{"id":334262,"date":"2020-05-19T02:00:00","date_gmt":"2020-05-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nouvelle-autorisation-dans-le-domaine-de-la-medecine-moleculaire-de-precision\/"},"modified":"2020-05-19T02:00:00","modified_gmt":"2020-05-19T00:00:00","slug":"nouvelle-autorisation-dans-le-domaine-de-la-medecine-moleculaire-de-precision","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/nouvelle-autorisation-dans-le-domaine-de-la-medecine-moleculaire-de-precision\/","title":{"rendered":"Nouvelle autorisation dans le domaine de la m\u00e9decine mol\u00e9culaire de pr\u00e9cision"},"content":{"rendered":"

Le traitement cibl\u00e9 associant encoraf\u00e9nib et binim\u00e9tinib est \u00e9galement disponible depuis peu en Suisse pour les adultes atteints de m\u00e9lanome non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique avec une mutation BRAFV600<\/sup>. L’autorisation de mise sur le march\u00e9 est bas\u00e9e sur l’\u00e9tude Columbus, dans laquelle le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal de la survie sans progression ainsi que plusieurs crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires ont \u00e9t\u00e9 atteints.<\/strong><\/p>\n

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Reinhard Dummer, directeur adjoint de la clinique de dermatologie et directeur du centre des tumeurs cutan\u00e9es de l’h\u00f4pital universitaire de Zurich et premier auteur de l’\u00e9tude pivot COLUMBUS, lors d’un point de presse organis\u00e9 par Pierre Fabre sur la base de donn\u00e9es r\u00e9centes. L’inhibition de BRAF-MEK (BRAFTOVI\u00ae<\/sup> et MEKTOVI\u00ae<\/sup>) a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9e aux \u00c9tats-Unis en juillet 2018 et dans l’UE deux mois plus tard. Depuis d\u00e9cembre 2019, la th\u00e9rapie combin\u00e9e est d\u00e9sormais disponible en Suisse [1\u20133]. Apr\u00e8s une longue p\u00e9riode d’absence de progr\u00e8s significatifs dans la recherche d’options th\u00e9rapeutiques pour le m\u00e9lanome \u00e0 mutation BRAF, plusieurs inhibiteurs de BRAF et de MEK ainsi que des immunoth\u00e9rapies ont re\u00e7u une autorisation de mise sur le march\u00e9 en Europe depuis 2011. L’association th\u00e9rapeutique encoraf\u00e9nib\/binim\u00e9tinib, d\u00e9sormais disponible en Suisse, s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9e efficace et bien tol\u00e9r\u00e9e dans le m\u00e9lanome avanc\u00e9 mut\u00e9 BRAFV600<\/sup>. Il s’agit d’une nouvelle \u00e9tape importante dans le d\u00e9veloppement des options de traitement de la m\u00e9decine mol\u00e9culaire de pr\u00e9cision en oncologie, qui a consid\u00e9rablement am\u00e9lior\u00e9 la probabilit\u00e9 de survie des patients.<\/p>\n

L’association produit de meilleurs effets que la monoth\u00e9rapie<\/h2>\n

L’efficacit\u00e9 et la s\u00e9curit\u00e9 ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9es dans l’\u00e9tude de phase III randomis\u00e9e, ouverte et contr\u00f4l\u00e9e activement COLUMBUS [4]. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 577 patients atteints d’un m\u00e9lanome malin localement avanc\u00e9, non r\u00e9s\u00e9cable ou m\u00e9tastatique, avec mutation du g\u00e8ne BRAFV600<\/sup>(sous-type V600 E ou K). L’encoraf\u00e9nib 450 mg (une fois par jour) et le binim\u00e9tinib 45 mg (deux fois par jour) ont \u00e9t\u00e9 compar\u00e9s \u00e0 l’encoraf\u00e9nib 300 mg en monoth\u00e9rapie (une fois par jour) et au v\u00e9muraf\u00e9nib 960 mg en monoth\u00e9rapie (deux fois par jour). Le professeur Dummer, directeur et premier auteur de l’\u00e9tude COLUMBUS, souligne que le dosage beaucoup plus \u00e9lev\u00e9 d’encoraf\u00e9nib est possible lorsqu’il est associ\u00e9 \u00e0 l’inhibiteur de la MEK, car contrairement \u00e0 la condition de monoth\u00e9rapie, il n’y a pas d’augmentation dose-d\u00e9pendante des effets secondaires, ce qui s’explique par le m\u00e9canisme biologique d’activation paradoxale de la voie de transmission du signal [1]. La randomisation entre les trois bras de traitement a \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9e selon un rapport 1:1:1. Bien qu’un traitement pr\u00e9alable par immunoth\u00e9rapie ait \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 dans le cadre d’un traitement avanc\u00e9\/m\u00e9tastas\u00e9, plus de 90% des patients ont re\u00e7u le traitement de l’\u00e9tude en premi\u00e8re ligne, a expliqu\u00e9 le professeur Dummer [1,4].<\/p>\n

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R\u00e9sultats de l’\u00e9tude COLUMBUS<\/h2>\n

Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal \u00e9tait la survie sans progression (PFS) apr\u00e8s \u00e9valuation centrale sous le traitement combin\u00e9 par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie par v\u00e9muraf\u00e9nib. Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation secondaire le plus important \u00e9tait la PFS sous traitement combin\u00e9 par rapport \u00e0 l’encoraf\u00e9nib en monoth\u00e9rapie et au v\u00e9muraf\u00e9nib. Avec une PFS m\u00e9diane sous th\u00e9rapie combin\u00e9e cibl\u00e9e de 14,9 mois, Encorafenib plus binimetinib \u00e9tait significativement sup\u00e9rieur au vemurafenib en monoth\u00e9rapie (7,3 mois) (HR : 0,54 ; IC 95% : 0,41-0,71 ; p<0,0001) et a \u00e9galement obtenu de meilleurs r\u00e9sultats que l’encoraf\u00e9nib seul (9,6 mois ; HR : 0,68 ; IC \u00e0 95% : 0,52-0,90 ; p<0,007) [4].<\/p>\n

En ce qui concerne la survie globale (OS), la m\u00e9diane de l’association a \u00e9t\u00e9 de 33,6 mois, contre 16,9 mois pour le v\u00e9muraf\u00e9nib (HR : 0,61 ; IC \u00e0 95% : 0,47-0,79 ; p nominal<0,0001) [5]. Les donn\u00e9es montrent \u00e9galement que les immunoth\u00e9rapies ult\u00e9rieures n’ont apparemment pas eu d’impact sur les r\u00e9sultats de l’OS dans l’\u00e9tude, car la monoth\u00e9rapie par v\u00e9muraf\u00e9nib dans le bras comparateur a donn\u00e9 des r\u00e9sultats tr\u00e8s coh\u00e9rents par rapport aux \u00e9tudes pr\u00e9c\u00e9dentes, a d\u00e9clar\u00e9 le professeur Dummer. La survie globale m\u00e9diane, l’intervalle m\u00e9dian sans progression et le taux de r\u00e9ponse sont tr\u00e8s constants dans les trois grandes \u00e9tudes avec le v\u00e9muraf\u00e9nib comme contr\u00f4le (COLUMBUS I, COMBI-v, coBRIM) [1].<\/p>\n

Bonnes donn\u00e9es \u00e0 long terme sur une p\u00e9riode de quatre ans <\/h2>\n

Dans un suivi r\u00e9cent pr\u00e9sent\u00e9 au congr\u00e8s de l’ASCO, les donn\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9\u00e9valu\u00e9es apr\u00e8s 48,8 mois de suivi [6]. La diff\u00e9rence de PFS est rest\u00e9e constante par rapport aux \u00e9valuations pr\u00e9c\u00e9dentes, avec une m\u00e9diane de 14,9 contre 7,3 mois (HR : 0,51 ; IC \u00e0 95% : 0,39-0,67) [4,5]. L’OS sous traitement combin\u00e9 \u00e9tait de 33,6 mois en moyenne (IC \u00e0 95% : 24,4-39,2). En revanche, les patients trait\u00e9s par le v\u00e9muraf\u00e9nib en monoth\u00e9rapie ont surv\u00e9cu pendant une dur\u00e9e m\u00e9diane de 16,9 mois (IC \u00e0 95% : 14,0-24,5). “Sur la p\u00e9riode d’observation prolong\u00e9e de quatre ans, il appara\u00eet que les courbes de survie de BRAFTOVI\u00ae<\/sup> plus MEKTOVI\u00ae<\/sup> et du v\u00e9muraf\u00e9nib restent nettement distinctes”, a expliqu\u00e9 M. Dummer. Dans l’ensemble, la probabilit\u00e9 de survie \u00e0 quatre ans \u00e9tait de 39% contre 25% (HR : 0,61 ; IC \u00e0 95% : 0,48-0,79).<\/p>\n

Les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents (tous grades confondus) sous traitement combin\u00e9 sont rest\u00e9s pratiquement inchang\u00e9s apr\u00e8s quatre ans. Il s’agissait de naus\u00e9es (44%), diarrh\u00e9e (39%), vomissements (32%), fatigue (30%), arthralgie (29%), augmentation de la cr\u00e9atine phosphokinase (26%), maux de t\u00eate (26%) et constipation (25%). Des manifestations typiques de la substance n\u00e9cessitant une surveillance r\u00e9guli\u00e8re, telles qu’une photosensibilit\u00e9 accrue ou une pyrexie, ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es avec une fr\u00e9quence plut\u00f4t faible sous encorafenib plus binimetinib [6]. D’autres r\u00e9actions cutan\u00e9es, principalement induites par les inhibiteurs de BRAF en tant qu’effets secondaires, sont \u00e9galement moins prononc\u00e9es en cas de traitement combin\u00e9 qu’en cas de monoth\u00e9rapie [1]. Le professeur Dummer a ajout\u00e9 : “Les effets secondaires sous traitement combin\u00e9 sont bien ma\u00eetris\u00e9s dans la pratique”.<\/p>\n

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Esp\u00e9rance de vie plus longue qu’avec les options de traitement actuelles<\/h2>\n

Jusqu’\u00e0 il y a 10 ans, on pouvait s’attendre \u00e0 une survie globale m\u00e9diane de seulement 8,5 mois malgr\u00e9 le traitement, ce qui a chang\u00e9 entre-temps [7,8]. “La survie \u00e0 long terme devient de plus en plus un objectif th\u00e9rapeutique r\u00e9aliste”, a soulign\u00e9 le professeur Dummer. Outre les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaires, l’introduction des inhibiteurs de BRAF et de MEK il y a quelques ann\u00e9es a constitu\u00e9 une \u00e9tape importante pour le pronostic des patients concern\u00e9s – cette option th\u00e9rapeutique est d\u00e9sormais bien \u00e9tablie. L’association d’inhibiteurs de BRAF et de MEK am\u00e9liore les taux de r\u00e9ponse ainsi que la survie globale, tout en r\u00e9duisant de nombreuses toxicit\u00e9s par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie, ce qui permet une longue dur\u00e9e de traitement \u00e0 une intensit\u00e9 de dose \u00e9lev\u00e9e [9,10].<\/p>\n

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Source : Pierre Fabre<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Dummer R : Expos\u00e9, Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, H\u00f4pital universitaire de Zurich, Clinique dermatologique,<\/li>\n
  2. Suppl\u00e9ant Directeur de la clinique et directeur du Centre du cancer de la peau, Pierre Fabre Conf\u00e9rence de presse, 12\/12\/2019<\/li>\n
  3. Information professionnelle BRAFTOVI\u00ae<\/sup>, sur www.swissmedicinfo.ch, derni\u00e8re consultation 06.01.2020.<\/li>\n
  4. Information professionnelle MEKTOVI\u00ae<\/sup>, sur www.swissmedicinfo.ch, derni\u00e8re consultation 06.01.2020.<\/li>\n
  5. Dummer R, et al : Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib ou encorafenib chez les patients atteints de m\u00e9lanome BRAF mutant (COLUMBUS) : une \u00e9tude multicentrique, en ouvert, randomis\u00e9e de phase 3. Lancet Oncol 2018 ; 19(5) : 603-615.<\/li>\n
  6. Dummer R, et al. : Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS) : a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018 ; 19(10) : 1315-1327.<\/li>\n
  7. Liszkay G, et al : Update on Overall Survival in COLUMBUS : A randomized phase III trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) or ENCO in patients with BRAF V600-mutant melanoma. J Clin Oncol 2019 ; 37 (suppl) : Abstr 9512 et pr\u00e9sentation d’affiche.<\/li>\n
  8. Long GV, et al : Associations pronostiques et clinicopathologiques de BRAF oncog\u00e8ne dans le m\u00e9lanome m\u00e9tastatique J Clin Oncol 2011 ; 29(10) : 1239-1246.<\/li>\n
  9. Michielin O, Hoeller C : Gaining momentum : nouvelles options et opportunit\u00e9s pour le traitement du m\u00e9lanome avanc\u00e9. Cancer Treat Rev 2015 ; 41 : 660-670.<\/li>\n
  10. Dummer R, et al : Les lignes directrices suisses 2016 mises \u00e0 jour pour le traitement et le suivi des m\u00e9lanomes cutan\u00e9s. Swiss Med Wkly 2016 ; 146 : w14279<\/li>\n
  11. Ligne directrice ESMO sur le m\u00e9lanome. Mise \u00e0 jour 2019. Ann Oncol 2019 ; doi:10.1093\/annonc\/mdz411<\/li>\n
  12. Narayanan DL, et al : Ultraviolet radiation and skin cancer. Int J Dermatol 2010 ; 49 : 978-986.<\/li>\n
  13. Ligue suisse contre le cancer. Le cancer en Suisse : chiffres cl\u00e9s, situation en d\u00e9cembre 2018 ; www.krebsliga.ch\/ueber-krebs\/, derni\u00e8re consultation 28.11.2019.<\/li>\n
  14. Schadendorf D, et al : M\u00e9lanome. Lancet 2018 ; 392 : 971-984.<\/li>\n
  15. Arozarena I, Wellbrock C : Surmonter la r\u00e9sistance aux inhibiteurs de BRAF. Ann Transl Med 2017 ; 5 : 387.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    DERMATOLOGIE PRAXIS 2020 ; 30(1) : 32-33 (publi\u00e9 le 23.2.20, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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