{"id":332323,"date":"2020-12-05T13:00:00","date_gmt":"2020-12-05T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/dans-le-pipeline-sotorasib-un-inhibiteur-de-kras-g12c\/"},"modified":"2020-12-05T13:00:00","modified_gmt":"2020-12-05T12:00:00","slug":"dans-le-pipeline-sotorasib-un-inhibiteur-de-kras-g12c","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/dans-le-pipeline-sotorasib-un-inhibiteur-de-kras-g12c\/","title":{"rendered":"Dans le pipeline : Sotorasib, un inhibiteur de KRAS G12C"},"content":{"rendered":"

Le g\u00e8ne KRAS est l’un des oncog\u00e8nes les plus fr\u00e9quemment mut\u00e9s dans les cancers humains et repr\u00e9sente donc une cible prometteuse dans le traitement de diverses tumeurs solides. Le premier inhibiteur de KRASG12C<\/sup>, le sotorasib, fait actuellement l’objet d’essais cliniques. Les donn\u00e9es actualis\u00e9es de la cohorte compl\u00e8te de phase I ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment publi\u00e9es dans le New England Journal of Medicine<\/em>. <\/strong><\/p>\n

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Avec le d\u00e9veloppement du sotorasib, il est possible pour la premi\u00e8re fois de cibler la prot\u00e9ine KRAS. Celui-ci est mut\u00e9 dans de nombreuses tumeurs solides diff\u00e9rentes. La mutation sp\u00e9cifique KRASG12C<\/sup> se produit chez environ 13% des patients atteints de cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC), chez 3-5% des patientes atteintes de cancer colorectal et tout de m\u00eame chez 1-2% des patients atteints d’autres tumeurs solides [1\u20134]. Elle a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e comme un moteur important de la croissance tumorale et pourrait donc jouer un r\u00f4le important dans le traitement oncologique \u00e0 l’avenir, et ce pour plusieurs entit\u00e9s tumorales. Le potentiel clinique de la liaison s\u00e9lective et irr\u00e9versible du sotorasib \u00e0 KRASG12C<\/sup> est actuellement test\u00e9 dans l’\u00e9tude de phase I\/II CodeBreaK 100 [5].<\/p>\n

Premi\u00e8re \u00e9tude sur l’homme<\/h2>\n

L’\u00e9tude CodeBreaK 100 vise \u00e0 \u00e9valuer l’innocuit\u00e9 et l’efficacit\u00e9 de la nouvelle substance chez des patientes adultes atteintes d’une tumeur localement avanc\u00e9e ou m\u00e9tastatique et pr\u00e9sentant une mutation KRASG12C<\/sup>. Tous les participants sont fortement pr\u00e9trait\u00e9s. Les donn\u00e9es de l’\u00e9tude multicentrique ouverte de phase I, dans laquelle l’innocuit\u00e9 de diff\u00e9rents dosages a \u00e9t\u00e9 test\u00e9e en premier lieu, sont disponibles et le recrutement pour l’\u00e9tude de phase II \u00e0 un bras portant sur les cohortes de NSCLC et de cancer colorectal est termin\u00e9.<\/p>\n

Dans l’ensemble, l’\u00e9tude de phase I a montr\u00e9 une activit\u00e9 anti-tumorale prometteuse du sotorasib, pris par voie orale une fois par jour. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 129 patients, dont 59 souffraient de NSCLC, 42 de carcinome colorectal (CRC) et 28 d’autres tumeurs solides. Le taux de r\u00e9ponse objective chez les patientes atteintes de NSCLC a \u00e9t\u00e9 de 32,2% et 88,1% d’entre elles ont vu leur maladie se stabiliser sous le nouveau traitement. La m\u00e9diane de survie sans progression (PFS) dans ce sous-groupe \u00e9tait de 6,3 mois. Pour les patients atteints de NSCLC qui ont re\u00e7u la dose la plus \u00e9lev\u00e9e de 960 mg, le taux de r\u00e9ponse et le taux de contr\u00f4le de la maladie \u00e9taient encore un peu plus \u00e9lev\u00e9s. Les donn\u00e9es du groupe CRC ne sont pas aussi prometteuses. Ici, une r\u00e9ponse objective a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez 7,1% des patientes et le taux de contr\u00f4le de la maladie \u00e9tait de 73,8% avec une PFS m\u00e9diane de 4 mois. Les auteurs rapportent \u00e9galement une r\u00e9ponse au traitement par l’inhibiteur de KRASG12C<\/sup> dans les cancers du pancr\u00e9as, de l’endom\u00e8tre et de l’appendice, ainsi que dans les m\u00e9lanomes [5].<\/p>\n

Les r\u00e9sultats de la premi\u00e8re \u00e9tude CodeBreaK-100 sont encourageants, non seulement en termes d’efficacit\u00e9, mais aussi de s\u00e9curit\u00e9. Il n’y a pas eu de toxicit\u00e9 limitant la dose ni de d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s au traitement. Tous sous-groupes confondus, 56,6% des participantes \u00e0 l’\u00e9tude ont ressenti des effets ind\u00e9sirables m\u00e9dicamenteux, et 11,6% des patients ont connu des effets ind\u00e9sirables de grade 3 ou 4. Les plus fr\u00e9quents \u00e9taient la diarrh\u00e9e, l’augmentation des tests h\u00e9patiques, la fatigue et les naus\u00e9es [5]. Avec ces r\u00e9sultats, le profil b\u00e9n\u00e9fice\/risque a \u00e9t\u00e9 consid\u00e9r\u00e9 jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent comme extr\u00eamement positif.<\/p>\n

Bient\u00f4t une nouvelle th\u00e9rapie cibl\u00e9e ?<\/h2>\n

Afin de confirmer les donn\u00e9es recueillies jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent et de tester l’utilisation \u00e0 plus grande \u00e9chelle du sotorasib, le recrutement pour l’\u00e9tude mondiale de phase III, randomis\u00e9e et contr\u00f4l\u00e9e activement CodeBreaK 200 est actuellement en cours. Celle-ci compare le sotorasib au docetaxel en deuxi\u00e8me ligne chez des patientes atteintes de NSCLC. Cette mol\u00e9cule pourrait donc bient\u00f4t obtenir une autorisation de mise sur le march\u00e9, au moins pour le traitement du cancer du poumon non \u00e0 petites cellules mut\u00e9 KRASG12C<\/sup>. Le potentiel du sotorasib et \u00e9ventuellement d’autres inhibiteurs de KRAS dans d’autres maladies oncologiques occupera probablement encore largement les chercheurs et les m\u00e9decins \u00e0 l’avenir et pourrait \u00eatre d’une grande importance pour les personnes concern\u00e9es.<\/p>\n

Source : “\u00c9tude clinique sur le sotorasib (AMG 510) : Donn\u00e9es de la cohorte compl\u00e8te de phase 1 publi\u00e9es dans le New England Journal of Medicine”, 08.10.2020, Amgen Switzerland AG<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Neumann J, et al : Fr\u00e9quence et type de mutations KRAS dans l’analyse diagnostique de routine du cancer colorectal m\u00e9tastatique. Pathol Res Pract 2009 ; 205(12) : 858-862.<\/li>\n
  2. Jones HG, et al : H\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique et \u00e9pig\u00e9n\u00e9tique intra-tumorale dans le cancer colorectal. World J Surg 2017 ; 41(5) : 1375-1383.<\/li>\n
  3. Wiesweg M, et al : Impact du sous-type de mutation RAS sur les r\u00e9sultats cliniques-a cross-entity comparison of patients with advanced non-small cell lung cancer and colorectal cancer. Oncogene 2019 ; 38(16) : 2953-2966.<\/li>\n
  4. Canon J, et al : L’inhibiteur clinique KRAS(G12C) AMG 510 stimule l’immunit\u00e9 anti-tumorale. Nature 2019 ; 575(7781) : 217-223.<\/li>\n
  5. Hong DS, et al : KRAS. N Engl J Med 2020 ; 383(13) : 1207-1217.<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2020 ; 8(5) : 36<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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