{"id":332136,"date":"2023-02-01T01:00:00","date_gmt":"2023-02-01T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/strategie-de-traitement-personnalisee-utilisant-des-inhibiteurs-de-hedgehog\/"},"modified":"2023-02-08T15:18:02","modified_gmt":"2023-02-08T14:18:02","slug":"strategie-de-traitement-personnalisee-utilisant-des-inhibiteurs-de-hedgehog","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/strategie-de-traitement-personnalisee-utilisant-des-inhibiteurs-de-hedgehog\/","title":{"rendered":"Strat\u00e9gie de traitement personnalis\u00e9e utilisant des inhibiteurs de Hedgehog"},"content":{"rendered":"\n

Pour le traitement des carcinomes basocellulaires localement avanc\u00e9s ou m\u00e9tastatiques, il existe une th\u00e9rapie cibl\u00e9e avec des inhibiteurs de Hedgehog. Les patients qui pr\u00e9sentent initialement une bonne r\u00e9ponse, mais qui d\u00e9veloppent une r\u00e9sistance secondaire au cours de l’\u00e9volution, constituent un d\u00e9fi clinique. C’est ce que montre l’exemple d’une personne \u00e2g\u00e9e qui, trois ans apr\u00e8s le diagnostic, a atteint le stade de traitement ‘Best supportive care’.<\/strong><\/p>\n\n\n\n

Chez les personnes \u00e0 la peau claire, le risque moyen de d\u00e9velopper un carcinome basocellulaire (CBC) au cours de leur vie est estim\u00e9 \u00e0 30% [1]. Les m\u00e9tastases sont tr\u00e8s rares dans le BCC et sont estim\u00e9es entre 0,028 et 0,55%, bien que tous les cas ne soient peut-\u00eatre pas r\u00e9pertori\u00e9s [2,3]. Une grande majorit\u00e9 des CBC pr\u00e9sentent une voie de transduction du signal Hedgehog anormale [4]. Les inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog permettent un traitement m\u00e9dicamenteux cibl\u00e9 des patients atteints de CBC localement avanc\u00e9 et m\u00e9tastas\u00e9 symptomatique, bien que des r\u00e9sistances puissent se d\u00e9velopper au cours de l’\u00e9volution et que la strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique doive \u00eatre adapt\u00e9e. Le Dr Mirjam N\u00e4geli, m\u00e9decin-chef, Clinique dermatologique, H\u00f4pital universitaire de Zurich, a d\u00e9crit le cas d’une patiente qui s’est pr\u00e9sent\u00e9e aux urgences en 2019 en raison de douleurs dorsales et dont les examens compl\u00e9mentaires ont abouti au diagnostic d’un CBC m\u00e9tastas\u00e9 [5]. Il a alors \u00e9t\u00e9 d\u00e9cid\u00e9 d’adopter une strat\u00e9gie de traitement individualis\u00e9e, en utilisant notamment le vismod\u00e9gib et le sonid\u00e9gib (encadr\u00e9). <\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

S\u00e9quen\u00e7age de l’ADN : d\u00e9tection de mutations dans le g\u00e8ne Hedgehog<\/h4>\n\n

La patiente, \u00e2g\u00e9e de 72 ans, a d’abord subi une biopsie. “L’histologie a montr\u00e9 un carcinome basosquameux excori\u00e9 avec une diff\u00e9renciation mod\u00e9r\u00e9e de la composante \u00e9pith\u00e9liale en plaques et la mise en \u00e9vidence de fragments de carcinome basocellulaire nodulaire et infiltrant”, a-t-elle d\u00e9clar\u00e9 [5]. L’imagerie a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 la pr\u00e9sence de m\u00e9tastases. “D’une part, les ganglions lymphatiques cervicaux, d’autre part, de multiples m\u00e9tastases osseuses, principalement dans la gl\u00e8ne droite ainsi que le long du squelette axial et pelvien” [5]. C’est pourquoi la patiente a souffert de douleurs osseuses, a expliqu\u00e9 le Dr N\u00e4geli. La patiente a subi un test de s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration<\/em> approuv\u00e9 par la FDA, qui identifie les modifications g\u00e9nomiques de plus de 300 g\u00e8nes li\u00e9s au cancer. L’analyse du primitif scapulaire droit a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 une charge mutationnelle tumorale d’environ 20. La d\u00e9tection d’une mutation dans le g\u00e8ne Hedgehog a confirm\u00e9 qu’il s’agissait d’un carcinome basocellulaire. Une biopsie \u00e0 l’emporte-pi\u00e8ce d’une m\u00e9tastase osseuse de la gl\u00e8ne droite a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e et trait\u00e9e. “Ici aussi, on constate la mutation Hedgehog, donc les m\u00e9tastases osseuses sont vraiment dues au carcinome basocellulaire”, a expliqu\u00e9 le Dr N\u00e4geli [5].<\/p>\n\n

R\u00e9sistance secondaire \u00e0 l’inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog<\/h4>\n\n

Malgr\u00e9 des m\u00e9tastases osseuses, la patiente a d’abord \u00e9t\u00e9 op\u00e9r\u00e9e en chirurgie plastique. Une immunoth\u00e9rapie selon le sch\u00e9ma VAC* a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9e et la patiente a re\u00e7u le denosumab, un stabilisateur osseux. “Parall\u00e8lement, les m\u00e9tastases osseuses symptomatiques ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9es par radioth\u00e9rapie et on a commenc\u00e9 \u00e0 utiliser le vismodegib, un inhibiteur du smoothened”, a rapport\u00e9 l’intervenante [5]. La patiente a pris ce dernier pendant plus d’un an. Le vismod\u00e9gib est un m\u00e9dicament antin\u00e9oplasique appartenant au groupe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog (HHI), qui inhibe le r\u00e9cepteur Smoothened. Ce traitement a donn\u00e9 lieu \u00e0 une r\u00e9ponse initiale et \u00e0 une r\u00e9ponse mixte au cours de l’\u00e9volution, raison pour laquelle l’ajout d’itraconazole (sch\u00e9ma on-off de 2 semaines) a \u00e9t\u00e9 initi\u00e9. Comme effet secondaire, la patiente a perdu 14 kg de poids corporel. En ce qui concerne les inhibiteurs de smoothened, le grand probl\u00e8me est la r\u00e9sistance due \u00e0 la mutation de smoothened, a expliqu\u00e9 l’intervenante. Ce fut le point de d\u00e9part de l’ajout de l’itraconazole, un antifongique triazole qui agit \u00e9galement comme un inhibiteur de Hedgehog, mais qui s’attaque \u00e0 un site diff\u00e9rent et a donc un m\u00e9canisme de r\u00e9sistance diff\u00e9rent. L’intervenante indique qu’ils en ont eu une bonne exp\u00e9rience et que la tol\u00e9rance est g\u00e9n\u00e9ralement bonne, bien qu’il faille contr\u00f4ler r\u00e9guli\u00e8rement les tests h\u00e9patiques.<\/p>\n\n

* VAC = Vincristine + Actinomycine D + Cyclophosphamide ou Ifosfamide<\/em><\/p>\n\n

Prochaines \u00e9tapes de traitement : cetuximab, cemiplimab et switch vers un autre inhibiteur de Hedgehog<\/strong><\/h4>\n\n

Apr\u00e8s un an, une progression a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e et un traitement par cetuximab a \u00e9t\u00e9 mis en place pour une dur\u00e9e totale de six mois. Le c\u00e9tuximab est un anticorps monoclonal chim\u00e9rique de type IgG1 th\u00e9rapeutique qui bloque le r\u00e9cepteur du facteur de croissance \u00e9pidermique ( <\/em>EGFR). L’EGFR est exprim\u00e9 dans les CBC, un blocage de l’EGFR peut entra\u00eener une r\u00e9gression des CBC [7]. Cela a \u00e9t\u00e9 essay\u00e9 avec succ\u00e8s chez la patiente, qui avait re\u00e7u du cetuximab pendant 6 \u00e0 7 mois au total et avait initialement pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9ponse partielle. Une hypomagn\u00e9s\u00e9mie \u00e9tant apparue comme effet secondaire, l’intervalle entre les perfusions a \u00e9t\u00e9 port\u00e9 \u00e0 deux semaines. Le cemiplimab a ensuite \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 [5]. Cet anticorps anti-PD-1 est autoris\u00e9 en seconde ligne dans l’UE et pr\u00e9sente un taux de r\u00e9ponse d’environ 31% [6]. La patiente a initialement pr\u00e9sent\u00e9 une bonne r\u00e9ponse, puis une r\u00e9ponse mixte, <\/em>une progression et une myocardite comme effet secondaire. Par la suite, on est pass\u00e9 \u00e0 un inhibiteur de Hedgehog, le sonidegib, et ce traitement a \u00e9t\u00e9 poursuivi pendant quatre mois. En ce qui concerne le passage du vismod\u00e9gib au sonid\u00e9gib, le Dr N\u00e4geli a expliqu\u00e9 que les \u00e9tudes \u00e9taient rares, mais que le sonid\u00e9gib pouvait \u00eatre administr\u00e9 \u00e0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es et que certains travaux indiquaient un avantage \u00e0 passer au vismod\u00e9gib pour certaines mutations [5]. “L’effet est le m\u00eame pour les deux pr\u00e9parations, mais les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance peuvent \u00eatre diff\u00e9rents, en fonction de la mutation”, a expliqu\u00e9 l’intervenante. Finalement, la patiente est pass\u00e9e \u00e0 une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine (4 cycles) et est actuellement trait\u00e9e selon le sch\u00e9ma “Best supportive care” [5].<\/p>\n\n

\"\"<\/figure>\n\n

Malgr\u00e9 les complications, le bilan du traitement est positif<\/strong><\/h4>\n\n

La patiente a d\u00e9velopp\u00e9 au cours de l’\u00e9volution une an\u00e9mie chronique s\u00e9v\u00e8re, normochrome et normocytaire, ainsi qu’une urosepsie sur dysfonctionnement tumoral gauche avec E.coli\/infections urinaires r\u00e9currentes. En outre, une insuffisance r\u00e9nale aigu\u00eb et chronique a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e en rapport avec des m\u00e9tastases r\u00e9nales. Les effets secondaires associ\u00e9s au traitement par EGFR comprenaient, outre une hypomagn\u00e9s\u00e9mie s\u00e9v\u00e8re, une hypocalc\u00e9mie, une hypophosphat\u00e9mie et un \u00e9ryth\u00e8me acn\u00e9iforme [5]. Les effets secondaires associ\u00e9s \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie comprenaient, outre une myocardite l\u00e9g\u00e8re, une hypothyro\u00efdie subclinique et une NSTEMI de type 2 [5]. La myocardite a \u00e9t\u00e9 trait\u00e9e avec de la cortisone (1 mg\/kg PC), pendant 2 \u00e0 3 mois et de mani\u00e8re progressive au fil du temps. Sous st\u00e9ro\u00efdes syst\u00e9miques, la patiente a d\u00e9velopp\u00e9 un SDRA s\u00e9v\u00e8re sur pneumonie \u00e0 Pneumocystis Jirovecii, a \u00e9t\u00e9 transf\u00e9r\u00e9e en soins intensifs et intub\u00e9e. Par la suite, la patiente s’est r\u00e9tablie et le traitement a pu \u00eatre poursuivi.<\/p>\n\n

La patiente se porte actuellement relativement bien, son \u00e9tat subjectif \u00e9tant meilleur que ne le laissent supposer les r\u00e9sultats de l’imagerie (radiographie, scanner). Elle ne souffre pas, vit chez elle et marche sur de longues distances avec un d\u00e9ambulateur. Il n’y aurait actuellement pas d’autres examens de laboratoire. Il est encourageant de constater qu’apr\u00e8s plus de trois ans de m\u00e9tastases, elle se porte bien compte tenu des circonstances et qu’elle d\u00e9passe ainsi les deux ann\u00e9es de survie indiqu\u00e9es dans un travail publi\u00e9 en 2014 par McCusker et al. a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crite chez des patients atteints de CBC avec des m\u00e9tastases \u00e0 distance, selon le Dr N\u00e4geli [5,8].<\/p>\n\n

Congr\u00e8s : Congr\u00e8s sur le cancer de la peau\/groupe de travail sur l’oncologie dermatologique<\/em><\/p>\n\n

Litt\u00e9rature :<\/p>\n\n

    \n
  1. Dessinioti C, et al : Photochem Photobiol 2010 ; 481e91.86.<\/li>\n\n\n\n
  2. Seidl-Philipp M, et al : J Dtsch Dermatol Ges 2021;19(7) : 1021-1043.<\/li>\n\n\n\n
  3. Rubin AI, Chen EH, Ratner D : N Engl J Med 2005 ; 353 : 2262-2269.<\/li>\n\n\n\n
  4. Tay EY-X, et al. Dermatol Ther (Lomb). 2019 ; 9 : 33-49.<\/li>\n\n\n\n
  5. “Carcinome basocellulaire r\u00e9fractaire”, Dr. med. Mirjam N\u00e4geli, Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau (ADO), Hanovre, 15.09.2022<\/li>\n\n\n\n
  6. Stratigos AJ, et al : Lancet Oncol 2021 ; 22(6) : 848-857.<\/li>\n\n\n\n
  7. Stelkovics E, et al : Histol Histopathol 2013;28(7) : 941-954.<\/li>\n\n\n\n
  8. Mc Cusker M, et al : Eur J Cancer 2014 ; 50 : 774-783.<\/li>\n\n\n\n
  9. Amakye D, et al : Nat Med 2014 ; 19 : 1410-1422.<\/li>\n\n\n\n
  10. Hung QD, et al : Oncotarget 2021 ; 12(20) : 2089-2100.<\/li>\n\n\n\n
  11. Ramelyte E, et al : Br J Dermatol 2021 ; 184(2) : 359-361.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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