du r\u00e9cepteur KIT<\/em>, qui peut \u00eatre d\u00e9tect\u00e9e par immunohistochimie et qui joue potentiellement un r\u00f4le important dans le d\u00e9veloppement de la tumeur [2]. Seuls environ 5% des GIST sont immunohistochimiquement KIT n\u00e9gatifs [7]. Contrairement \u00e0 ce que l’on pensait auparavant, les GIST sont issus de cellules musculaires lisses, mais il s’agit en fait d’une prolif\u00e9ration de cellules<\/em> appel\u00e9es cellules de Cajal<\/em>. Elles sont \u00e9galement appel\u00e9es “cellules pacemaker intestinales”<\/em> et sont impliqu\u00e9es dans la transmission des signaux du syst\u00e8me nerveux autonome aux muscles lisses du tube digestif [8].<\/p>\n

Le diagnostic arrive souvent (trop) tard<\/h2>\n

L’\u00e9volution typiquement peu symptomatique fait que de nombreux GIST ne sont d\u00e9tect\u00e9s et trait\u00e9s qu’\u00e0 un stade avanc\u00e9 [3]. En fonction de la taille et de la localisation de la tumeur, les personnes concern\u00e9es peuvent ressentir des ballonnements, des douleurs, des troubles digestifs ou des saignements. Cependant, la d\u00e9couverte fortuite lors d’examens endoscopiques ou d’imagerie pr\u00e9c\u00e8de souvent des sympt\u00f4mes clairs.   <\/p>\n

Un scanner avec injection intraveineuse et orale de produit de contraste est recommand\u00e9 pour le diagnostic initial et la stadification [7]. Celui-ci permet de caract\u00e9riser plus pr\u00e9cis\u00e9ment la tumeur et de rechercher d’\u00e9ventuelles m\u00e9tastases, qui se trouvent le plus souvent dans le foie, le p\u00e9ritoine ou l’omentum. Dans de rares cas, les ganglions lymphatiques r\u00e9gionaux ou les poumons sont \u00e9galement impliqu\u00e9s [7]. Selon les conditions individuelles, une IRM est utilis\u00e9e comme alternative ou comme compl\u00e9ment. Dans les situations incertaines, un examen endoscopique peut \u00e9galement \u00eatre utile, mais il ne permet pas de diff\u00e9rencier les GIST des l\u00e9iomyomes, qui se pr\u00e9sentent tous deux sous la forme de masses sous-muqueuses [7]. Il n’est pas non plus possible de d\u00e9terminer de mani\u00e8re fiable s’il s’agit d’une masse tumorale intramurale ou extramurale. D’autre part, l’\u00e9chographie endoscopique permet d’identifier correctement le tissu initial et de simplifier consid\u00e9rablement le pr\u00e9l\u00e8vement d’une biopsie [7].<\/p>\n

Apr\u00e8s l’imagerie initiale, il est essentiel pour les investigations ult\u00e9rieures de savoir si la masse d\u00e9tect\u00e9e d\u00e9passe 2 cm [7,9]. Comme les petits foyers sont g\u00e9n\u00e9ralement des tumeurs \u00e0 faible risque dont la signification clinique n’est pas claire et que le risque qu’elles repr\u00e9sentent ne justifie pas le pr\u00e9l\u00e8vement souvent difficile d’une biopsie, un suivi endosonographique est suffisant [9]. Bien qu’il n’existe pas de directives claires concernant le suivi optimal, la Soci\u00e9t\u00e9 europ\u00e9enne d’oncologie m\u00e9dicale (ESMO)<\/em> consid\u00e8re qu’un premier contr\u00f4le rapide apr\u00e8s environ trois mois est judicieux. L’intervalle peut \u00eatre prolong\u00e9 par la suite en cas de volumineuses l\u00e9sions spatiales [9]. Les GIST rectaux de moins de 2 cm constituent une exception. Ceux-ci ont un pronostic nettement moins bon et doivent \u00eatre retir\u00e9s, quelle que soit leur taille [9].<\/p>\n

Le risque de progression des GIST de plus de 2 cm \u00e9tant comparativement plus \u00e9lev\u00e9, il convient de les biopsier ou, lorsque cela est facilement r\u00e9alisable, de les retirer compl\u00e8tement. Le diagnostic pathologique diff\u00e9renci\u00e9 permet de mieux \u00e9valuer le pronostic et de choisir le traitement optimal pour les tumeurs non r\u00e9s\u00e9cables ou m\u00e9tastas\u00e9es. En particulier, la d\u00e9tection immunohistochimique d’une surexpression de KIT<\/em> et de DOG1<\/em> rev\u00eat une grande importance. L’analyse g\u00e9n\u00e9tique des tumeurs peut non seulement aider dans les cas incertains, c’est-\u00e0-dire les GIST KIT\/DOG1 n\u00e9gatifs<\/em>, mais elle gagne \u00e9galement en importance th\u00e9rapeutique avec l’utilisation croissante de diverses substances cibl\u00e9es et fait d\u00e9sormais partie des standards diagnostiques [9]. En outre, conform\u00e9ment \u00e0 l’\u00e9volution rapide des th\u00e9rapies oncologiques, la conservation des tissus doit \u00eatre envisag\u00e9e [9].<\/p>\n

Traitement adapt\u00e9 au stade de la maladie<\/h2>\n

Le traitement des GIST d\u00e9pend de leur stade. Ainsi, en cas de maladie localis\u00e9e, il est recommand\u00e9 de proc\u00e9der \u00e0 une r\u00e9section aussi compl\u00e8te que possible. Dans ce cas, il faut absolument \u00e9viter une rupture de la tumeur, car celle-ci entra\u00eene tr\u00e8s souvent des r\u00e9cidives [9]. Si une r\u00e9section compl\u00e8te n’est pas possible, une administration n\u00e9oadjuvante d’imatinib peut \u00eatre envisag\u00e9e pour obtenir un downstaging. Dans tous les cas pr\u00e9sentant un risque \u00e9lev\u00e9 de r\u00e9cidive, un traitement adjuvant par imatinib doit \u00e9galement \u00eatre administr\u00e9 pendant trois ans en pr\u00e9sence d’une mutation sensible \u00e0 l’imatinib [9].<\/p>\n

L’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), a \u00e9galement un r\u00f4le important \u00e0 jouer dans le traitement des GIST m\u00e9tastatiques. Ce dernier \u00e9tait jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent utilis\u00e9, faute d’alternative, dans tous les GIST avanc\u00e9s, m\u00eame si la tumeur ne pr\u00e9sentait pas de mutation sensible \u00e0 l’imatinib. D’autres lignes de traitement ont ensuite utilis\u00e9 le sunitinib et le regorafenib, ainsi que des approches exp\u00e9rimentales dans le cadre d’essais cliniques [9]. L’avapritinib est un nouvel ITK d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 en Allemagne pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales avec la mutation D842V<\/em> g\u00e9n\u00e9ralement r\u00e9sistante \u00e0 l’imatinib (PDGFRA)<\/em> [9,10]. En cas de bonne r\u00e9ponse au traitement par ITK, celui-ci doit \u00eatre poursuivi jusqu’\u00e0 la progression, car l’arr\u00eat est souvent suivi d’une progression rapide de la maladie [11]. Une r\u00e9section en cours d’\u00e9volution est possible [9].<\/p>\n

Quel que soit le stade, les tumeurs stromales gastro-intestinales doivent \u00eatre trait\u00e9es dans un centre disposant d’une exp\u00e9rience suffisante dans ce domaine. Le d\u00e9veloppement continu de nouvelles mol\u00e9cules cibl\u00e9es offre \u00e9galement un grand potentiel pour le traitement des personnes atteintes de GIST, m\u00eame si cela rend le diagnostic de plus en plus complexe.<\/p>\n

Pronostic incertain<\/h2>\n

Il est extr\u00eamement difficile de pr\u00e9dire le comportement clinique des GIST. La taille de la tumeur, sa localisation et le nombre de mitoses histologiques sont des points de rep\u00e8re qui sont int\u00e9gr\u00e9s dans les mod\u00e8les pronostiques correspondants [9]. Par exemple, les tumeurs de taille moyenne de l’intestin gr\u00eale et celles du rectum semblent avoir un pronostic moins favorable que celles de l’estomac. Mais en principe, tous les GIST ont un potentiel malin et donc m\u00eame les petites tumeurs ne doivent pas \u00eatre sous-estim\u00e9es [1]. Il n’est pas possible de se prononcer sur le pronostic en se basant uniquement sur le statut de la mutation, qui influence surtout la r\u00e9ponse aux diff\u00e9rentes possibilit\u00e9s de traitement [7]. Globalement, la survie globale \u00e0 5 ans pour les GIST est d’environ 65%, variant de 41 \u00e0 77% selon le stade [4].<\/p>\n

Avec des \u00e9volutions extr\u00eamement h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes et des donn\u00e9es limit\u00e9es, le tableau clinique des tumeurs stromales gastro-intestinales pose encore aujourd’hui de grands d\u00e9fis aux soignants et aux chercheurs. Bien que le diagnostic g\u00e9n\u00e9tique soit d\u00e9j\u00e0 bien \u00e9tabli, les implications pour le traitement doivent \u00eatre \u00e9tudi\u00e9es plus avant. Il manque \u00e9galement des substances efficaces pour traiter les tumeurs \u00e0 un stade avanc\u00e9 qui ne r\u00e9pondent pas \u00e0 l’imatinib. L’autorisation de mise sur le march\u00e9 de l’avapritinib, qui pourrait bient\u00f4t \u00eatre accord\u00e9e en Suisse, est un premier pas qui, esp\u00e9rons-le, sera suivi d’autres dans un avenir proche.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CD : Aper\u00e7u mol\u00e9culaire de l’histogen\u00e8se et de la pathogen\u00e8se des tumeurs stromales gastro-intestinales. Int J Surg Pathol 2000 ; 8(1) : 5-10.<\/li>\n
  2. Miettinen M, Lasota J : Tumeurs stromales gastro-intestinales – d\u00e9finition, caract\u00e9ristiques cliniques, histologiques, immunohistochimiques et g\u00e9n\u00e9tiques mol\u00e9culaires et diagnostics diff\u00e9rentiels. Virchows Arch 2001 ; 438(1) : 1-12.<\/li>\n
  3. Groupe GIST Suisse : Guide du patient GIST. www.gist.ch\/menu\/diagnose-gist\/gist-patientenratgeber\/ (dernier acc\u00e8s le 05.11.2020).<\/li>\n
  4. Ma GL, et al : Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in the era of histology codes : results of a population-based study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015 ; 24(1) : 298-302.<\/li>\n
  5. Nilsson B, et al : Gastrointestinal stromal tumors : the incidence, prevalence, clinical course, and prognostication in the preimatinib mesylate era–a population-based study in Western Sweden. Cancer 2005 ; 103(4) : 821-829.<\/li>\n
  6. Kawanowa K, et al : Forte incidence de tumeurs stromales gastro-intestinales microscopiques dans l’estomac. Hum Pathol 2006 ; 37(12) : 1527-1535.<\/li>\n
  7. Morgan J, et al. : Epidemiology, classification, clinical presentation, pronostic features, and diagnostic work-up of gastrointestinal stromal tumors (GIST). UpToDate 2020 [updated 10\/2020]. www.uptodatecom.kb.ezproxy2.sg.ch\/contents\/epidemiology-classification-clinical-presentation-prognostic-features-and-diagnostic-work-up-of-gastrointestinal-stromal-tumors-gist\/print?search=gist&source=search_result&selectedTitle=1~92&usage_type=default&display_rank=1 (dernier acc\u00e8s le 05.11.2020).<\/li>\n
  8. Fletcher CD, et al : Diagnostic des tumeurs stromales gastro-intestinales : une approche consensuelle. Int J Surg Pathol 2002 ; 10(2) : 81-89.<\/li>\n
  9. Casali PG, et al : Gastrointestinal stromal tumours : ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2018 ; 29 : 68-78.<\/li>\n
  10. Maucher I : Nouveau : AYVAKYT dans les tumeurs stromales gastro-intestinales. 29.10.2020. www.gelbe-liste.de\/neue-medikamente\/ayvakyt-bei-gist (dernier acc\u00e8s le 05.11.2020).<\/li>\n
  11. Le Cesne A, et al : Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours after 3 years of treatment : an open-label multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010 ; 11(10) : 942-949.<\/li>\n<\/ol>\n

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    InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2020 ; 8(6) : 26-27<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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