{"id":333194,"date":"2020-10-22T02:00:00","date_gmt":"2020-10-22T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/une-nouvelle-tritherapie-ameliore-la-survie-sans-progression\/"},"modified":"2020-10-22T02:00:00","modified_gmt":"2020-10-22T00:00:00","slug":"une-nouvelle-tritherapie-ameliore-la-survie-sans-progression","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/une-nouvelle-tritherapie-ameliore-la-survie-sans-progression\/","title":{"rendered":"Une nouvelle trith\u00e9rapie am\u00e9liore la survie sans progression"},"content":{"rendered":"

Les inhibiteurs de prot\u00e9ines kinases et l’ipilimumab\/nivolumab combin\u00e9s ont tous deux une meilleure efficacit\u00e9 que leurs monoth\u00e9rapies respectives chez les patients atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable. Cette situation est connue depuis un certain temps d\u00e9j\u00e0. Une nouvelle approche int\u00e9ressante est la trith\u00e9rapie associant l’inhibition de BRAF\/MEK et un inhibiteur de point de contr\u00f4le, comme le montrent les donn\u00e9es r\u00e9cemment publi\u00e9es de l’\u00e9tude IMspire150.<\/strong><\/p>\n

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L’ajout de l’atezolizumab, un inhibiteur de PDL1, au traitement combin\u00e9 v\u00e9muraf\u00e9nib\/cobim\u00e9tinib pendant la phase initiale du traitement a permis d’am\u00e9liorer les r\u00e9sultats chez les patients atteints de m\u00e9lanome avanc\u00e9 nouvellement diagnostiqu\u00e9 et mut\u00e9 BRAF V600E\/K par rapport \u00e0 un placebo. Lucie Heinzerling de l’h\u00f4pital universitaire d’Erlangen (Allemagne) a fait un expos\u00e9 sur ce sujet et sur d’autres connaissances actuelles dans ce domaine dans le cadre de la session de dermato-oncologie du refresher des 3 pays “Immunonkologika und gezielte Therapien” \u00e0 Hofheim (Allemagne) [1].<\/p>\n

\u00c9tude IMspire150 : des r\u00e9sultats prometteurs<\/h2>\n

IMspire150 [2] est une \u00e9tude internationale portant sur 514 patients atteints de m\u00e9lanome, randomis\u00e9s selon un rapport 1:1 dans le bras de traitement par trith\u00e9rapie ou dans le bras de contr\u00f4le BRAF\/MEK. Les sujets ont re\u00e7u 960 mg de v\u00e9muraf\u00e9nib deux fois par jour et 60 mg de cobim\u00e9tinib par jour les jours 1 \u00e0 21 d’un cycle de traitement de quatre semaines. Dans la condition d’\u00e9tude, l’atezolizumab 840 mg a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 aux jours 1 et 15, tandis que dans le bras contr\u00f4le, les participants \u00e0 l’\u00e9tude ont re\u00e7u un placebo \u00e0 la place. Tous les sujets avaient un m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable avec une mutation BRAF V600, 94% des patients avaient des m\u00e9tastases. L’\u00e2ge moyen des participants \u00e0 l’\u00e9tude \u00e9tait de 54 ans.<\/p>\n

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La triple combinaison s’est av\u00e9r\u00e9e sup\u00e9rieure en termes de survie sans progression (PFS) et a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9ponse plus durable, comme le montrent les premiers r\u00e9sultats de l’\u00e9tude de phase III, pr\u00e9sent\u00e9s dans le cadre de la r\u00e9union ASCO*<\/sup> 2020 [3] et publi\u00e9s dans le Lancet [2]. Une PFS significativement plus \u00e9lev\u00e9e a \u00e9t\u00e9 obtenue dans le conditionnel atezolizumab , avec une moyenne de 15,1 mois , contre 10,6 mois dans le conditionnel placebo. A 12 mois, la PFS \u00e9tait de 54% contre 45% dans la condition contr\u00f4le, et \u00e0 18 mois, de 43,5% contre 31,6%. En r\u00e9sum\u00e9, cette analyse interm\u00e9diaire montre que le bras de traitement par atezolizumab s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur \u00e0 la condition contr\u00f4le.<\/p>\n

\n*<\/sup> ASCO=Association am\u00e9ricaine pour la recherche sur le cancer<\/span><\/p>\n

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Combiner les avantages de l’inhibition de BRAF\/MEK et des inhibiteurs de points de contr\u00f4le<\/h2>\n

L’inhibition de BRAF\/MEK (aper\u00e7u 1)<\/strong> entra\u00eene un taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9 \u00e0 court terme et les inhibiteurs de point de contr\u00f4le (aper\u00e7u 2)<\/strong> ont une r\u00e9ponse l\u00e9g\u00e8rement plus faible, mais ils sont plus durables. La combinaison de ces classes de m\u00e9dicaments permet de compenser leurs limitations respectives, ce qui se traduit par des taux de r\u00e9ponse plus \u00e9lev\u00e9s et plus durables. Dans l’\u00e9tude CheckMate 067 [4], le taux de survie global \u00e0 5 ans chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique \u00e9tait de 52% avec l’association nivolumab plus ipilimumab, de 44% avec le nivolumab seul et de 26% avec l’ipilimumab seul. Dans la cohorte nivolumab\/ipilimumab, 36% des patients \u00e9taient exempts de progression apr\u00e8s 5 ans. Il s’agit de donn\u00e9es \u00e0 long terme impressionnantes qui montrent que l’autorisation de mise sur le march\u00e9 des inhibiteurs de points de contr\u00f4le a am\u00e9lior\u00e9 durablement les possibilit\u00e9s de traitement du m\u00e9lanome. En Suisse, les inhibiteurs de checkpoints suivants sont autoris\u00e9s pour le traitement du m\u00e9lanome [5,6]: le principe actif ipiliumumab (Yervoy\u00ae<\/sup>), appartenant \u00e0 CTLA-4, ainsi que les inhibiteurs PD1 nivolumab (Opdivo\u00ae<\/sup>) et pembrolizumab (Keytruda\u00ae<\/sup>). En ce qui concerne les th\u00e9rapies cibl\u00e9es, un nouveau traitement combin\u00e9 inhibiteur de BRAF\/MEK a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 en Suisse fin 2019 pour les patients adultes atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique avec une mutation BRAFV600 : Encorafenib (BRAFTOVI\u00ae<\/sup>)\/Binimetinib (MEKTOVI\u00ae<\/sup>) [5,6]. L’autorisation de mise sur le march\u00e9 est bas\u00e9e sur l’\u00e9tude Columbus, dans laquelle le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal de la survie sans progression ainsi que plusieurs crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires ont \u00e9t\u00e9 atteints [7]. Il s’agissait d’une \u00e9tude de phase III ouverte et contr\u00f4l\u00e9e activement portant sur 577 patients atteints de m\u00e9lanome malin localement avanc\u00e9, non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique, avec mutation BRAFV600 (sous-type V600 E ou K) [7]. Avec une PFS m\u00e9diane de 14,9 mois sous la th\u00e9rapie combin\u00e9e cibl\u00e9e, Encorafenib plus binimetinib \u00e9tait significativement sup\u00e9rieur \u00e0 la monoth\u00e9rapie par vemurafenib (7,3 mois) et Encorafenib (9,6 mois), respectivement. Outre l’encoraf\u00e9nib\/binim\u00e9tinib, il existe \u00e9galement le dabraf\u00e9nib\/tram\u00e9tinib et le v\u00e9muraf\u00e9nib\/cobim\u00e9tinib comme traitements combin\u00e9s d’inhibition BRAF\/MEK [1].<\/p>\n

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Il existe \u00e9galement de nouvelles connaissances sur le r\u00f4le du microbiome en tant que marqueur de l’efficacit\u00e9 du traitement. L’analyse du microbiome de selles et d’\u00e9chantillons oraux de patients atteints de m\u00e9lanome avant l’administration d’un traitement anti-PD1 indique qu’une plus grande diversit\u00e9 de la flore intestinale est associ\u00e9e \u00e0 une meilleure r\u00e9ponse [11]. D’autres \u00e9tudes sont actuellement en cours \u00e0 ce sujet, a-t-elle pr\u00e9cis\u00e9. Outre la pr\u00e9diction de la r\u00e9ponse au traitement, la gestion des effets ind\u00e9sirables reste actuellement un d\u00e9fi majeur. Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le induisent des effets secondaires dans tous les syst\u00e8mes d’organes [8] qui sont enregistr\u00e9s dans le Serio-Register (www.serio-registry.org). Les d\u00e9clarations proviennent de 21 centres dans 5 pays, dont CH et D [9]. L’inhibition de BRAF\/MEK comporte \u00e9galement des risques d’effets secondaires, les naus\u00e9es, diarrh\u00e9es et vomissements \u00e9tant les effets ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents. Cependant, les r\u00e9actions cutan\u00e9es induites par les inhibiteurs de BRAF se sont av\u00e9r\u00e9es moins importantes dans le traitement combin\u00e9 encoraf\u00e9nib\/binim\u00e9tinib que dans le traitement en monoth\u00e9rapie [10].<\/p>\n

Source : FOMF 3-pays Refresher<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Heinzerling L : Session de dermato-oncologie, 3 pays Refresher “Immunonkologika und gezielte Therapien”, Forum f\u00fcr Medizinische Fortbildung. Lucie Heinzerling, Hofheim (D), 19.06.2020.<\/li>\n
  2. Gutzmer R, et al. : Atezolizumab, vemurafenib, et cobimetinib en tant que traitement de premi\u00e8re ligne pour le m\u00e9lanome avanc\u00e9 non r\u00e9s\u00e9cable BRAF V600 Mutation-Positive (IMspire150) : Primary Analysis of the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial. Lancet 2020 ; 395(10240) : 1835-1844.<\/li>\n
  3. McArthur GA, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al : Evaluation of atezolizumab, cobimetinib, and vemurafenib in previously untreated patients with BRAF V600 mutation-positive advanced melanoma : Primary results from the phase 3 IMspire150 trial. 2020 R\u00e9union annuelle virtuelle de l’AACR. Abstract CT012. Pr\u00e9sent\u00e9 le 27 avril 2020.<\/li>\n
  4. Larkin JMG, et al : 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus i-pilimumab (NIVO1IPI) combination therapy in advanced melanoma, Annals of Oncology 2019 ; 30 : Supplement 5, www.annalsofoncology.org<\/li>\n
  5. Swissmedic, www.swissmedic.ch<\/li>\n
  6. Compendium suisse des m\u00e9dicaments, https:\/\/compendium.ch<\/li>\n
  7. Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de m\u00e9lanome BRAF mutant (COLUMBUS) : un essai de phase 3 randomis\u00e9, multicentrique et en ouvert. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.<\/li>\n
  8. Direnzo D, et al. : Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires lib\u00e9r\u00e9s pour lutter contre le cancer. The Rheumatologist, 17 mai 2017, www.the-rheumatologist.org<\/li>\n
  9. Hofmann L, et al : Effets secondaires cutan\u00e9s, gastro-intestinaux, h\u00e9patiques, endocriniens et r\u00e9naux du traitement anti-PD-1. Eur J Cancer 2016 ; 60 : 190-209.<\/li>\n
  10. Liszkay G, et al : Update on Overall Survival in COLUMBUS : A randomized phase III trial of en-corafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in patients with BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol 2019 ; 37 (suppl) : Abstr 9512 et pr\u00e9sentation d’affiche.<\/li>\n
  11. Gopalakrishnan V, et al : Gut Microbiome Modulates Response to anti-PD-1 Immunotherapy in Melanoma Patients. Science 2018 ; 359(6371) : 97-103.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2020 ; 30(4) : 30-31 (publi\u00e9 le 25.8.20, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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