{"id":332197,"date":"2020-12-16T01:00:00","date_gmt":"2020-12-16T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/une-cellule-immunitaire-propre-comme-therapie\/"},"modified":"2020-12-16T01:00:00","modified_gmt":"2020-12-16T00:00:00","slug":"une-cellule-immunitaire-propre-comme-therapie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/une-cellule-immunitaire-propre-comme-therapie\/","title":{"rendered":"Une cellule immunitaire propre comme th\u00e9rapie"},"content":{"rendered":"

Dans le cadre du d\u00e9veloppement rapide de nouvelles options th\u00e9rapeutiques en oncologie, l’immunoth\u00e9rapie occupe une place importante. Ainsi, les cellules CAR T sont \u00e9galement une approche prometteuse pour le traitement des cancers avanc\u00e9s. Ils sont d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9s en particulier dans le traitement du lymphome et de la LAL. Mais le traitement avec sa propre cellule immunitaire arm\u00e9e suscite \u00e9galement de l’espoir dans divers autres domaines d’application, m\u00eame s’il reste encore quelques obstacles \u00e0 surmonter avant qu’il ne soit largement disponible.<\/strong><\/p>\n

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Dans le cadre de l’immunoth\u00e9rapie, les cellules T chim\u00e9riques r\u00e9ceptrices d’antig\u00e8nes, appel\u00e9es cellules T CAR, prennent de plus en plus d’importance. Il s’agit de cellules T propres au patient, manipul\u00e9es et obtenues par leucaph\u00e9r\u00e8se de cellules T, comme dans le cas de la transplantation autologue de cellules souches. Ces cellules sont activ\u00e9es par l’implantation d’un r\u00e9cepteur qui peut \u00eatre dirig\u00e9 contre diff\u00e9rents antig\u00e8nes de surface des cellules tumorales, puis expans\u00e9es in vitro avant d’\u00eatre perfus\u00e9es au patient. Dans l’organisme, l’expansion des cellules CAR T se poursuit, ce dont d\u00e9pend en grande partie la r\u00e9ponse au traitement. Il s’agit donc de reprogrammer les propres cellules T du patient de mani\u00e8re \u00e0 ce qu’elles puissent reconna\u00eetre les cellules tumorales et les d\u00e9truire ensuite efficacement.<\/p>\n

Le r\u00e9cepteur chim\u00e9rique des cellules T, l’\u00e9l\u00e9ment cl\u00e9 du g\u00e9nie g\u00e9n\u00e9tique de la cellule CAR T, est un produit artificiel compos\u00e9 de trois parties. La partie superficielle agit comme un anticorps et transmet la liaison \u00e0 une prot\u00e9ine de surface sp\u00e9cifique. Il conditionne donc la sp\u00e9cificit\u00e9 de la cellule T. Il existe \u00e9galement un domaine de r\u00e9gulation qui joue un r\u00f4le important dans l’activit\u00e9 et la survie de la cellule, ainsi que le complexe lymphocyte T-r\u00e9cepteur qui d\u00e9clenche la destruction de la cellule cible. Le traitement par les cellules CAR T repose sur la pr\u00e9sence d’antig\u00e8nes de surface vuln\u00e9rables tels que le CD19 dans les lymphomes agressifs ou le BCMA (B-Cell Maturation Antigen) dans le my\u00e9lome multiple.<\/p>\n

D\u00e9roulement du traitement avec les cellules CAR T<\/h2>\n

La production de cellules CAR T en tant que m\u00e9dicaments vivants et individuels est extr\u00eamement complexe et n\u00e9cessite une bonne collaboration entre les h\u00f4pitaux et l’industrie pharmaceutique. Apr\u00e8s le pr\u00e9l\u00e8vement des lymphocytes, g\u00e9n\u00e9ralement effectu\u00e9 en ambulatoire, ceux-ci sont reprogramm\u00e9s en laboratoire. Dans ce cas, le r\u00e9cepteur des cellules T est introduit dans le g\u00e9nome au moyen d’un vecteur viral et les cellules sont multipli\u00e9es in vitro. Cette \u00e9tape prend environ trois semaines. Avant le retour des cellules, le patient subit une chimioth\u00e9rapie pr\u00e9paratoire visant \u00e0 d\u00e9truire les lymphocytes afin d’assurer la propagation la plus efficace possible des CAR T cells qui sont ensuite perfus\u00e9es. Ceux-ci atteignent les ganglions lymphatiques le premier jour apr\u00e8s la perfusion et commencent \u00e0 se diviser le jour 7. C’est la raison pour laquelle on peut s’attendre \u00e0 des effets et \u00e0 des effets secondaires \u00e0 partir du 7\u00e8me jour . Une hospitalisation de deux \u00e0 trois semaines est g\u00e9n\u00e9ralement n\u00e9cessaire pour la chimioth\u00e9rapie pr\u00e9paratoire, la perfusion de CAR T cells et le suivi. Aux \u00c9tats-Unis, ces \u00e9tapes sont d\u00e9j\u00e0 r\u00e9alis\u00e9es en ambulatoire, ce qui pourrait \u00e9galement \u00eatre une possibilit\u00e9 en Suisse \u00e0 l’avenir. L’activit\u00e9 des cellules CAR T peut \u00eatre mesur\u00e9e dans le sang. Ceci est important pour \u00e9viter les diagnostics par imagerie pr\u00e9matur\u00e9s.<\/p>\n

L’exp\u00e9rience de ces derni\u00e8res ann\u00e9es montre que plusieurs aph\u00e9r\u00e8ses peuvent parfois \u00eatre n\u00e9cessaires pour obtenir des lymphocytes. Cela s’explique par la complexit\u00e9 du processus de production, qui peut notamment \u00e9chouer \u00e0 s\u00e9lectionner les cellules T. Pour que le patient puisse recevoir le produit, certaines caract\u00e9ristiques de qualit\u00e9 doivent \u00eatre garanties, par exemple une certaine viabilit\u00e9 des cellules. Les valeurs de cut-off en vigueur font l’objet d’\u00e9tudes actuelles et influencent d’une part les chances de succ\u00e8s et la s\u00e9curit\u00e9, mais d’autre part aussi l’accessibilit\u00e9 du traitement.<\/p>\n

Diff\u00e9rents r\u00e9cepteurs chim\u00e9riques de cellules T et leur introduction<\/h2>\n

Actuellement, trois soci\u00e9t\u00e9s, Novartis, Gilead et Celgene, proposent des cellules CAR T. Les cellules CAR T sont utilis\u00e9es dans le traitement du cancer du sein. Les diff\u00e9rents produits se distinguent par leur domaine de r\u00e9gulation, ainsi que par le mode de transfert des g\u00e8nes. La fonction, la diff\u00e9renciation, le m\u00e9tabolisme et la dur\u00e9e de survie des cellules CAR T varient en fonction du domaine co-stimulateur, c’est-\u00e0-dire r\u00e9gulateur, du r\u00e9cepteur des cellules T [1]. La tol\u00e9rance et les effets secondaires semblent \u00e9galement d\u00e9pendre fortement du domaine de co-stimulation. Selon la soci\u00e9t\u00e9, l’aph\u00e9r\u00e8se doit \u00eatre envoy\u00e9e congel\u00e9e ou chaude. De m\u00eame, , les volumes cibles de l’aph\u00e9r\u00e8se et le nombre de cellules vitales \u00e0 perfuser diff\u00e8rent. Cette diversit\u00e9 de produits a pour cons\u00e9quence que diff\u00e9rents processus doivent \u00eatre mis en place dans l’h\u00f4pital, ce qui contribue \u00e0 la complexit\u00e9 de la th\u00e9rapie.<\/p>\n

Actuellement, deux produits, tous deux dirig\u00e9s contre l’antig\u00e8ne de surface CD19, sont autoris\u00e9s en Suisse pour une utilisation en dehors des \u00e9tudes. Les indications sont le lymphome diffus \u00e0 grandes cellules B (DLBCL), le lymphome m\u00e9diastinal primaire \u00e0 cellules B, ainsi que la LAL \u00e0 cellules B, tous en phase de r\u00e9cidive ou r\u00e9fractaire [2]. Pour le DLBCL, on estime que 80 \u00e0 90 patients en Suisse se qualifieront pour un traitement avec des cellules CAR T en 2020. Pour la LAL, le nombre de patients devrait \u00eatre nettement inf\u00e9rieur, de l’ordre de 5. Des \u00e9tudes sur l’utilisation en dehors de ces maladies, chez d’autres groupes de patients et dans diff\u00e9rentes combinaisons, par exemple avec le pembrolizumab, sont en cours. Elles comprennent notamment une utilisation dans la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb, le my\u00e9lome multiple et \u00e9galement les tumeurs solides. Par exemple, l’antig\u00e8ne de maturation des cellules B BCMA, qui est exprim\u00e9 sur les cellules de my\u00e9lome, semble \u00eatre une cible prometteuse pour de nouvelles th\u00e9rapies.<\/p>\n

Le traitement par cellules CAR T est co\u00fbteux et les co\u00fbts, qui s’\u00e9l\u00e8vent \u00e0 environ 275 000 dollars aux \u00c9tats-Unis, sont secrets en Suisse. Cela soul\u00e8ve plusieurs questions lors de l’introduction des produits sur le march\u00e9. Alors que certains pays, comme l’Autriche, misent sur des directives claires pour assurer une distribution \u00e9quitable, l’acc\u00e8s en Suisse est jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent peu r\u00e9glement\u00e9 et varie selon les centres et les caisses d’assurance maladie.<\/p>\n

Efficacit\u00e9 et effets secondaires des CAR T cells<\/h2>\n

Les \u00e9tudes d’enregistrement men\u00e9es sur des patients pr\u00e9trait\u00e9s atteints de lymphomes agressifs ont montr\u00e9 des taux de r\u00e9mission de 50 \u00e0 80%. Ces donn\u00e9es sur l’efficacit\u00e9 correspondent aux observations faites jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent sur le terrain. Les premi\u00e8res exp\u00e9riences cliniques indiquent que l’efficacit\u00e9 semble \u00eatre plus \u00e9lev\u00e9e lorsque la charge tumorale est faible, ce qui plaiderait en faveur d’une utilisation plus pr\u00e9coce des CAR T cells au cours de la maladie. Jusqu’\u00e0 33% des patients inclus sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s pendant la production des CAR T cells, qui a souvent \u00e9t\u00e9 retard\u00e9e par des erreurs de production. Dans le cas du DLBCL, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que la r\u00e9ponse au troisi\u00e8me mois apr\u00e8s la perfusion avait une valeur pronostique. Les patients qui r\u00e9pondaient au traitement \u00e0 ce moment-l\u00e0 avaient une forte probabilit\u00e9 que l’effet se maintienne. Une analyse de sous-groupe a montr\u00e9 que le traitement \u00e9tait aussi efficace chez les patients \u00e2g\u00e9s de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes, et que la survie sans progression \u00e9tait m\u00eame plus longue.<\/p>\n

Les effets secondaires connus du traitement avec des cellules CAR T sont le syndrome de lib\u00e9ration de cytokines (CRS), le syndrome d’enc\u00e9phalopathie li\u00e9e aux cellules CAR T (CRES), la neurotoxicit\u00e9, les lymphomes et les cytop\u00e9nies. Le SRC survient g\u00e9n\u00e9ralement 5 \u00e0 14 jours apr\u00e8s la perfusion et peut \u00eatre l\u00e9ger \u00e0 fulminant. Le traitement est d’abord symptomatique avec une baisse de la fi\u00e8vre et une hydratation. Dans les cas graves, on utilise le tocilizumab et \u00e9ventuellement des st\u00e9ro\u00efdes. Dans certains cas, des vasopresseurs et une ventilation sont \u00e9galement n\u00e9cessaires.<\/p>\n

Malgr\u00e9 des inqui\u00e9tudes l\u00e9gitimes, il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que ces th\u00e9rapies ne compromettent pas l’efficacit\u00e9 des CAR T cells. Le CRES, dont le m\u00e9canisme n’est pas encore clair, entra\u00eene des troubles cognitifs, des convulsions, un \u0153d\u00e8me papillaire et c\u00e9r\u00e9bral. Cet effet secondaire sp\u00e9cifique de la th\u00e9rapie CAR T-cell peut soit survenir en m\u00eame temps que le SRC, soit le suivre et durer de quelques heures \u00e0 quelques semaines. Le CRES est r\u00e9versible dans la plupart des cas et est \u00e9galement trait\u00e9 avec des corticost\u00e9ro\u00efdes. Les cellules CAR-T sont d\u00e9tectables dans le sang jusqu’\u00e0 cinq ans. Il existe donc un risque de multiplication incontr\u00f4l\u00e9e, raison pour laquelle tous les patients doivent \u00eatre d\u00e9clar\u00e9s et enregistr\u00e9s dans le registre EBMT.<\/p>\n

Un regard sur l’avenir<\/h2>\n

La question se pose de savoir s’il est possible d’utiliser des lymphocytes \u00e9trangers \u00e0 l’organisme pour produire des CAR T cells. Cela permettrait \u00e0 un plus grand nombre de patients d’avoir acc\u00e8s au traitement, faciliterait la r\u00e9p\u00e9tition du traitement et acc\u00e9l\u00e9rerait le processus de fabrication. En outre, il serait possible de s’assurer que les cellules utilis\u00e9es sont des lymphocytes sains. La production de ces cellules CAR T allog\u00e9niques est toutefois extr\u00eamement complexe, car il faut \u00e9viter une maladie du greffon contre l’h\u00f4te, ce qui n\u00e9cessite notamment l’\u00e9limination du r\u00e9cepteur des cellules T propres \u00e0 la cellule.<\/p>\n

Une autre option pour l’avenir est la production de cellules T CAR duales, c’est-\u00e0-dire des cellules T avec plusieurs sp\u00e9cificit\u00e9s. De telles cellules pourraient jouer un r\u00f4le important en cas de r\u00e9sistance. Outre les diff\u00e9rentes possibilit\u00e9s de fabrication, la localisation de la production sera \u00e9galement un sujet de pr\u00e9occupation \u00e0 l’avenir. La proximit\u00e9 g\u00e9ographique permettrait de r\u00e9duire les d\u00e9lais de production et de simplifier la logistique de fabrication. La question des co\u00fbts reste ouverte, pour laquelle une solution uniforme et transparente est souhaitable. Il n’y a pas non plus de comparaison directe entre les diff\u00e9rents produits.<\/p>\n

Source : Forum pour la formation m\u00e9dicale continue (FOMF), Refresher, Immunonkologika und gezielte Therapien – Pr\u00e9sentation sur le th\u00e8me CAR T-cells Update, Livestream 20.06.2020, PD Dr. med. U. Novak, m\u00e9decin-chef en oncologie m\u00e9dicale \u00e0 l’H\u00f4pital de l’\u00cele \u00e0 Berne.<\/em><\/p>\n

\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M : The pharmacology of second-generation chimeric antigen receptors. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7) : 499-509.<\/li>\n
  2. swissmedic Institut suisse des produits th\u00e9rapeutiques [Available from : www.swissmedic.ch\/swissmedic\/de\/home\/humanarzneimittel\/authorisations\/new-medicines<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2020 ; 8(4) : 34-35 (publi\u00e9 le 21.9.20, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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