{"id":330530,"date":"2020-12-29T14:00:00","date_gmt":"2020-12-29T13:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/la-classification-en-clusters-associee-aux-biomarqueurs-verifiee-par-plusieurs-etudes\/"},"modified":"2020-12-29T14:00:00","modified_gmt":"2020-12-29T13:00:00","slug":"la-classification-en-clusters-associee-aux-biomarqueurs-verifiee-par-plusieurs-etudes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/la-classification-en-clusters-associee-aux-biomarqueurs-verifiee-par-plusieurs-etudes\/","title":{"rendered":"La classification en clusters associ\u00e9e aux biomarqueurs v\u00e9rifi\u00e9e par plusieurs \u00e9tudes"},"content":{"rendered":"

Le ph\u00e9notypage et la sous-classification des diab\u00e9tiques deviennent de plus en plus importants afin de proposer des options de traitement adapt\u00e9es aux patients. Il existe aujourd’hui plusieurs analyses en grappes qui ont permis de mettre en \u00e9vidence certains mod\u00e8les sp\u00e9cifiques de caract\u00e9ristiques des patients. L’une des conclusions est qu’il pourrait \u00eatre utile de stratifier les diab\u00e9tiques de type 2 afin d’optimiser la gestion de la maladie.<\/strong><\/p>\n

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Dans le cadre de la r\u00e9union virtuelle de l’EASD de cette ann\u00e9e, le Dr Miriam Udler, de la Harvard Medical School de Boston, a pr\u00e9sent\u00e9 les derniers r\u00e9sultats de la recherche dans ce domaine [1]. Plus de 90% des diab\u00e9tiques sont actuellement class\u00e9s dans la cat\u00e9gorie du diab\u00e8te de type 2, le pourcentage restant se r\u00e9partissant entre les diab\u00e9tiques de type 1 et un ensemble d’autres formes de diab\u00e8te (par ex. MODY) [2]. Les r\u00e9sultats empiriques montrent toutefois que le diab\u00e8te de type 2, en particulier, est une maladie tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne [3]. Un sous-typage plus diff\u00e9renci\u00e9 est important pour plusieurs raisons, a d\u00e9clar\u00e9 l’intervenante. Premi\u00e8rement, une th\u00e9rapie peut \u00eatre adapt\u00e9e plus sp\u00e9cifiquement \u00e0 la probl\u00e9matique individuelle. Deuxi\u00e8mement, il est plus facile de pr\u00e9dire de mani\u00e8re fiable l’\u00e9volution de la maladie et les complications attendues. Troisi\u00e8mement, il est possible d’\u00e9valuer les risques d’atteintes \u00e0 la sant\u00e9 associ\u00e9es [1]. La sous-classification du diab\u00e8te peut \u00eatre effectu\u00e9e sur la base de diff\u00e9rents crit\u00e8res. D’une part, il est possible de les classer selon le type de donn\u00e9es (ph\u00e9notypes cliniques vs. corr\u00e9lations g\u00e9notype-ph\u00e9notype), d’autre part, il y a des consid\u00e9rations conceptuelles qui entrent en ligne de compte. Il convient de pr\u00e9ciser s’il s’agit d’une cat\u00e9gorisation statique ou d’une subdivision aux fronti\u00e8res fluctuantes et si elle correspond plut\u00f4t \u00e0 une r\u00e9partition en classes ou \u00e0 un continuum.<\/p>\n

Clusters de ph\u00e9notypes bas\u00e9s sur des analyses de donn\u00e9es de registres<\/h2>\n

Une publication importante dans ce contexte est une \u00e9tude d’Ahlqvist et al. parue dans le Lancet, dans laquelle les auteurs ont effectu\u00e9 une analyse en grappes guid\u00e9e par les donn\u00e9es chez des patients nouvellement diagnostiqu\u00e9s diab\u00e9tiques (n=8980) [3]. Les donn\u00e9es proviennent de la collection de registres “Swedish All New Diabetics in Scania cohort”. Les auteurs ont pu identifier cinq clusters de patients reproductibles, caract\u00e9ris\u00e9s par des caract\u00e9ristiques de patients et des facteurs de risque de maladies secondaires significativement diff\u00e9rents. Les cinq clusters (Vue d’ensemble 1)<\/span> sont bas\u00e9es sur les variables suivantes, mesur\u00e9es au moment du diagnostic : Anticorps anti-glutamate d\u00e9carboxylase, \u00e2ge au moment du diagnostic, IMC, HbA1c, peptide C pour l’estimation de la fonction des cellules b\u00eata (HOMA2-B) et de la r\u00e9sistance \u00e0 l’insuline (HOMA2-IR). Les noms des clusters sont les suivants : SAID (diab\u00e8te auto-immun s\u00e9v\u00e8re), SIDD (diab\u00e8te insulino-d\u00e9ficitaire s\u00e9v\u00e8re), SIRT (diab\u00e8te insulino-r\u00e9sistant s\u00e9v\u00e8re), MOD (diab\u00e8te l\u00e9ger li\u00e9 \u00e0 l’ob\u00e9sit\u00e9), MARD (diab\u00e8te l\u00e9ger li\u00e9 \u00e0 l’\u00e2ge). Les diff\u00e9rents clusters sont caract\u00e9ris\u00e9s par des niveaux diff\u00e9rents de r\u00e9sistance \u00e0 l’insuline et par des risques diff\u00e9rents de complications [4]. Le SAID correspond essentiellement au diab\u00e8te de type 1 classique. Les quatre autres clusters peuvent \u00eatre attribu\u00e9s au diab\u00e8te de type 2. Entre autres, les patients du cluster 3 (r\u00e9sistance \u00e0 l’insuline la plus forte) pr\u00e9sentaient un risque de n\u00e9phropathie diab\u00e9tique significativement plus \u00e9lev\u00e9 que les patients des clusters 4 et 5. Cependant, les patients des trois clusters recevaient des m\u00e9dicaments similaires. Par ailleurs, les analyses ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que le cluster 2 (insulino-d\u00e9ficient) \u00e9tait caract\u00e9ris\u00e9 par le risque le plus \u00e9lev\u00e9 de r\u00e9tinopathie. Parmi les autres r\u00e9sultats importants, le cluster SIRD est une forme de diab\u00e8te s\u00e9v\u00e8re avec une r\u00e9sistance marqu\u00e9e \u00e0 l’insuline et une progression de la st\u00e9atose h\u00e9patique, ainsi qu’un d\u00e9veloppement plus rapide de la n\u00e9phropathie.<\/p>\n

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En plus de la grande analyse su\u00e9doise de donn\u00e9es de registres r\u00e9alis\u00e9e par Ahlqvist et al. plusieurs autres \u00e9tudes sur le sous-typage du diab\u00e8te ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es entre-temps et ont abouti \u00e0 des r\u00e9sultats similaires, notamment des donn\u00e9es provenant d’Allemagne, de Chine et des \u00c9tats-Unis [5,6].<\/p>\n

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D\u00e9calage vers d’autres clusters au cours de la maladie<\/h2>\n

Comme le montre, entre autres, l’\u00e9tude de Zaharia et al. 2019, l’attribution des clusters peut changer au cours de la maladie [5]. Dennis et al. ont cherch\u00e9 \u00e0 savoir si les r\u00e9sultats du diab\u00e8te sont mieux pr\u00e9dictibles par la formation de clusters ou par des caract\u00e9ristiques individuelles. 2019 sur la base de deux ECR. Ils ont \u00e9galement \u00e9t\u00e9 en mesure de reproduire la classification en clusters d’Ahlqvist et al. v\u00e9rifier [7]. Les caract\u00e9ristiques individuelles utilis\u00e9es \u00e9taient le sexe, l’\u00e2ge au moment du diagnostic, l’IMC de base et l’HbA1c. Il s’est av\u00e9r\u00e9 que le pouvoir pr\u00e9dictif \u00e9tait similaire pour les clusters par rapport aux caract\u00e9ristiques individuelles, avec des sp\u00e9cificit\u00e9s pour diff\u00e9rents param\u00e8tres de r\u00e9sultats. En ce qui concerne le contr\u00f4le glyc\u00e9mique, l’\u00e2ge au moment du diagnostic s’est av\u00e9r\u00e9 \u00eatre un param\u00e8tre pr\u00e9dictif aussi important que l’appartenance \u00e0 un cluster. En revanche, l’eGFR de base s’est av\u00e9r\u00e9 \u00eatre un meilleur param\u00e8tre pr\u00e9dictif que le sous-typage en grappes en ce qui concerne le d\u00e9veloppement d’une maladie r\u00e9nale chronique. Pour le traitement et l’am\u00e9lioration de l’HbA1c, les caract\u00e9ristiques individuelles \u00e9taient de meilleurs pr\u00e9dicteurs que la formation de clusters [7]. Il peut \u00eatre utile d’utiliser en parall\u00e8le soit certains crit\u00e8res d\u00e9cisionnels, soit ces deux approches de propri\u00e9t\u00e9s individuelles et de clustering, a-t-elle expliqu\u00e9.<\/p>\n

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R\u00e9sum\u00e9<\/strong><\/p>\n

La stratification en clusters SAID, SIDD, SIRT, MOD et MARD (aper\u00e7u 1)<\/span> permettra peut-\u00eatre \u00e0 l’avenir un traitement plus cibl\u00e9 et plus pr\u00e9coce, de sorte que les patients b\u00e9n\u00e9ficient au maximum de la th\u00e9rapie. En plus de la grande analyse su\u00e9doise de donn\u00e9es de registres r\u00e9alis\u00e9e par Ahlqvist et al. plusieurs autres \u00e9tudes sur le sous-typage du diab\u00e8te ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es entre-temps et ont abouti \u00e0 des r\u00e9sultats similaires, notamment des donn\u00e9es provenant d’Allemagne, de Chine et des \u00c9tats-Unis [5,6]. Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que le diab\u00e8te de type 2, en particulier, est tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne en termes de biomarqueurs g\u00e9n\u00e9tiques. Ainsi, les analyses ont abouti \u00e0 des centaines de locus g\u00e9n\u00e9tiques \u00e0 risque significatifs, qui ont pu \u00eatre corr\u00e9l\u00e9s avec des caract\u00e9ristiques physiologiques pertinentes pour la maladie [8].<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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Biomarqueurs cliniques ou g\u00e9n\u00e9tiques, ou les deux ?<\/h2>\n

Dans le cadre de l’initiative RADIANT (Rare and Atypical Diabetes Network), il existe plusieurs projets de sous-typage g\u00e9n\u00e9tique du diab\u00e8te. L’exemple d’une forme h\u00e9r\u00e9ditaire monog\u00e9nique de diab\u00e8te montre qu’une variante g\u00e9n\u00e9tique explique la majeure partie du risque de maladie. Ce sous-type de diab\u00e8te est class\u00e9 dans la cat\u00e9gorie r\u00e9siduelle du syst\u00e8me de classification actuellement en vigueur. Les analyses montrent que le diab\u00e8te de type 2 se caract\u00e9rise par des centaines de loci de risque g\u00e9n\u00e9tique significatifs [8]. La subdivision de la cat\u00e9gorie du diab\u00e8te de type 2 sur la base de scores polyg\u00e9niques est une approche pertinente, explique l’intervenante. Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 corr\u00e9l\u00e9s avec 47 caract\u00e9ristiques li\u00e9es au diab\u00e8te et 94 variants g\u00e9n\u00e9tiques (repr\u00e9sentant des loci), puis divis\u00e9s en scores polyg\u00e9niques \u00e0 l’aide d’une analyse en clusters, qui ont \u00e0 leur tour \u00e9t\u00e9 corr\u00e9l\u00e9s avec des m\u00e9canismes physiologiques li\u00e9s au diab\u00e8te (par exemple, l’ob\u00e9sit\u00e9, les tissus adipeux, les \u00eelots de Langerhans, etc. Cela a abouti \u00e0 5 clusters, dont deux (cellules b\u00eata, proinsuline)  ont \u00e9t\u00e9 attribu\u00e9s au crit\u00e8re de carence en insuline et trois (ob\u00e9sit\u00e9, lipodystrophie, foie\/lipides) au crit\u00e8re de r\u00e9sistance \u00e0 l’insuline. Dans le cadre du “Roadmap epigenomics Project”, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que la subdivision en loci peut \u00eatre associ\u00e9e \u00e0 des sp\u00e9cificit\u00e9s tissulaires et \u00e0 des m\u00e9canismes pathologiques suppos\u00e9s [9]. Dans une \u00e9tude de Mahajan et al. [10] l’attribution des clusters a pu \u00eatre v\u00e9rifi\u00e9e \u00e0 l’aide d’une approche dans laquelle des loci de g\u00e8nes diff\u00e9rents mais se chevauchant ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s et mis en corr\u00e9lation avec des m\u00e9canismes pertinents pour la maladie. Dans une autre \u00e9tude empirique, les donn\u00e9es de plus de 17 000 patients atteints de diab\u00e8te de type 2 provenant de diff\u00e9rentes \u00e9tudes de cohorte ont \u00e9t\u00e9 analys\u00e9es en calculant un score polyg\u00e9nique individuel sp\u00e9cifique au processus pour chaque cluster. Sur cette base, des centiles ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9s, qui se sont av\u00e9r\u00e9s sp\u00e9cifiques \u00e0 chaque cluster [9]. “Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que les scores de risque polyg\u00e9niques pour le diab\u00e8te stratifient”, r\u00e9sume l’intervenante. Environ 30% des diab\u00e9tiques de type 2 peuvent \u00eatre class\u00e9s dans l’un de ces groupes. Le cluster de cellules b\u00eata \u00e9tait associ\u00e9 \u00e0 des niveaux r\u00e9duits de peptide C, le cluster d’ob\u00e9sit\u00e9 avait les niveaux les plus \u00e9lev\u00e9s d’IMC, le cluster de lipodystrophie avait des niveaux \u00e9lev\u00e9s de peptide C (lien avec la r\u00e9sistance \u00e0 l’insuline) et le cluster de foie\/lipides \u00e9tait caract\u00e9ris\u00e9 par des niveaux r\u00e9duits de triglyc\u00e9rides [9].<\/p>\n

Source : EASD 2020<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Udler MS : Sub-classification of diabetes : possibilities and challenges, Miriam S. Udler, MD, PhD, EASD Virtual Meeting, 23.09.20.<\/li>\n
  2. McKeever Bullard K, et al. : Pr\u00e9valence du diab\u00e8te diagnostiqu\u00e9 chez les adultes par type de diab\u00e8te – \u00c9tats-Unis, 2016 ; MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018 ; 67(12) : 359-361.<\/li>\n
  3. Ahlqvist E, et al : Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes : a data-driven cluster analysis of six variables. The Lancet Diabetes and Endocrinology 2018 ; 6(5) : 361-369.<\/li>\n
  4. Vetter C : Diab\u00e8te de type 1 et 2 : cinq clusters illustrent la gravit\u00e9 du diab\u00e8te et les risques associ\u00e9s \u00e0 la maladie. Dtsch Arztebl 2019 ; 116(47) : A-2195\/B-1795\/C-1751<\/li>\n
  5. Zaharia OP, et al : Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes : a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(9) : 68-694.<\/li>\n
  6. Zou X, et al. : Nouveaux sous-groupes de patients atteints de diab\u00e8te adulte dans les populations chinoise et am\u00e9ricaine. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(1) : 9-11.<\/li>\n
  7. Dennis JM, et al. Progression de la maladie et r\u00e9ponse au traitement dans des sous-groupes de diab\u00e9tiques de type 2 bas\u00e9s sur des donn\u00e9es compar\u00e9s \u00e0 des mod\u00e8les bas\u00e9s sur des caract\u00e9ristiques cliniques simples : une analyse \u00e0 partir de donn\u00e9es d’essais cliniques. Lancet Diabetes Endocrinol 2019 ; 7(6) : 442-451.<\/li>\n
  8. Udler MS, et al. : Scores de risque g\u00e9n\u00e9tique pour le diagnostic du diab\u00e8te et la m\u00e9decine de pr\u00e9cision. Endocr Rev. 2019 Dec ; 40(6) : 1500-1520.<\/li>\n
  9. Udler MS, et al : Type 2 diabetes genetic loci informed by multi-trait associations point to disease mechanisms and subtypes : A soft clustering analysis. PLoS Med 2018 ; 15(9) : e1002654.<\/li>\n
  10. Mahajan A, et al : Refining the accuracy of validated target identification through coding variant fine-mapping in type 2 diabetes. Nature Genetics 2018 ; 50 : 559-571.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    HAUSARZT PRAXIS 2020 ; 15(12) : 29-30 (publi\u00e9 le 12.12.20, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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