{"id":333100,"date":"2020-10-31T13:00:00","date_gmt":"2020-10-31T12:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/mise-a-jour-de-letude-columbus-linhibition-braf-mek-a-un-effet-durable\/"},"modified":"2020-10-31T13:00:00","modified_gmt":"2020-10-31T12:00:00","slug":"mise-a-jour-de-letude-columbus-linhibition-braf-mek-a-un-effet-durable","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/mise-a-jour-de-letude-columbus-linhibition-braf-mek-a-un-effet-durable\/","title":{"rendered":"Mise \u00e0 jour de l’\u00e9tude COLUMBUS : l’inhibition BRAF\/MEK a un effet durable"},"content":{"rendered":"

Depuis pr\u00e8s de deux ans, les patients atteints de m\u00e9lanome \u00e0 g\u00e8ne BRAFV600 mut\u00e9 non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique disposent d’une option th\u00e9rapeutique efficace, l’association encoraf\u00e9nib plus binim\u00e9tinib. Une analyse de l’\u00e9tude COLUMBUS pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l’ASCO cette ann\u00e9e montre que les effets b\u00e9n\u00e9fiques du traitement se maintiennent apr\u00e8s une p\u00e9riode de quatre ans.<\/strong><\/p>\n

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En Suisse, le traitement combin\u00e9 inhibiteur de BRAF\/MEK Encorafenib (BRAFTOVI\u00ae<\/sup>) plus Binimetinib (MEKTOVI\u00ae<\/sup>) est autoris\u00e9 depuis fin 2019 pour les patients adultes atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique avec une mutation BRAFV600 [1,2]. Les analyses de suivi de l’\u00e9tude pivot COLUMBUS montrent que le bilan positif en termes de param\u00e8tres d’efficacit\u00e9 clinique et de tol\u00e9rance se maintient apr\u00e8s une p\u00e9riode de quatre ans. Dans le cadre du congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau ADO 2020, le professeur Axel Hausschild (Kiel\/D) , le professeur Dirk Schadendorf (Essen\/D) et le PD Dr. med. Sebastian Haferkamp (Regensburg\/D) ont pr\u00e9sent\u00e9 les donn\u00e9es actuelles sur les th\u00e9rapies combin\u00e9es cibl\u00e9es, les strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques futures pour le m\u00e9lanome malin et les preuves “Real World” [9,11,16].<\/p>\n

Le traitement combin\u00e9 COMBO450 se r\u00e9v\u00e8le durablement efficace<\/h2>\n

L’\u00e9tude de phase III \u00e0 trois bras COLUMBUS a compar\u00e9 l’association encoraf\u00e9nib plus binim\u00e9tinib (COMBO450) aux monoth\u00e9rapies encoraf\u00e9nib et v\u00e9muraf\u00e9nib respectivement. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 577 patients atteints d’un m\u00e9lanome avanc\u00e9\/m\u00e9tastatique nouvellement diagnostiqu\u00e9 avec BRAFV600 mut\u00e9 ou en progression apr\u00e8s une immunoth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne [3]. La combinaison th\u00e9rapeutique cibl\u00e9e COMBO450 s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e significativement sup\u00e9rieure \u00e0 la monoth\u00e9rapie par v\u00e9muraf\u00e9nib (7,3 mois) et encoraf\u00e9nib (9,6 mois), avec une PFS m\u00e9diane de 14,9 mois. Une analyse de suivi de l’\u00e9tude COLUMBUS, pr\u00e9sent\u00e9e \u00e0 l’ASCO cette ann\u00e9e, montre que les patients continuent \u00e0 b\u00e9n\u00e9ficier de la th\u00e9rapie combin\u00e9e cibl\u00e9e apr\u00e8s quatre ans [4]. Avec un taux de survie \u00e0 4 ans de 39% (IC 95% : 32-46), l’efficacit\u00e9 \u00e0 long terme de l’association Braftovi\u00ae<\/sup> plus Mektovi\u00ae<\/sup> a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e. Les taux correspondants \u00e9taient de 37% (IC 95% : 30-44) et 26% (IC 95% : 19-32) respectivement sous les monoth\u00e9rapies d’encoraf\u00e9nib et de v\u00e9muraf\u00e9nib. Ceci est \u00e9galement confirm\u00e9 par le taux de PFS apr\u00e8s quatre ans de traitement, qui \u00e9tait de 26% (IC 95% : 19-33) dans le bras combin\u00e9, contre 22% dans le bras encoraf\u00e9nib (IC 95% : 15-29) et 12% dans le bras v\u00e9muraf\u00e9nib (IC 95% : 6-20) sans progression (Fig. 1).<\/strong> Cela indique une efficacit\u00e9 \u00e0 long terme de la combinaison la plus r\u00e9cente. Le taux de r\u00e9ponse global a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 par rapport aux \u00e9valuations pr\u00e9c\u00e9dentes [3,5,6].<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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Le suivi m\u00e9dian en termes d’OS, tous bras confondus, a \u00e9t\u00e9 de 60,6 mois. Dans le bras combin\u00e9 encoraf\u00e9nib plus binim\u00e9tinib, l’OS m\u00e9dian a \u00e9t\u00e9 de 33,6 mois (IC \u00e0 95% : 24,4-39,2), contre 23,5 mois (IC \u00e0 95% : 19,6-33,6) dans le bras encoraf\u00e9nib et 16,9 mois (IC \u00e0 95% : 14,0-24,5) dans le bras v\u00e9muraf\u00e9nib. Les patients sous traitement combin\u00e9 avaient donc un risque de d\u00e9c\u00e8s r\u00e9duit de 39% par rapport au v\u00e9muraf\u00e9nib (HR=0,61 ; IC \u00e0 95% : 0,48-0,78) [7].<\/p>\n

Les donn\u00e9es de s\u00e9curit\u00e9 du traitement combin\u00e9 correspondaient au profil connu. Les effets secondaires sont g\u00e9n\u00e9ralement bien g\u00e9r\u00e9s, des \u00e9v\u00e9nements potentiellement restrictifs sous traitement par encoraf\u00e9nib plus binim\u00e9tinib tels que la fi\u00e8vre (20%) ou la phototoxicit\u00e9 (4%) ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s \u00e0 une fr\u00e9quence plut\u00f4t faible. Les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents (\u226525% ; tous grades confondus) sous traitement combin\u00e9 \u00e9taient les naus\u00e9es, les diarrh\u00e9es, les vomissements, la fatigue, l’arthralgie, l’augmentation des CK, les c\u00e9phal\u00e9es et la constipation [4].<\/p>\n

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Application TAVIE Skin (Tremfya\u00ae<\/sup>)<\/strong>
\n L’outil num\u00e9rique TAVIE Skin App a \u00e9t\u00e9 con\u00e7u pour les patients sous traitement oral du m\u00e9lanome. Plusieurs cours vid\u00e9o permettent aux personnes concern\u00e9es de mieux comprendre leur maladie et de g\u00e9rer les effets secondaires potentiels du traitement. La fonction de rappel aide les patients \u00e0 pr\u00e9parer leur prochain rendez-vous m\u00e9dical, seul le praticien ayant acc\u00e8s aux donn\u00e9es si le patient le souhaite. Pr\u00e9sent\u00e9e lors du 10e European Post-Chicago Melanoma\/Skin Cancer Meeting 2020, l’application TAVIE Skin devrait \u00eatre disponible gratuitement sur l’AppStore et GooglePlay en fran\u00e7ais \u00e0 partir de cet automne pour tous les patients atteints de m\u00e9lanome sous traitement oral.<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

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D’autres strat\u00e9gies de traitement sur la sellette<\/h2>\n

Une autre approche th\u00e9rapeutique consiste \u00e0 combiner l’immunoth\u00e9rapie (inhibiteurs de points de contr\u00f4le) et la th\u00e9rapie cibl\u00e9e (inhibition de BRAF\/MEK) dans l’espoir d’obtenir une r\u00e9ponse plus rapide et des effets th\u00e9rapeutiques plus durables [11]. KEYNOTE-022 est une \u00e9tude randomis\u00e9e de phase II comparant la trith\u00e9rapie dabrafenib, trametinib et pembrolizumab \u00e0 l’association dabrafenib plus trametinib chez des patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 mut\u00e9 BRAF. Bien que la PFS et l’OS aient \u00e9t\u00e9 l\u00e9g\u00e8rement plus \u00e9lev\u00e9es dans le bras de traitement de la trith\u00e9rapie que dans celui de la bith\u00e9rapie, cela s’est accompagn\u00e9 d’une augmentation significative de la toxicit\u00e9 d’un [11]. On ne sait pas encore quels patients pourraient \u00e9ventuellement b\u00e9n\u00e9ficier d’une telle trith\u00e9rapie et si un traitement s\u00e9quentiel ou simultan\u00e9 donne de meilleurs r\u00e9sultats.<\/p>\n

L’\u00e9tude LOGIC-2 est une \u00e9tude internationale, multicentrique, ouverte, de phase II en 2 parties, qui a examin\u00e9 une approche de s\u00e9quen\u00e7age : l’association de l’inhibiteur de BRAF LGX818 et de l’inhibiteur de MEK MEK162 suivie de LGX818 plus MEK162 avec diff\u00e9rents agents tels que BKM120 (inhibiteur de PI3K), BGJ398 (inhibiteur s\u00e9lectif de FGFR), INC280 (inhibiteur de MET) ou LEE01 (inhibiteur de CDK4\/6) apr\u00e8s progression chez des patients atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique et pr\u00e9sentant une mutation BRAF V600 [8]. La conclusion est que l’efficacit\u00e9 globale de cette triple combinaison apr\u00e8s un double blocage est relativement faible et que seuls certains types de patients peuvent b\u00e9n\u00e9ficier des triples combinaisons [9,10].<\/p>\n

Tester les patients \u00e0 haut risque pour la mutation BRAF<\/h2>\n

L’activation de la mutation BRAF se produit dans environ 50% des m\u00e9lanomes cutan\u00e9s [12,13]. A ce jour, environ 300 mutations BRAF ont \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9es, la plus fr\u00e9quente \u00e9tant V600E (valine en acide glutamique ; 70-88%) [12,14]. Selon les directives de pratique clinique de l’ESMO, les patients atteints de m\u00e9lanome \u00e0 haut risque de stades II, III et IV devraient \u00eatre soumis \u00e0 un test pr\u00e9coce de d\u00e9tection d’une mutation de BRAF comme base d’un traitement personnalis\u00e9 [15]. Les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique inop\u00e9rable et dont le test est positif doivent recevoir un traitement associant BRAF et MEK. L’inhibition de BRAF\/MEK inhibe la voie de signalisation “mitogen-activated protein kinase” (MAPK), activ\u00e9e en continu en cas de mutation de BRAFV600.<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Information professionnelle BRAFTOVI\u00ae<\/sup>, https:\/\/compendium.ch, derni\u00e8re consultation 16.09.2020<\/li>\n
  2. Information professionnelle MEKTOVI\u00ae<\/sup>. https:\/\/compendium.ch, dernier appel 16.09.2020<\/li>\n
  3. Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de m\u00e9lanome BRAF mutant (COLUMBUS) : une \u00e9tude multicentrique, en ouvert, randomis\u00e9e de phase 3. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.<\/li>\n
  4. “Mise \u00e0 jour de l’\u00e9tude COLUMBUS : les patients en b\u00e9n\u00e9ficient durablement”, Pierre Fabre, 08 septembre 2020<\/li>\n
  5. Dummer R et al. Lancet Oncol 2018 ; 19(10) : 1315-1327.<\/li>\n
  6. Ascierto PA et al : Eur J Cancer 2020 ; 126 : 33-44.<\/li>\n
  7. Gogas H et al. ASCO2020 : Abstract #10012 et Poster #361.<\/li>\n
  8. Dummer R : A phase II, multicenter study of encorafenib\/binimetinib followed by a rational triple-combinaison after progression in patients with advanced BRAFV600-mutated melanoma (LOGIC2). https:\/\/ascopubs.org\/doi\/abs\/10.1200\/JCO.2020.38.15_suppl.10022<\/li>\n
  9. Hauschild A : Mise \u00e0 jour COLUMBUS. Axel Hauschild, 20e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, r\u00e9union annuelle de l’ADO, 11 septembre 2020.<\/li>\n
  10. Dummer R et al : ASCO 2020 : Abstract #10022 et Poster # 371<\/li>\n
  11. Schadendorf D : Mise \u00e0 jour COLUMBUS. Dirk Schadendorf, 20e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, r\u00e9union annuelle de l’ADO, 11 septembre 2020.<\/li>\n
  12. Tanda ET, et al : \u00c9tat actuel du traitement cibl\u00e9 dans le m\u00e9lanome BRAF mut\u00e9. Front. Mol. Biosci2020, https:\/\/doi.org\/10.3389\/fmolb.2020.00154<\/li>\n
  13. Sanchez-Vega F, et al : Oncogenic Signaling pathways in the cancer genome atlas. Cell 2018 ; 173 : 321-337.e10.<\/li>\n
  14. Menzies A, et al : Distinguishing Clinicopathologic Features of Patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma. Clin. Cancer Res 2012 ; 18, 3242-3249.<\/li>\n
  15. Michielin O, et al. et Esmo Guidelines Committee. Ann. Oncol. 30, 1884-1901.<\/li>\n
  16. Haferkamp S : Mise \u00e0 jour COLUMBUS. PD Dr Sebastian Haferkamp, 20e Congr\u00e8s allemand sur le cancer de la peau, r\u00e9union annuelle de l’ADO, 11 septembre 2020.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    DERMATOLOGIE PRATIQUE 2020 ; 30(5) : 52-53<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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