{"id":333378,"date":"2020-09-22T02:00:00","date_gmt":"2020-09-22T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/de-nouvelles-voies-pour-le-traitement\/"},"modified":"2020-09-22T02:00:00","modified_gmt":"2020-09-22T00:00:00","slug":"de-nouvelles-voies-pour-le-traitement","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/de-nouvelles-voies-pour-le-traitement\/","title":{"rendered":"De nouvelles voies pour le traitement"},"content":{"rendered":"

La th\u00e9rapie g\u00e9nique, longtemps porteuse d’espoir pour la recherche m\u00e9dicale, trouve enfin le chemin de la clinique pour gu\u00e9rir les maladies monog\u00e9niques. La m\u00e9decine dispose ainsi d’une nouvelle th\u00e9rapie qui peut traiter les maladies h\u00e9r\u00e9ditaires non seulement de mani\u00e8re symptomatique, mais aussi de mani\u00e8re causale. Une autre approche de th\u00e9rapie g\u00e9nique consiste \u00e0 traiter les alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques acquises dans les tumeurs malignes \u00e0 l’aide de cellules T CAR (chimeric antigen receptor).<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

La th\u00e9rapie g\u00e9nique, longtemps porteuse d’espoir pour la recherche m\u00e9dicale, trouve enfin le chemin de la clinique pour gu\u00e9rir les maladies monog\u00e9niques. La m\u00e9decine dispose ainsi d’une nouvelle th\u00e9rapie qui peut traiter les maladies h\u00e9r\u00e9ditaires non seulement de mani\u00e8re symptomatique, mais aussi de mani\u00e8re causale. Une autre approche de th\u00e9rapie g\u00e9nique consiste \u00e0 traiter les alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques acquises dans les tumeurs malignes \u00e0 l’aide de cellules T CAR (chimeric antigen receptor). Les paragraphes suivants donnent un aper\u00e7u des bases de la biologie mol\u00e9culaire et de l’application clinique des techniques courantes de th\u00e9rapie g\u00e9nique et cellulaire.<\/p>\n

Les g\u00e8nes comme plans de toutes les prot\u00e9ines – les mutations comme cause des maladies monog\u00e9niques<\/h2>\n

Chaque cellule humaine contient un plan de construction g\u00e9n\u00e9tique \u00e0 l’int\u00e9rieur du noyau cellulaire sous la forme d’acide d\u00e9soxyribonucl\u00e9ique (ADN). L’ADN est compos\u00e9 de quatre \u00e9l\u00e9ments de base, les bases ad\u00e9nine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C), qui, align\u00e9es en longues cha\u00eenes lin\u00e9aires, forment la structure de base des chromosomes d’une cellule humaine. L’ADN de chaque cellule contient des unit\u00e9s codantes individuelles, les g\u00e8nes. Chaque g\u00e8ne est compos\u00e9 d’une r\u00e9gion codante et d’une unit\u00e9 r\u00e9gulatrice, le promoteur, dont l’activit\u00e9 peut \u00e9ventuellement \u00eatre renforc\u00e9e par un \u00e9l\u00e9ment enhancer. Chaque g\u00e8ne code pour la construction d’une prot\u00e9ine en suivant l’ordre des quatre \u00e9l\u00e9ments de base de l’ADN. Les prot\u00e9ines sont compos\u00e9es de 20 \u00e9l\u00e9ments de base, les acides amin\u00e9s, qui se replient les uns sur les autres en une ou plusieurs cha\u00eenes lin\u00e9aires pour former des prot\u00e9ines. Seules les prot\u00e9ines correctement repli\u00e9es peuvent exercer leur fonction biologique dans la cellule.<\/p>\n

Maladies monog\u00e9niques<\/h2>\n

Si une r\u00e9paration d\u00e9fectueuse se produit apr\u00e8s l’endommagement de l’ADN, l’ordre des \u00e9l\u00e9ments de base de l’ADN peut \u00eatre modifi\u00e9. Alternativement, des \u00e9l\u00e9ments de base de l’ADN peuvent \u00eatre perdus. Ces changements sont appel\u00e9s “mutations”. Si une mutation se produit dans un segment d’ADN codant pour une prot\u00e9ine, la structure de la prot\u00e9ine cod\u00e9e peut \u00eatre modifi\u00e9e : La prot\u00e9ine d\u00e9fectueuse synth\u00e9tis\u00e9e selon le blueprint de l’ADN ne peut pas remplir sa fonction naturelle dans la cellule, ou seulement de mani\u00e8re incompl\u00e8te. Cette modification g\u00e9n\u00e9tique, dans le cas le plus simple, par exemple le remplacement d’un A par un C au sein de l’ADN, peut \u00eatre la cause causale d’une maladie d’origine g\u00e9n\u00e9tique si elle entra\u00eene une diminution, voire une disparition, de la fonction de la cellule dans un tissu, comme par exemple<\/p>\n

    \n
  • lorsque le m\u00e9tabolisme cellulaire ne fonctionne pas suffisamment et que les m\u00e9tabolites s’accumulent (par exemple, d\u00e9faut de lipoprot\u00e9ine lipase)<\/li>\n
  • lorsque la synth\u00e8se de certains \u00e9l\u00e9ments de base par le m\u00e9tabolisme est d\u00e9ficiente (par ex. d\u00e9faut de glucose-6-phosphate d\u00e9shydrog\u00e9nase)<\/li>\n
  • lorsque certains composants du syst\u00e8me immunitaire ne fonctionnent pas (par exemple, granulomatose septique ou d\u00e9ficit immunitaire combin\u00e9 s\u00e9v\u00e8re)<\/li>\n<\/ul>\n

    Une \u00e9tude r\u00e9cente a permis d’\u00e9tablir un lien de causalit\u00e9 entre 4166 maladies monog\u00e9niques rares et 3163 g\u00e8nes [1]. La gu\u00e9rison de la maladie d’origine g\u00e9n\u00e9tique n’est possible que si l’on parvient \u00e0 compenser ou \u00e0 corriger la cause causale.<\/p>\n

    Nouvelles approches de gu\u00e9rison par th\u00e9rapie g\u00e9nique<\/h2>\n

    Lorsqu’une mutation g\u00e9n\u00e9tique clairement d\u00e9finie a \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e comme \u00e9tant la cause d’une maladie, cette maladie devient accessible \u00e0 une th\u00e9rapie g\u00e9nique potentielle. Diff\u00e9rentes proc\u00e9dures sont disponibles :<\/p>\n

      \n
    1. Dans les maladies o\u00f9 la mutation g\u00e9n\u00e9tique entra\u00eene une perte d’expression de la prot\u00e9ine ou l’expression d’une prot\u00e9ine d\u00e9fectueuse (mutations “loss of function” ou “dysfunction”), une addition de g\u00e8nes peut \u00eatre effectu\u00e9e.<\/li>\n
    2. Dans les maladies o\u00f9 la mutation du g\u00e8ne entra\u00eene une hyperfonction de la prot\u00e9ine (mutations “gain de fonction”), une r\u00e9paration du g\u00e8ne peut \u00eatre envisag\u00e9e.<\/li>\n<\/ol>\n

      L’addition de g\u00e8nes consiste \u00e0 ajouter au g\u00e9nome de la cellule un g\u00e8ne qui code correctement la prot\u00e9ine manquante ou qui fonctionne mal, compensant ainsi la fonction du g\u00e8ne mut\u00e9. Il en r\u00e9sulte une restauration de la fonction initiale de la prot\u00e9ine. L’addition de g\u00e8nes a \u00e9t\u00e9 test\u00e9e dans le cadre d’essais cliniques pour le traitement de nombreuses maladies, avec des succ\u00e8s cliniques pour plus de 20 maladies h\u00e9r\u00e9ditaires cong\u00e9nitales. Tous les produits de th\u00e9rapie g\u00e9nique actuellement autoris\u00e9s sont bas\u00e9s sur l’addition de g\u00e8nes.<\/p>\n

      La r\u00e9paration g\u00e9nique \u00e0 l’aide de nucl\u00e9ases telles que CRISPR-Cas9 (fusion de la nucl\u00e9ase Cas9 avec CRISPR, Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, qui se lie \u00e0 l’ADN) permet de r\u00e9tablir la s\u00e9quence d’ADN correcte dans la cellule en ciblant la mutation et en la corrigeant in situ<\/em> (principe : exciser et remplacer). Ainsi, la fonction pr\u00e9vue de la prot\u00e9ine est restaur\u00e9e et la fonction biologique est normalis\u00e9e par la suite. L’utilisation de la r\u00e9paration g\u00e9n\u00e9tique (“ciseaux g\u00e9n\u00e9tiques” \/CRISPR-Cas) est possible ind\u00e9pendamment de la pr\u00e9sence de mutations “gain de fonction” ou “perte de fonction”.  Une telle modification de l’information g\u00e9n\u00e9tique sp\u00e9cifique \u00e0 la s\u00e9quence est possible en laboratoire, mais n’a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent qu’en oncologie dans le cadre de quelques \u00e9tudes cliniques.<\/p>\n

      Addition de g\u00e8nes<\/h2>\n

      Les premiers succ\u00e8s cliniques de la th\u00e9rapie g\u00e9nique ont \u00e9t\u00e9 obtenus dans le domaine de l’immunologie. Les causes des d\u00e9ficits immunitaires cong\u00e9nitaux se trouvent dans les cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques. Les patients concern\u00e9s peuvent donc souvent \u00eatre gu\u00e9ris par une transplantation de cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques provenant d’un donneur \u00e9tranger ou familial (transplantation allog\u00e9nique). Les membres de la famille sont rarement utilis\u00e9s comme donneurs haplo\u00efdes HLA en raison d’un taux d’effets secondaires plus \u00e9lev\u00e9. Les membres de la famille qui ont une identit\u00e9 HLA plus \u00e9lev\u00e9e, mais qui sont \u00e9galement porteurs du d\u00e9faut g\u00e9n\u00e9tique, sont plus susceptibles de ne pas \u00eatre \u00e9ligibles. En cas d’absence de donneur HLA-ident (dans environ 1\/3 des cas pour les Caucasiens, plus souvent pour les autres ethnies), une th\u00e9rapie g\u00e9nique autologue peut conduire \u00e0 la gu\u00e9rison de la maladie.<\/p>\n

      Pour la th\u00e9rapie g\u00e9nique ex vivo<\/em>, les cellules autologues sont aph\u00e9ris\u00e9es, purifi\u00e9es, enrichies et cultiv\u00e9es ex vivo pendant une courte p\u00e9riode apr\u00e8s avoir \u00e9t\u00e9 mobilis\u00e9es avec du G-CSF. Pendant cette p\u00e9riode, les cellules souches sont trait\u00e9es avec le vecteur de th\u00e9rapie g\u00e9nique et sont ensuite r\u00e9inject\u00e9es au patient, g\u00e9n\u00e9ralement apr\u00e8s une chimioth\u00e9rapie, pour l’ablation de la moelle osseuse. Selon le d\u00e9ficit immunitaire, une correction partielle peut, de mani\u00e8re surprenante, \u00eatre suffisante pour une am\u00e9lioration clinique significative.
      \nLa premi\u00e8re publication sur une th\u00e9rapie g\u00e9nique r\u00e9ussie a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e en 2000 sur le traitement des nourrissons atteints de la forme la plus grave d’une immunod\u00e9ficience cong\u00e9nitale, l’immunod\u00e9ficience combin\u00e9e s\u00e9v\u00e8re, qui, en l’absence de transplantation, entra\u00eene g\u00e9n\u00e9ralement la mort au cours de la premi\u00e8re ann\u00e9e de vie en raison d’infections tr\u00e8s graves [2].<\/p>\n

      Entre 2000 et 2006, tous les succ\u00e8s cliniques dans le domaine de la th\u00e9rapie g\u00e9nique ont \u00e9t\u00e9 obtenus gr\u00e2ce \u00e0 l’utilisation de vecteurs dits r\u00e9troviraux. Ces derniers introduisent la s\u00e9quence de correction sous forme d’ARN dans les cellules souches, o\u00f9 elle est convertie en ADN par transcription inverse, puis int\u00e9gr\u00e9e dans l’ADN du patient (addition de g\u00e8nes). Une prot\u00e9ine fonctionnelle est ensuite produite, ce qui permet de corriger cliniquement le d\u00e9faut.<\/p>\n

      Pour une addition de g\u00e8nes in vivo<\/em>, les cellules du corps ne sont pas pr\u00e9lev\u00e9es, trait\u00e9es et restitu\u00e9es, mais des particules virales avec une s\u00e9quence de correction sont inject\u00e9es directement dans le corps. La premi\u00e8re addition de g\u00e8nes in vivo a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e en 2007 : pour traiter la maladie de Parkinson, des particules virales ad\u00e9no-associ\u00e9es (AAV) modifi\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 inject\u00e9es unilat\u00e9ralement, par voie sous-thalamique, \u00e0 des patients et ont cod\u00e9 pour l’acide glutamique d\u00e9carboxylase [3]. Dans la grande majorit\u00e9 des essais cliniques de th\u00e9rapie g\u00e9nique in vivo, des particules d’AAV modifi\u00e9es sont utilis\u00e9es pour introduire des informations g\u00e9n\u00e9tiques dans l’organisme. Les exceptions sont l’utilisation de particules virales modifi\u00e9es bas\u00e9es sur le virus de l’herp\u00e8s simplex 1 (HSV-1) [4] ou de particules ad\u00e9novirales non r\u00e9plicatives [5] pour le traitement du glioblastome, ainsi que les essais de particules virales d\u00e9riv\u00e9es du VIH-1 pour le traitement in vivo de la maladie de Parkinson [6].<\/p>\n

      Effets secondaires dans les premiers essais de th\u00e9rapie g\u00e9nique<\/h2>\n

      La premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration de th\u00e9rapies g\u00e9niques ex vivo<\/em>utilisant des vecteurs \u03b3-r\u00e9troviraux a montr\u00e9 que le lieu d’int\u00e9gration du vecteur de th\u00e9rapie g\u00e9nique dans le g\u00e9nome de la cellule cible joue un r\u00f4le cl\u00e9 en ce qui concerne les effets secondaires potentiels. Ces vecteurs de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration s’int\u00e8grent de mani\u00e8re pr\u00e9f\u00e9rentielle \u00e0 proximit\u00e9 des sites d’initiation de la transcription. Dans les vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique \u03b3-r\u00e9trovirale de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration, l’expression de la prot\u00e9ine \u00e9tait entra\u00een\u00e9e par un promoteur dans le vecteur de th\u00e9rapie g\u00e9nique et renforc\u00e9e par un amplificateur. L’amplificateur du vecteur de th\u00e9rapie g\u00e9nique de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration pouvait interagir avec le site d’initiation de la transcription du g\u00e8ne dans lequel le vecteur de th\u00e9rapie g\u00e9nique \u00e9tait int\u00e9gr\u00e9. Si l’int\u00e9gration dans un oncog\u00e8ne a eu lieu, cet oncog\u00e8ne a pu \u00eatre activ\u00e9 en plus de l’expression th\u00e9rapeutique de la prot\u00e9ine qui a conduit \u00e0 la gu\u00e9rison de la maladie de base. Les cellules souches dans lesquelles cette constellation \u00e9tait pr\u00e9sente avaient ainsi acquis un avantage de croissance et pouvaient se multiplier de mani\u00e8re clonale. Dans certains essais cliniques portant sur des d\u00e9ficits immunitaires divers, cela a eu pour cons\u00e9quence que certains patients ont d\u00e9velopp\u00e9 des h\u00e9mopathies malignes comme effet secondaire de la th\u00e9rapie g\u00e9nique [7\u201310]. Ces effets secondaires ont conduit, \u00e0 partir de 2009, \u00e0 l’abandon des vecteurs \u03b3-r\u00e9troviraux au profit de vecteurs lentiviraux d\u00e9riv\u00e9s du virus VIH-1, dont le profil d’int\u00e9gration promet une plus grande s\u00e9curit\u00e9 [11]. En outre, dans les vecteurs lentiviraux auto-activants<\/em> (SIN), le promoteur issu du virus VIH-1 et son \u00e9l\u00e9ment amplificateur ont \u00e9t\u00e9 supprim\u00e9s. L’absence d’\u00e9l\u00e9ments enhancers dans les vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique de deuxi\u00e8me et troisi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration emp\u00eache la transactivation des oncog\u00e8nes m\u00e9di\u00e9e par les enhancers apr\u00e8s le traitement ex vivo<\/em>des cellules souches. \u00c0 ce jour, on estime que les cellules souches d’une centaine de patients ont \u00e9t\u00e9 trait\u00e9es avec des vecteurs lentiviraux de la NAS dans le cadre d’essais cliniques. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, aucune de ces \u00e9tudes cliniques n’a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 de malignit\u00e9 h\u00e9matologique, ce qui indique une am\u00e9lioration significative de la s\u00e9curit\u00e9 par rapport \u00e0 la premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration de vecteurs.<\/p>\n

      Les vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique bas\u00e9s sur l’AAV utilis\u00e9s pour l’addition de g\u00e8nes in vivo<\/em>ne s’int\u00e8grent que de mani\u00e8re limit\u00e9e dans le g\u00e9nome des cellules cibles. Par cons\u00e9quent, une mutagen\u00e8se par insertion est peu probable. Le plus grand risque potentiel des vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique bas\u00e9s sur les AAV r\u00e9side dans une \u00e9ventuelle immunit\u00e9 pr\u00e9existante contre les structures de surface du vecteur AAV. Dans une \u00e9tude clinique sur le traitement de l’h\u00e9mophilie B, un vecteur AAV2 codant pour le facteur IX de coagulation a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 par voie intramusculaire. Une r\u00e9ponse immunitaire m\u00e9di\u00e9e par les cellules T a conduit \u00e0 l’\u00e9limination de toutes les cellules g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es et a mis fin \u00e0 l’effet th\u00e9rapeutique [12]. En revanche, l’administration intraveineuse a entra\u00een\u00e9 l’absorption des vecteurs par les h\u00e9patocytes et des effets th\u00e9rapeutiques \u00e0 long terme chez les patients chez lesquels aucun anticorps anti-AAV n’avait \u00e9t\u00e9 d\u00e9tect\u00e9 avant l’inclusion dans l’\u00e9tude [13].  <\/p>\n

      Succ\u00e8s de la th\u00e9rapie g\u00e9nique<\/h2>\n

      La premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration de vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique \u03b3-r\u00e9trovirale a apport\u00e9 la preuve que la th\u00e9rapie g\u00e9nique peut conduire \u00e0 des succ\u00e8s cliniques pour le X-SCID (d\u00e9ficit immunitaire combin\u00e9 s\u00e9v\u00e8re li\u00e9 \u00e0 l’X) [2], le SCID ADA (ad\u00e9nosine d\u00e9saminase) [14], le X-CGD (granulomatose septique li\u00e9e \u00e0 l’X) [9], l’\u00e9pidermolyse bulleuse [15] et le syndrome de Wiskott Aldrich (WAS) [16].<\/p>\n

      En raison des effets secondaires susmentionn\u00e9s lors du traitement de l’X-SCID, de l’X-CGD et du WAS avec des vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique de premi\u00e8re g\u00e9n\u00e9ration (vecteurs \u03b3-r\u00e9troviraux \u00e0 promoteur\/enhancer complet), des vecteurs lentiviraux SIN ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9s et ont donn\u00e9 lieu \u00e0 une r\u00e9ussite clinique. Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, les vecteurs lentiviraux du SIN ont permis d’obtenir des succ\u00e8s cliniques dans la th\u00e9rapie g\u00e9nique ex vivo pour le traitement de<\/p>\n

        \n
      • adr\u00e9noleucodystrophie li\u00e9e au chromosome X (ALD) [17]<\/li>\n
      • \u03b3-Thalass\u00e9mie [18,19]<\/li>\n
      • QUOI [20]<\/li>\n
      • X-SCID [21]<\/li>\n
      • ADA-SCID [22]<\/li>\n
      • Maladie de la dr\u00e9panocytose [23]<\/li>\n
      • COL7A1 Epidermolyse bulleuse [24]<\/li>\n
      • Leucodystrophie m\u00e9tachromatique [25]<\/li>\n<\/ul>\n

        La th\u00e9rapie g\u00e9nique in vivo<\/em>m\u00e9di\u00e9e par l’AAV a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e pour traiter au moins 14 indications :<\/p>\n

        Neurologie<\/strong><\/p>\n

          \n
        • Maladie de Parkinson [3,26,27]<\/li>\n<\/ul>\n

          Ophtalmologie<\/strong><\/p>\n

            \n
          • Cong. de foie Amaurose [28,29]<\/li>\n
          • Choro\u00efd\u00e9r\u00e9mie [30,31]<\/li>\n
          • D\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence maculaire li\u00e9e \u00e0 l’\u00e2ge [32]<\/li>\n
          • Neuropathie optique h\u00e9r\u00e9ditaire de Leber [33,34]<\/li>\n<\/ul>\n

            H\u00e9matologie<\/strong><\/p>\n

              \n
            • H\u00e9mophilie B [13]<\/li>\n<\/ul>\n

              Dystrophie musculaire<\/strong><\/p>\n

                \n
              • Dystrophie musculaire de Becker [35]<\/li>\n
              • Atrophie musculaire spinale de type I (SMA1) [36]<\/li>\n<\/ul>\n

                Maladies m\u00e9taboliques<\/strong><\/p>\n

                  \n
                • Maladie de Pompe [37]<\/li>\n
                • D\u00e9ficit en \u03b1-1-antitrypsine (AAT) [38,39]<\/li>\n
                • Mucopolysaccharidose de type IIIB [40]<\/li>\n
                • Acide amin\u00e9 aromatique D\u00e9carboxylase d\u00e9ficiente [41,43]<\/li>\n
                • D\u00e9ficit en lipoprot\u00e9ine lipase [42]<\/li>\n<\/ul>\n

                  Dans le traitement de la leuc\u00e9mie, les cellules CAR-T sont utilis\u00e9es dans de nombreuses \u00e9tudes et dans des th\u00e9rapies d\u00e9sormais approuv\u00e9es. Pour ce faire, des r\u00e9cepteurs antig\u00e9niques chim\u00e9riques sont introduits dans des cellules T autologues de patients atteints. Cela permet \u00e0 ces cellules T g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es (cellules CAR-T) de reconna\u00eetre et d’\u00e9liminer les cellules tumorales [44\u201346].<\/p>\n

                  R\u00e9paration du genre<\/h2>\n

                  Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, il n’est pas possible de faire int\u00e9grer des vecteurs de th\u00e9rapie g\u00e9nique lenti- ou \u03b3-r\u00e9troviraux \u00e0 des endroits pr\u00e9d\u00e9termin\u00e9s du g\u00e9nome. Une insertion et\/ou une correction sp\u00e9cifique \u00e0 la s\u00e9quence n’a \u00e9t\u00e9 possible qu’apr\u00e8s avoir r\u00e9ussi \u00e0 couper l’ADN de mani\u00e8re sp\u00e9cifique \u00e0 la s\u00e9quence. Cela se fait au moyen de nucl\u00e9ases telles que CRISPR-Cas. Dans ce syst\u00e8me de th\u00e9rapie g\u00e9nique, une fusion a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e entre le CRISPR ( Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats <\/em>), qui se lie \u00e0 l’ADN, et le Cas9 (CRISPR\/Cas9), qui coupe l’ADN : [47]. La cassure de l’ADN qui en r\u00e9sulte peut alors \u00eatre r\u00e9par\u00e9e par la cellule de deux mani\u00e8res diff\u00e9rentes : Soit les extr\u00e9mit\u00e9s sont reconnect\u00e9es par un processus d\u00e9fectueux appel\u00e9 jonction d’extr\u00e9mit\u00e9 non homologue<\/em>. Le deuxi\u00e8me m\u00e9canisme de r\u00e9paration est la recombinaison homologue. Cette voie est emprunt\u00e9e lorsqu’il existe dans la cellule un ADN de r\u00e9paration dont les extr\u00e9mit\u00e9s correspondent \u00e0 la s\u00e9quence d’ADN \u00e0 l’endroit de la cassure de l’ADN. Cet ADN de r\u00e9paration est administr\u00e9 aux cellules en m\u00eame temps que la nucl\u00e9ase et sert de mod\u00e8le de correction g\u00e9n\u00e9tique (template). Lors de la recombinaison homologue, le site de cassure de l’ADN est alors ferm\u00e9 par les enzymes de r\u00e9paration cellulaires endog\u00e8nes, conform\u00e9ment \u00e0 la s\u00e9quence d’ADN de l’ADN de r\u00e9paration. Il est ainsi possible d’introduire dans le g\u00e9nome un g\u00e8ne de correction sp\u00e9cifique \u00e0 la s\u00e9quence ou de corriger g\u00e9n\u00e9tiquement des mutations ponctuelles. L’addition de g\u00e8nes sp\u00e9cifiques \u00e0 une s\u00e9quence n’a pas encore trouv\u00e9 d’application clinique, car l’efficacit\u00e9 de la m\u00e9thode \u00e9tait jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent limitante. Cependant, les r\u00e9cents d\u00e9veloppements technologiques rendent les essais cliniques possibles.<\/p>\n

                   <\/h2>\n

                  \"\"<\/h2>\n

                   <\/h2>\n

                  Produits de th\u00e9rapie g\u00e9nique cliniquement approuv\u00e9s<\/h2>\n

                  Le traitement des patients avec des produits de th\u00e9rapie g\u00e9nique est possible dans des centres sp\u00e9cialis\u00e9s. Plusieurs produits ont d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u une autorisation de mise sur le march\u00e9 (tableau 1).<\/strong><\/p>\n

                  Messages Take-Home<\/h2>\n
                    \n
                  • La th\u00e9rapie g\u00e9nique en tant que traitement causal des maladies h\u00e9r\u00e9ditaires monog\u00e9niques trouve de plus en plus sa place dans les cliniques.<\/li>\n
                  • La th\u00e9rapie g\u00e9nique par vecteurs viraux, bas\u00e9e sur l’addition de g\u00e8nes, est utilis\u00e9e avec succ\u00e8s dans des \u00e9tudes cliniques depuis 2000 pour certaines maladies h\u00e9matologiques.<\/li>\n
                  • et les d\u00e9ficits immunitaires cong\u00e9nitaux.<\/li>\n
                  • La r\u00e9paration cibl\u00e9e des g\u00e8nes \u00e0 l’aide de nucl\u00e9ases a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent dans quelques \u00e9tudes pour des maladies oncologiques dans lesquelles la fonction d’un g\u00e8ne doit \u00eatre supprim\u00e9e.<\/li>\n
                  • Certaines tumeurs malignes peuvent \u00eatre trait\u00e9es \u00e0 l’aide de cellules T g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es (CAR-T cells).<\/li>\n
                  • Les m\u00e9dicaments de th\u00e9rapie g\u00e9nique sont actuellement d\u00e9j\u00e0 disponibles en tant que produits autoris\u00e9s pour 7 maladies.<\/li>\n<\/ul>\n

                     <\/p>\n

                    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

                      \n
                    1. Ehrhart F, et al. : Historique des maladies rares et de leurs causes g\u00e9n\u00e9tiques – une approche bas\u00e9e sur les donn\u00e9es. bioRxiv 2020 ; preprin doi : https:\/\/doi.org\/10.1101\/595819<\/li>\n
                    2. Cavazzana-Calvo, M et al : Th\u00e9rapie g\u00e9n\u00e9tique de l’immunod\u00e9ficience humaine s\u00e9v\u00e8re combin\u00e9e (SCID)-X1. Science 2000 ; 288 : 669-672.<\/li>\n
                    3. Kaplitt MG, et al : S\u00e9curit\u00e9 et tol\u00e9rance de la th\u00e9rapie g\u00e9nique avec un g\u00e8ne Borne GAD du virus ad\u00e9no-associ\u00e9 (AAV) pour la maladie de Parkinson : un essai de phase I \u00e0 \u00e9tiquette ouverte. Lancet 2007 ; 369(9579) : 2097-2105.<\/li>\n
                    4. Todo T : Immunoth\u00e9rapie active : th\u00e9rapie virale oncolytique utilisant le HSV-1 Adv Exp Med Biol. 2012 ; 746 : 178-186.<\/li>\n
                    5. Brenner AJ, et al. : S\u00e9curit\u00e9 et efficacit\u00e9 du VB-111, un traitement g\u00e9n\u00e9tique anticanc\u00e9reux, chez les patients atteints de glioblastome r\u00e9current : r\u00e9sultats d’une \u00e9tude de phase I\/II. Neuro Oncol 2020 ; 22(5) : 694-704.<\/li>\n
                    6. Palfi S, et al : Suivi \u00e0 long terme d’une \u00e9tude de phase I\/II de ProSavin, un traitement g\u00e9n\u00e9tique vecteur lentiviral pour la maladie de Parkinson. Hum Gene Ther Clin Dev 2018 ; 29(3) : 148-155.<\/li>\n
                    7. Hacein-Bey-Abina S, et al : Serious Adverse Event After Successful Gene Therapy for X-linked Severe Combined Immunodeficiency. N Engl J Med 2003 ; 348(3) : 255-256.<\/li>\n
                    8. Aiuti A, et al : The Committee for Advanced Therapies’ of the European Medicines Agency Reflection Paper on Management of Clinical Risks Deriving from Insertional Mutagenesis. Human Gene Ther Clin Dev 2013 ; 24 : 47-54.<\/li>\n
                    9. Ott MG, et al : Correction de la maladie granulomateuse chronique li\u00e9e \u00e0 l’X par th\u00e9rapie g\u00e9nique, augment\u00e9e par l’activation insertionnelle de MDS1-EVI1, PRDM16 ou SETBP1. Nat Med 2006 ; 12(4) : 401-409.<\/li>\n
                    10. Siler U, et al : Successful Combination of Sequential Gene Therapy and Rescue Allo-HSCT in Two Children With X-CGD – Importance of Timing. Curr Gene Ther 2015 ; 15(4) : 416-427.<\/li>\n
                    11. Serrao E, et al : Sites d’int\u00e9gration de l’ADN r\u00e9troviral : de la recherche fondamentale aux applications cliniques. AN Crit Rev Biochem Mol Biol 2015 ; 28 : 1-17.<\/li>\n
                    12. Manno CS, et al : Transduction r\u00e9ussie du foie dans l’h\u00e9mophilie par le facteur IX de l’AAV et limites impos\u00e9es par la r\u00e9ponse immunitaire de l’h\u00f4te. Nat Med 2006 ; 12 : 342-347.<\/li>\n
                    13. Nathwani AC, et al : Long-term Safety and Efficacy of Factor IX Gene Therapy in Hemophilia B. N Engl J Med 2014 ; 371(21) : 1994-2004.<\/li>\n
                    14. Aiuti A, et al : Correction de l’ADA-SCID par la th\u00e9rapie g\u00e9nique des cellules souches combin\u00e9e \u00e0 un conditionnement non my\u00e9loablatif. Science 2002 ; 296(5577) : 2410-2413.<\/li>\n
                    15. Mavilio F, et al : Correction de l’\u00e9pidermolyse bulleuse jonctionnelle par transplantation de cellules souches \u00e9pidermiques g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es. Nat Med 2006 ; 12(12) : 1397-1402.<\/li>\n
                    16. Boztug K, et al : Stem-cell Gene Therapy for the Wiskott-Aldrich Syndrome. N Engl J Med 2010 ; 363(20) : 1918-1927.<\/li>\n
                    17. Cartier N, et al : Th\u00e9rapie g\u00e9nique des cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques avec un vecteur lentiviral dans l’adr\u00e9noleucodystrophie li\u00e9e \u00e0 l’X. Science 2009 ; 326(5954) : 818-823.<\/li>\n
                    18. Cavazzana-Calvo M, et al : Ind\u00e9pendance transfusionnelle et activation de HMGA2 apr\u00e8s traitement g\u00e9n\u00e9tique de la \u03b2-thalass\u00e9mie humaine. Nature 2010 ; 467(7313) : 318-322.<\/li>\n
                    19. Thompson AA, et al : Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent \u03b2-Thalassemia. N Engl J Med 2018 ; 378 : 147993.<\/li>\n
                    20. Aiuti A, et al : Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy in patients with Wiskott-Aldrich syndrome. Science 2013 ; 341(6148) : 1233151.<\/li>\n
                    21. De Ravin SS, et al : Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy for X-linked Severe Combined Immunodeficiency. Sci Transl Med 2016 ; 8(335) : 335ra57.<\/li>\n
                    22. Mullard A : L’EMA approuve la th\u00e9rapie g\u00e9nique secondaire. Nat Rev Drug Discov 2016 ; 15 : 299.<\/li>\n
                    23. Ribeil JA, et al : Th\u00e9rapie g\u00e9n\u00e9tique chez un patient atteint de la maladie dr\u00e9panocytaire. N Engl J Med 2017 ; 376(9) : 848-855.<\/li>\n
                    24. Lwin SM, et al : Safety and Early Efficacy Outcomes for Lentiviral Fibroblast Gene Therapy in Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa. JCI Insight 2019 ; 4(11) : e126243.<\/li>\n
                    25. Biffi A, et al : Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science 2013 ; 341(6148) : 1233158.<\/li>\n
                    26. Niethammer M, et al : Gene Therapy Reduces Parkinson’s Disease Symptoms by Reorganizing Functional Brain Connectivity. Sci Transl Med 2018 ; 10(469) : eaau0713.<\/li>\n
                    27. Heiss JD, et al : Essai de th\u00e9rapie g\u00e9nique putaminale guid\u00e9e par r\u00e9sonance magn\u00e9tique pour la maladie de Parkinson avanc\u00e9e. Mov Disord 2019 ; 34(7) : 1073-1078.<\/li>\n
                    28. Bainbridge JWB, et al : Effet de la th\u00e9rapie g\u00e9n\u00e9tique sur la fonction visuelle dans l’amaurose cong\u00e9nitale de Leber. N Engl J Med 2008 ; 358(21) : 2231-2239.<\/li>\n
                    29. Bainbridge JWB, et al : Effet \u00e0 long terme de la th\u00e9rapie g\u00e9n\u00e9tique sur l’amaurose cong\u00e9nitale de Leber. N Engl J Med 2015 ; 372(20) : 1887-1897.<\/li>\n
                    30. MacLaren RE, et al : Retinal Gene Therapy in Patients With Choroideremia : Initial Findings From a Phase 1\/2 Clinical Trial. Lancet 2014 ; 383 : 1129-1137.<\/li>\n
                    31. Xue K, et al : Beneficial Effects on Vision in Patients Undergoing Retinal Gene Therapy for Choroideremia. Nat Med 2018 ; 24(10) : 1507-1512.<\/li>\n
                    32. Rakoczy EP, et al : Gene Therapy With Recombinant Adeno-Associated Vectors for Neovascular Age-Related Macular Degeneration : 1 Year Follow-Up of a Phase 1 Randomised Clinical Trial. Lancet 2015 ; 386(10011) : 2395-2403.<\/li>\n
                    33. Feuer WJ, et al : Th\u00e9rapie g\u00e9n\u00e9tique pour la neuropathie optique h\u00e9r\u00e9ditaire de Leber : R\u00e9sultats initiaux. Ophthalmology 2015 ; 123(3) : 558-570.<\/li>\n
                    34. Bouquet C, et al : R\u00e9ponse immunitaire et inflammation intraoculaire chez les patients atteints de neuropathie optique h\u00e9r\u00e9ditaire de Leber trait\u00e9s par injection intravitr\u00e9enne de virus ad\u00e9no-associ\u00e9 recombinant 2 portant le g\u00e8ne ND4 : une analyse secondaire d’un essai clinique de phase 1\/2. JAMA Ophthalmol 2019 ; 137(4) : 399-406.<\/li>\n
                    35. Mendell JR, et al : A Phase 1\/2a Follistatin Gene Therapy Trial for Becker Muscular Dystrophy. Mol Ther 2015 ; 23(1) : 192-201.<\/li>\n
                    36. Mendell JR, et al : Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017 ; 377(18) : 1713-1722.<\/li>\n
                    37. Corti M, et al : La d\u00e9pl\u00e9tion des cellules B est protectrice contre la r\u00e9ponse immunitaire anti-AAV Capsid : une \u00e9tude de cas sur un sujet humain. Mol Ther Methods Clin Dev 2014 ; 1 : 14033.<\/li>\n
                    38. Calcedo R, et al : R\u00e9ponses des cellules T de classe I \u00e0 un peptide polymorphe dans un essai clinique de th\u00e9rapie g\u00e9nique pour le d\u00e9ficit en \u03b1-1-antitrypsine. Proc Natl Acad Sci U S A 2017 ; 114(7) : 1655-1659.<\/li>\n
                    39. Mueller C, et al : Expression de l’ann\u00e9e et r\u00e9paration des d\u00e9fauts des neutrophiles apr\u00e8s th\u00e9rapie g\u00e9nique dans le d\u00e9ficit en alpha-1 antitrypsine. Mol Ther 2017 ; 25(6) : 1387-1394.<\/li>\n
                    40. Tardieu M, et al : Intrac\u00e9r\u00e9bral Gene Therapy in Children With Mucopolysaccharidosis Type IIIB Syndrome : An Uncontrolled Phase 1\/2 Clinical Trial. Lancet Neurol 2017 ; 16(9) : 712-720.<\/li>\n
                    41. Chien YH, et al : Efficacit\u00e9 et s\u00e9curit\u00e9 de la th\u00e9rapie g\u00e9nique AAV2 chez les enfants souffrant d’une d\u00e9ficience en L-amino acide d\u00e9carboxylase aromatique : un essai de phase 1\/2, \u00e0 label ouvert. Lancet Child Adolesc Health 2017 ; 1(4) : 265-273.<\/li>\n
                    42. Kassner U, et al : Gene Therapy in Lipoprotein Lipase Deficiency : Case Report on the First Patient Treated With Alipogene Tiparvovec Under Daily Practice Conditions. Hum Gene Ther 2018 ; 29(4) : 520-527.<\/li>\n
                    43. Kojima K, et al : La th\u00e9rapie g\u00e9nique am\u00e9liore les fonctions motrices et mentales des personnes souffrant d’un d\u00e9ficit en L-amino acide d\u00e9carboxylase aromatique. Brain 2019 ; 142(2) : 322-333.<\/li>\n
                    44. Porter DL, et al : Cellules T modifi\u00e9es par des r\u00e9cepteurs antig\u00e9niques chim\u00e9riques dans la leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique. N Engl J Med 2011 ; 365(8) : 725-733.<\/li>\n
                    45. Savoldo B, et al : La costimulation du CD28 am\u00e9liore l’expansion et la persistance des cellules T modifi\u00e9es par des r\u00e9cepteurs antig\u00e9niques chim\u00e9riques chez les patients atteints de lymphome. J Clin Invest 2011 ; 121(5) : 1822-1826.<\/li>\n
                    46. Grupp SA, et al : Cellules T modifi\u00e9es par des r\u00e9cepteurs antig\u00e9niques chim\u00e9riques pour la leuc\u00e9mie lympho\u00efde aigu\u00eb. N Engl J Med 2013 ; 368(16) : 1509-1518.<\/li>\n
                    47. Yang G, Huang X : M\u00e9thodes et applications du syst\u00e8me CRISPR\/Cas pour l’\u00e9dition du g\u00e9nome dans les cellules souches. Cell Regen (Lond) 2019 ; 8(2) : 33-41.<\/li>\n<\/ol>\n

                       <\/p>\n

                      PRATIQUE DU M\u00c9DECIN DE FAMILLE 2020 ; 15(9) : 6-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

                      La th\u00e9rapie g\u00e9nique, longtemps porteuse d’espoir pour la recherche m\u00e9dicale, trouve enfin le chemin de la clinique pour gu\u00e9rir les maladies monog\u00e9niques. La m\u00e9decine dispose ainsi d’une nouvelle th\u00e9rapie qui…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":99341,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Th\u00e9rapie g\u00e9nique","footnotes":""},"category":[11527,11531,11417,11315,11549],"tags":[24006,24010,24003],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-333378","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-formation-continue","category-genetique","category-medecine-interne-generale","category-rx-fr","tag-addition-de-genes-in-vivo","tag-reparation-du-genre","tag-therapie-genique","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-26 19:16:46","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":333396,"slug":"nuove-modalita-di-trattamento","post_title":"Nuove modalit\u00e0 di trattamento","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuove-modalita-di-trattamento\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":333402,"slug":"novas-formas-de-tratamento","post_title":"Novas formas de tratamento","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-formas-de-tratamento\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":333404,"slug":"nuevas-vias-en-el-tratamiento","post_title":"Nuevas v\u00edas en el tratamiento","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-vias-en-el-tratamiento\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/333378","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=333378"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/333378\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/99341"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=333378"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=333378"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=333378"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=333378"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}