{"id":335845,"date":"2019-08-14T02:00:00","date_gmt":"2019-08-14T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/interactions-medicamenteuses-en-oncologie\/"},"modified":"2019-08-14T02:00:00","modified_gmt":"2019-08-14T00:00:00","slug":"interactions-medicamenteuses-en-oncologie","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/interactions-medicamenteuses-en-oncologie\/","title":{"rendered":"Interactions m\u00e9dicamenteuses en oncologie"},"content":{"rendered":"<p><strong>Les m\u00e9dicaments \u00e0 faible marge th\u00e9rapeutique, tels que ceux utilis\u00e9s en oncologie, n\u00e9cessitent des connaissances de base sur les interactions possibles avec d&#8217;autres produits. La pharmacodynamie et la pharmacocin\u00e9tique ne devraient pas \u00eatre des mots \u00e9trangers.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>L&#8217;utilisation s\u00fbre des m\u00e9dicaments implique la connaissance des interactions m\u00e9dicamenteuses potentiellement graves. En oncologie notamment, on utilise souvent des substances \u00e0 faible marge th\u00e9rapeutique. Les concentrations infra-th\u00e9rapeutiques, qui pr\u00e9sentent un risque d&#8217;\u00e9chec du traitement, et les concentrations supra-th\u00e9rapeutiques, qui pr\u00e9sentent des effets ind\u00e9sirables potentiels, doivent \u00eatre soigneusement \u00e9vit\u00e9es. Une connaissance de base de la pharmacodynamique et de la pharmacocin\u00e9tique des m\u00e9dicaments fr\u00e9quemment utilis\u00e9s &#8211; notamment en relation avec les traitements oncologiques oraux administr\u00e9s quotidiennement tels que les inhibiteurs de tyrosine kinase ou de checkpoint &#8211; est une condition pr\u00e9alable pour anticiper ou reconna\u00eetre les interactions cliniquement importantes et ind\u00e9sirables. La gestion des interactions m\u00e9dicamenteuses implique, en fonction de l&#8217;\u00e9valuation du rapport b\u00e9n\u00e9fice\/risque, une r\u00e9duction de la dose, une administration diff\u00e9r\u00e9e ou l&#8217;arr\u00eat d&#8217;au moins un des partenaires de l&#8217;interaction. Cet article de formation continue pr\u00e9sente une vue d&#8217;ensemble des interactions m\u00e9dicamenteuses pertinentes, illustr\u00e9e par des cas cliniques s\u00e9lectionn\u00e9s et un accent particulier sur les substances oncologiques.<\/p>\n<h2 id=\"contexte-pharmacologique\">Contexte pharmacologique<\/h2>\n<p>L&#8217;utilisation s\u00fbre des m\u00e9dicaments implique la connaissance des interactions m\u00e9dicamenteuses potentiellement graves. En oncologie notamment, les substances utilis\u00e9es ont souvent un profil pharmacologique complexe, une courbe dose-r\u00e9ponse\/toxicit\u00e9 abrupte, des diff\u00e9rences pharmacocin\u00e9tiques et pharmacodynamiques en fonction de la population (variabilit\u00e9 inter-patients) et une faible marge th\u00e9rapeutique. Tout cela signifie que la marge entre les concentrations th\u00e9rapeutiques et les niveaux d&#8217;agents potentiellement toxiques est souvent faible.<\/p>\n<p>Un &#8220;trop&#8221; peut d\u00e9j\u00e0 entra\u00eener des effets ind\u00e9sirables graves. Les effets sont les m\u00eames que ceux d&#8217;une intoxication. Ce n&#8217;est pas la dose qui fait le poison, mais la concentration dans le corps ! Tous les processus qui conduisent \u00e0 une augmentation correspondante peuvent ainsi avoir pour cons\u00e9quence des sympt\u00f4mes de l&#8217;effet renforc\u00e9 &#8211; de mani\u00e8re analogue \u00e0 l&#8217;intoxication. Des interactions ind\u00e9sirables peuvent m\u00eame avoir des cons\u00e9quences fatales, comme l&#8217;ont montr\u00e9 par exemple les associations d&#8217;antiviraux comme la sorivudine avec des analogues du fluorouracile par voie orale (par exemple la cap\u00e9citabine).<\/p>\n<p>Un &#8220;trop peu peut&#8221; signifier une perte d&#8217;activit\u00e9, ce qui peut \u00eatre associ\u00e9 \u00e0 un moins bon pronostic. C&#8217;est pr\u00e9cis\u00e9ment dans ce cas que les facteurs d&#8217;influence sont difficiles \u00e0 saisir cliniquement &#8211; diagnostic diff\u00e9rentiel : non-r\u00e9pondeur ! Un patient d\u00e9c\u00e8de plus t\u00f4t de sa maladie oncologique que la moyenne statistique. Cependant, un inducteur administr\u00e9 entra\u00eene \u00e9galement une r\u00e9duction des effets secondaires associ\u00e9s \u00e0 la chimioth\u00e9rapie, qui sont principalement li\u00e9s \u00e0 la dose.<\/p>\n<p>Les patients multimorbides et polypharmaciens pr\u00e9sentent d\u00e9j\u00e0 une vuln\u00e9rabilit\u00e9 accrue aux interactions m\u00e9dicamenteuses. D&#8217;autres facteurs de risque sont les dysfonctionnements d&#8217;organes, en particulier l&#8217;insuffisance r\u00e9nale, l&#8217;utilisation d&#8217;inducteurs ou d&#8217;inhibiteurs enzymatiques et les constellations \u00e0 risque avec de nombreux m\u00e9decins impliqu\u00e9s. Le groupe des patients g\u00e9riatriques est particuli\u00e8rement vuln\u00e9rable aux interactions en raison de certaines particularit\u00e9s, en termes de pharmacocin\u00e9tique (modification de la biodisponibilit\u00e9, diminution de la clairance et des fonctions organiques, hypalbumin\u00e9mie, r\u00e9duction du volume extracellulaire, augmentation de la proportion de tissu adipeux), de polypharmacie et d&#8217;observance des m\u00e9dicaments. Chez les patients \u00e2g\u00e9s en particulier, la fonction r\u00e9nale peut sembler meilleure qu&#8217;elle ne l&#8217;est en raison du d\u00e9bit de filtration glom\u00e9rulaire (DFGe) calcul\u00e9, si l&#8217;immobilit\u00e9 et la masse musculaire r\u00e9duite entra\u00eenent de faibles concentrations de cr\u00e9atinine dans le sang. Il est alors recommand\u00e9 de r\u00e9duire la dose, en particulier pour les substances \u00e9limin\u00e9es par voie r\u00e9nale.<\/p>\n<p>Les interactions m\u00e9dicamenteuses peuvent en principe \u00eatre class\u00e9es en interactions pharmacocin\u00e9tiques ou pharmacodynamiques.<\/p>\n<p><em>La pharmacocin\u00e9tique <\/em>d\u00e9crit l&#8217;effet du corps sur la substance &#8211; en termes d&#8217;absorption, de distribution, de m\u00e9tabolisation et d&#8217;excr\u00e9tion d&#8217;un m\u00e9dicament.<\/p>\n<p>Les interactions pharmacocin\u00e9tiques peuvent se produire \u00e0 n&#8217;importe quel niveau de l&#8217;ADME (absorption, distribution, m\u00e9tabolisme, \u00e9limination), par exemple<br \/>\nAbsorption : interf\u00e9rence de substances dans le tractus intestinal avec complexification et diminution cons\u00e9cutive de l&#8217;absorption.<\/p>\n<p><strong>Focus particulier sur les substances et groupes de substances oncologiques :<\/strong> Interactions avec les m\u00e9dicaments supprimant l&#8217;acidit\u00e9 (inhibiteurs de la pompe \u00e0 protons, antagonistes H2, antiacides) : Ex. Inhibiteurs de tyrosine kinase : crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, pazopanib. Il est pr\u00e9f\u00e9rable d&#8217;\u00e9viter ces combinaisons ou de les espacer dans le temps.<\/p>\n<ul>\n<li>Distribution : interf\u00e9rence due \u00e0 un d\u00e9placement de la liaison aux prot\u00e9ines plasmatiques avec augmentation du volume de distribution dont la pertinence clinique est discutable. La fraction libre non li\u00e9e d&#8217;une substance m\u00e9dicamenteuse est consid\u00e9r\u00e9e comme la partie pharmacologiquement active.<\/li>\n<li>M\u00e9tabolisme : interf\u00e9rence dans le m\u00e9tabolisme avec induction ou inhibition des enzymes correspondantes, avec pour cons\u00e9quence une acc\u00e9l\u00e9ration ou une inhibition du m\u00e9tabolisme.<\/li>\n<\/ul>\n<p><strong>En particulier, les substances et groupes de substances oncologiques :<\/strong> Un exemple de substrats du cytochrome (CYP) serait la classe des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), qui sont tous m\u00e9tabolis\u00e9s dans une certaine mesure par le CYP3A4. Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. k\u00e9toconazole, voriconazole, itraconazole) et des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, enzalutamide) et les ITK : axitinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sunitinib, vemurafenib. L&#8217;utilisation concomitante doit \u00eatre \u00e9vit\u00e9e ou accompagn\u00e9e d&#8217;ajustements de la dose des substrats (ITK).<\/p>\n<ul>\n<li>Elimination : interf\u00e9rence lors de l&#8217;\u00e9limination avec comp\u00e9tition pour les m\u00e9canismes de transport avec retard cons\u00e9cutif de l&#8217;\u00e9limination et accumulation possible dans l&#8217;organisme.<\/li>\n<\/ul>\n<p><strong>Focus sur les substances et groupes de substances oncologiques :<\/strong> Des exemples de substances oncologiques \u00e9limin\u00e9es par voie r\u00e9nale sont la bendamustine, la bl\u00e9omucine, le carboplatine, le cisplatine, l&#8217;oxaliplatine, le cyclophosphamide, le m\u00e9thotrexate, le pemetrexed, le topot\u00e9can. Les salicylates, le prob\u00e9n\u00e9cide ou les sulfamides peuvent entrer en comp\u00e9tition pour la s\u00e9cr\u00e9tion tubulaire r\u00e9nale lorsqu&#8217;ils sont utilis\u00e9s en m\u00eame temps que le m\u00e9thotrexate, ce qui entra\u00eene une r\u00e9duction de l&#8217;\u00e9limination et donc une augmentation de la concentration du m\u00e9thotrexate.<\/p>\n<p>Les interactions pharmacocin\u00e9tiques entra\u00eenent une modification des taux plasmatiques des substances, ce qui peut se traduire par une diminution ou une augmentation de leur effet. Des repr\u00e9sentants de la famille des enzymes cytochrome P450, des transporteurs de m\u00e9dicaments tels que la glycoprot\u00e9ine P ou des transporteurs d&#8217;ions organiques sont souvent impliqu\u00e9s. <strong>Le tableau&nbsp;1<\/strong> pr\u00e9sente des exemples d&#8217;inducteurs et d&#8217;inhibiteurs du CYP3A4 couramment utilis\u00e9s.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-12068\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab1-oh2_s6.png\" style=\"height:701px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"1286\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Focus particulier sur les substances et groupes de substances oncologiques :<\/strong> Le tamoxif\u00e8ne est lui-m\u00eame une prodrogue activ\u00e9e par le CYP2D6. Il convient donc d&#8217;\u00eatre particuli\u00e8rement prudent avec les inhibiteurs de cette isoenzyme. Le tamoxif\u00e8ne est m\u00e9tabolis\u00e9 en son m\u00e9tabolite actif, l&#8217;endoxif\u00e8ne, avec la participation du CYP2D6. Le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP2C9 et le CYP2C19 sont \u00e9galement impliqu\u00e9s dans le m\u00e9tabolisme du tamoxif\u00e8ne. Les inhibiteurs du CYP2D6 peuvent donc affecter le m\u00e9tabolisme du tamoxif\u00e8ne de mani\u00e8re cliniquement significative, entra\u00eenant une r\u00e9duction de l&#8217;efficacit\u00e9 ou une perte d&#8217;efficacit\u00e9 du tamoxif\u00e8ne. L&#8217;administration concomitante d&#8217;inhibiteurs du CYP2D6, tels que la parox\u00e9tine, a entra\u00een\u00e9 une r\u00e9duction des concentrations plasmatiques du m\u00e9tabolite actif endoxif\u00e8ne pouvant atteindre 75% dans des \u00e9tudes publi\u00e9es. L&#8217;utilisation simultan\u00e9e d&#8217;inhibiteurs du CYP2D6 (comme la parox\u00e9tine, la fluox\u00e9tine) avec le tamoxif\u00e8ne doit donc \u00eatre \u00e9vit\u00e9e. En revanche, l&#8217;antid\u00e9presseur venlafaxine ne serait pas un inhibiteur du CYP2D6.<\/p>\n<p>Inversement, les m\u00e9dicaments oncologiques eux-m\u00eames peuvent \u00eatre non seulement des substrats pour les enzymes CYP, mais aussi des inhibiteurs ou des inducteurs pour les isoenzymes.<\/p>\n<p><strong>Focus particulier sur les substances et groupes de substances oncologiques : <\/strong>L&#8217;id\u00e9lalisib, un inhibiteur de la phosphatidylinositol-3-kinase, est transform\u00e9 en son principal m\u00e9tabolite, le GS-563117, qui est un puissant inhibiteur du CYP3A. La r\u00e9action du marqueur CYP3A4 avec le midazolam a montr\u00e9 une augmentation de 140% de la Cmax et de 440% de l&#8217;AUC du midazolam. Il existe donc un risque d&#8217;interaction avec d&#8217;autres m\u00e9dicaments m\u00e9tabolis\u00e9s par le CYP3A4, tels que le Clostridium. Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, amlodipine, carbamaz\u00e9pine, colchicine, diltiazem, f\u00e9lodipine, fentanyl, k\u00e9toconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, lidoca\u00efne, m\u00e9thadone, nif\u00e9dipine, nicardipine, trazodone, warfarine, le phenprocoumon, le boc\u00e9pr\u00e9vir, le t\u00e9lapr\u00e9vir, la clarithromycine, la t\u00e9lithromycine, l&#8217;atorvastatine, le tadalafil, la buspirone, le cloraz\u00e9pate, le diaz\u00e9pam, l&#8217;estazolam, le fluraz\u00e9pam, le zolpidem ou encore les inhibiteurs de tyrosine kinase comme l&#8217;erlotinib. L&#8217;association avec l&#8217;id\u00e9lalisib n\u00e9cessite par exemple une r\u00e9duction de la dose d&#8217;erlotinib, qui doit alors \u00eatre diminu\u00e9e par paliers de 50&nbsp;mg selon l&#8217;information professionnelle. La dose recommand\u00e9e d&#8217;erlotinib est g\u00e9n\u00e9ralement de 150&nbsp;mg une fois par jour, au moins une heure avant ou deux heures apr\u00e8s le repas.<\/p>\n<p>D&#8217;autres voies de d\u00e9gradation ou de transformation ind\u00e9pendantes du cytochrome P450 sont \u00e9galement connues. L\u00e0 encore, certaines interactions cliniquement pertinentes sont possibles.<\/p>\n<p><strong>Focus particulier sur les substances et groupes de substances oncologiques : <\/strong>Le fluorouracile est principalement m\u00e9tabolis\u00e9 dans le foie en produits inactifs, notamment en dioxyde de carbone, en ur\u00e9e et en \u03b1-fluoro-\u03b2-alanine (FBAL). L&#8217;enzyme dihydropyrimidine d\u00e9shydrog\u00e9nase (DPD), pour laquelle un polymorphisme g\u00e9n\u00e9tique est connu, est impliqu\u00e9e dans le m\u00e9tabolisme. Le m\u00e9tabolisme du fluorouracile est ralenti chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance de la dihydropyrimidine d\u00e9shydrog\u00e9nase (DPD). C&#8217;est \u00e9galement l&#8217;objet d&#8217;une proc\u00e9dure en cours de l&#8217;Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments (EMA), qui examine les m\u00e9thodes de d\u00e9pistage existantes du d\u00e9ficit en DPD. Mais certaines substances peuvent \u00e9galement inhiber la DPD de mani\u00e8re irr\u00e9versible. M\u00e9dicaments contenant du fluorouracile, comme par exemple les m\u00e9dicaments \u00e0 base d&#8217;acide ac\u00e9tique. La cap\u00e9citabine ou le tegafur (prom\u00e9dicaments du 5-FU), ne doivent pas \u00eatre utilis\u00e9s avec la brivudine ou des substances chimiquement apparent\u00e9es comme la sorivudine. L&#8217;inhibition de l&#8217;enzyme peut entra\u00eener une augmentation de la toxicit\u00e9 des produits 5-FU, ce qui peut \u00eatre potentiellement fatal. Un intervalle d&#8217;au moins 4 semaines doit \u00eatre respect\u00e9 entre un traitement par brivudine, sorivudine ou analogues et le d\u00e9but d&#8217;un traitement par produits 5-FU.<\/p>\n<p><em>La pharmacodynamie<\/em> d\u00e9crit d&#8217;autre part l&#8217;effet de la substance sur l&#8217;organisme.<\/p>\n<p>Dans ce type d&#8217;interaction, l&#8217;activit\u00e9 pharmacologique de la substance concern\u00e9e est influenc\u00e9e, sans modification de la concentration au site d&#8217;action, par la combinaison avec une substance ayant une action similaire ou oppos\u00e9e, ce qui se traduit soit par une augmentation soit par une diminution de l&#8217;effet th\u00e9rapeutique. Cela ne modifie pas les concentrations dans le sang. Le suivi th\u00e9rapeutique des m\u00e9dicaments (TDM) avec d\u00e9termination des taux plasmatiques n&#8217;apporte donc pas d&#8217;informations suppl\u00e9mentaires dans ce cas. Par exemple, diff\u00e9rentes substances, ainsi que des substances oncologiques classiques (par exemple, les anthracyclines), peuvent allonger l&#8217;intervalle QTc. Ces modifications de l&#8217;ECG sont \u00e9galement fr\u00e9quemment rapport\u00e9es pour les inhibiteurs de tyrosine kinase. Le potentiel d\u00e9pend de la structure chimique et de la concentration plasmatique de la substance. Par cons\u00e9quent, l&#8217;allongement de l&#8217;intervalle QTc peut \u00eatre encore plus important en cas d&#8217;association avec des inhibiteurs du CYP, mais aussi en cas d&#8217;utilisation simultan\u00e9e de diff\u00e9rents m\u00e9dicaments qui influent sur l&#8217;intervalle QTc.<\/p>\n<p><strong>Focus particulier sur les substances et groupes de substances oncologiques : <\/strong>Exemples d&#8217;inhibiteurs de tyrosine kinase qui interagissent avec des substances allongeant l&#8217;intervalle QTc : Crizotinib, Gefitinib, Lapatrinib, Nilotinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib. Si des combinaisons sp\u00e9ciales sont cliniquement n\u00e9cessaires, des contr\u00f4les ECG sont recommand\u00e9s avant m\u00eame le d\u00e9but du traitement, puis au fur et \u00e0 mesure de son d\u00e9roulement.<\/p>\n<p>Les interactions substance-substance (&#8220;drug-drug&#8221;) sont particuli\u00e8rement importantes, car elles peuvent \u00eatre pr\u00e9dites par des rapports de cas ant\u00e9rieurs, des \u00e9tudes cliniques ou la compr\u00e9hension des principes pharmacologiques. Les interactions m\u00e9dicamenteuses ind\u00e9sirables peuvent avoir des cons\u00e9quences allant jusqu&#8217;\u00e0 mettre la vie en danger, ce qui peut entra\u00eener le retrait du march\u00e9 de substances m\u00eame bien \u00e9tablies.<\/p>\n<p><em>Les interactions pharmaceutiques<\/em>, en tant qu&#8217;incompatibilit\u00e9s physico-chimiques entre deux substances \u00e0 l&#8217;ext\u00e9rieur du corps, peuvent entra\u00eener une complexation, une d\u00e9gradation ou une pr\u00e9cipitation. Ils ne font toutefois pas l&#8217;objet de cet aper\u00e7u.<\/p>\n<p>Outre les interactions &#8220;drug-drug&#8221; entre diff\u00e9rents m\u00e9dicaments, il existe \u00e9galement des interactions &#8220;drug-herb&#8221; (par exemple avec le ginkgo, le ginseng, l&#8217;ail), des interactions &#8220;drug-food&#8221; (par exemple avec le lait, le jus de pamplemousse), des interactions &#8220;drug-alcohol&#8221; (par exemple avec les benzodiaz\u00e9pines et de nombreuses autres substances s\u00e9datives), ou des interactions &#8220;drug-disease&#8221; (par exemple m\u00e9toclopramide et maladie de Parkinson). Des interactions avec d&#8217;autres substances et des substances exog\u00e8nes, comme le tabac, sont \u00e9galement possibles. Les composants du tabac entra\u00eenent une induction du CYP1A1 et du CYP1A2 chez les fumeurs.<\/p>\n<p><strong>Focus particulier sur les substances et groupes de substances oncologiques :<\/strong> \u00c9tude de cas sur le tabac et l&#8217;erlotinib : par exemple, l&#8217;erlotinib est m\u00e9tabolis\u00e9 par les isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2 dans le foie et peut-\u00eatre par le CYP1A1 dans les poumons. Il en r\u00e9sulte une r\u00e9duction de 50 \u00e0 60% de l&#8217;exposition \u00e0 l&#8217;erlotinib chez les fumeurs. Dans une \u00e9tude pharmacocin\u00e9tique, l&#8217;exposition \u00e9tait de la moiti\u00e9 \u00e0 un tiers de celle observ\u00e9e chez les non-fumeurs ou les ex-fumeurs, en raison de l&#8217;induction du CYP1A1 dans les poumons et du CYP1A2 dans le foie. C&#8217;est pourquoi il convient de recommander en outre aux fumeurs d&#8217;arr\u00eater de fumer.<\/p>\n<p>Les interactions, en particulier en oncologie o\u00f9 de nombreuses th\u00e9rapies combin\u00e9es sont utilis\u00e9es, sont \u00e9galement souhaitables. Mais les interactions m\u00e9dicamenteuses sont \u00e9galement responsables, selon les \u00e9tudes, de 20 \u00e0 30% des effets ind\u00e9sirables des m\u00e9dicaments, dont une grande partie devient cliniquement significative. Plus le nombre de m\u00e9dicaments administr\u00e9s est \u00e9lev\u00e9, plus le potentiel d&#8217;interactions m\u00e9dicamenteuses ind\u00e9sirables augmente. Ils sont associ\u00e9s \u00e0 une augmentation de la morbidit\u00e9 et de la mortalit\u00e9, \u00e0 une prolongation de l&#8217;hospitalisation des patients concern\u00e9s et \u00e0 une augmentation des co\u00fbts des soins de sant\u00e9. Si une partie des interactions m\u00e9dicamenteuses et des effets secondaires ind\u00e9sirables ne sont pas pr\u00e9visibles, beaucoup peuvent \u00eatre anticip\u00e9s et \u00e9vit\u00e9s.<\/p>\n<h2 id=\"cas-pratiques\">Cas pratiques<\/h2>\n<p>L&#8217;interaction pharmacocin\u00e9tique : chimioth\u00e9rapie et traitement antir\u00e9troviral : un homme de 63 ans, d\u00e9j\u00e0 infect\u00e9 par le VIH depuis de nombreuses ann\u00e9es avec un traitement antir\u00e9troviral appropri\u00e9 et une maladie coronarienne \u00e0 3 vaisseaux, pr\u00e9sente d\u00e9sormais des masses floues dans la t\u00eate du pancr\u00e9as. En cas de cancer de la t\u00eate du pancr\u00e9as av\u00e9r\u00e9, une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de gemcitabine et de nab-paclitaxel doit \u00eatre \u00e9valu\u00e9e afin de d\u00e9terminer les interactions avec le traitement existant<strong> (tableau&nbsp;2).<\/strong><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-12069 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab2_oh2_s8.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 891px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 891\/903;height:405px; width:400px\" width=\"891\" height=\"903\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>\u00c9valuation et contexte :<\/strong> Le nab-paclitaxel est un agent antimicrotubulaire. Le nab-paclitaxel est m\u00e9tabolis\u00e9 via le CYP2C8 et le CYP3A4. Les m\u00e9dicaments qui induisent ou inhibent le syst\u00e8me enzymatique CYP (CYP2C8 et\/ou CYP3A4) peuvent donc influencer les taux plasmatiques de nab-paclitaxel et donc son efficacit\u00e9.<\/p>\n<ul>\n<li>Interaction nab-paclitaxel et ritonavir : le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP2C8 et du CYP3A4. La forte inhibition de ces enzymes peut \u00e9galement entra\u00eener une augmentation des taux plasmatiques de nab-paclitaxel.<\/li>\n<li>Interaction paclitaxel et atazanavir : l&#8217;atazanivir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un faible inhibiteur du CYP2C8. La forte inhibition du CYP3A4 peut entra\u00eener une augmentation des taux plasmatiques de nab-paclitaxel. La faible inhibition du CYP2C8 devrait jouer un r\u00f4le plut\u00f4t mineur &#8211; mais pourrait s&#8217;additionner \u00e0 d&#8217;autres interactions. Bien que ces interactions ne soient pas formellement prouv\u00e9es par des \u00e9tudes pharmacocin\u00e9tiques, des d\u00e9ductions th\u00e9oriques permettent de supposer une augmentation de l&#8217;effet et du risque d&#8217;effets secondaires li\u00e9s \u00e0 la dose.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Sur la base de d\u00e9ductions th\u00e9oriques, les interactions pharmacocin\u00e9tiques de l&#8217;atazanavir et du ritonavir avec le nab-paclitaxel peuvent entra\u00eener une augmentation des taux plasmatiques de l&#8217;agent antimicrotubulaire. En cas de traitement combin\u00e9, il faudrait s&#8217;attendre \u00e0 des effets m\u00e9dicamenteux ind\u00e9sirables du nab-paclitaxel d\u00e9pendant de la concentration, tels qu&#8217;une d\u00e9pression de la moelle osseuse, une mucosite et une neuropathie p\u00e9riph\u00e9rique. En raison de la marge th\u00e9rapeutique \u00e9troite de la chimioth\u00e9rapie, de la my\u00e9lotoxicit\u00e9 comme complication potentiellement mortelle et de plusieurs voies de d\u00e9gradation du paclitaxel qui seraient inhib\u00e9es, il est recommand\u00e9 de changer de partenaire de combinaison atazanavir\/ritonavir et nab-paclitaxel.<\/p>\n<p><strong>L&#8217;interaction pharmacodynamique : inhibiteur de point de contr\u00f4le &amp; &#8220;immunomodulateurs&#8221;\/immunosuppresseurs [7] :<\/strong> Une patiente de 53 ans, ayant subi une transplantation h\u00e9patique il y a 36 mois en raison d&#8217;un carcinome h\u00e9patocellulaire sur la base d&#8217;une cirrhose du foie et d&#8217;une infection chronique par l&#8217;h\u00e9patite C, re\u00e7oit comme traitement immunosuppresseur de la prednisone, du mycoph\u00e9nolate et de l&#8217;\u00e9v\u00e9rolimus. En raison d&#8217;une r\u00e9cidive du CHC avec des m\u00e9tastases deux ans apr\u00e8s la transplantation, le sorafenib est administr\u00e9. En raison des effets secondaires et de la progression de la maladie sous-jacente, ce traitement est \u00e0 nouveau arr\u00eat\u00e9 au bout de deux mois. Le nivolumab \u00e0 une dose de 200&nbsp;mg (3&nbsp;mg\/kg de poids corporel) est commenc\u00e9. En cons\u00e9quence, les param\u00e8tres de la fonction h\u00e9patique augmentent apr\u00e8s une semaine. Une biopsie du foie est effectu\u00e9e, qui pr\u00e9sente des signes de rejet cellulaire aigu. Il est ensuite trait\u00e9 avec du tacrolimus et de la m\u00e9thylprednisone 500&nbsp;mg\/jour. Il s&#8217;ensuit une nouvelle d\u00e9t\u00e9rioration de la fonction h\u00e9patique, de l&#8217;\u00e9tat clinique, une d\u00e9pression du SNC en cas d&#8217;h\u00e9morragie intrac\u00e9r\u00e9brale n\u00e9cessitant des soins intensifs et, finalement, une issue fatale.<\/p>\n<p><strong>\u00c9valuation et contexte :<\/strong> Les inhibiteurs de points de contr\u00f4le immunitaire tels que le nivolumab ont r\u00e9volutionn\u00e9 le traitement de plusieurs maladies tumorales. Le nivolumab (<sup>Opdivo\u00ae<\/sup>) est un anticorps monoclonal humain IgG4 qui bloque les r\u00e9cepteurs PD-1 sur les lymphocytes T activ\u00e9s, les lymphocytes B et les cellules T tueuses naturelles, les monocytes et les cellules dentritiques. Les r\u00e9cepteurs PD-1 ont 2 ligands, PD-L1 et PD-L2, qui sont exprim\u00e9s sur les cellules tumorales et les cellules pr\u00e9sentatrices d&#8217;antig\u00e8nes. La liaison du r\u00e9cepteur aux ligands entra\u00eene une r\u00e9gulation n\u00e9gative des lymphocytes T et une pr\u00e9vention de la r\u00e9ponse des lymphocytes T. L&#8217;emp\u00eachement de la liaison entra\u00eene une r\u00e9ponse des cellules T et un effet anti-tumoral. D&#8217;autre part, la tol\u00e9rance immunitaire en cas de transplantation d&#8217;organes est essentielle pour ce patient. La transduction des signaux PD-1 et CTLA-4 entra\u00eene une tol\u00e9rance immunitaire. Par cons\u00e9quent, l&#8217;inhibition peut d\u00e9clencher une d\u00e9faillance d&#8217;organe \u00e0 m\u00e9diation immunitaire chez ces patients.<\/p>\n<p>Selon l&#8217;information professionnelle suisse, &#8220;le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l&#8217;ipilimumab ne doit pas \u00eatre repris pendant que le patient re\u00e7oit des doses de corticost\u00e9ro\u00efdes immunosuppresseurs ou un autre traitement immunosuppresseur&#8221;. De m\u00eame, &#8220;l&#8217;utilisation de corticost\u00e9ro\u00efdes syst\u00e9miques et d&#8217;autres immunosuppresseurs avant le d\u00e9but du traitement par nivolumab doit \u00eatre \u00e9vit\u00e9e en raison de leur possible interf\u00e9rence avec l&#8217;activit\u00e9 pharmacodynamique&#8221;. Sur la base de consid\u00e9rations pharmacodynamiques, cette interaction peut \u00eatre pertinente dans les deux sens : Une diminution de l&#8217;effet immunosuppresseur des m\u00e9dicaments importants apr\u00e8s la transplantation, mais aussi une diminution de l&#8217;effet anti-tumoral des inhibiteurs de points de contr\u00f4le.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-12070 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/956;height:521px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"956\" data-srcset=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0.png 1100w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-800x695.png 800w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-120x104.png 120w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-90x78.png 90w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-320x278.png 320w, https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab3_oh2_s9_0-560x487.png 560w\" data-sizes=\"(max-width: 1100px) 100vw, 1100px\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\" \/><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<h2 id=\"approche-clinique-des-interactions-medicamenteuses\">Approche clinique des interactions m\u00e9dicamenteuses<\/h2>\n<p>Les interactions m\u00e9dicamenteuses peuvent entra\u00eener des probl\u00e8mes cliniques \u00e0 des degr\u00e9s divers. L&#8217;id\u00e9al est de les anticiper avant qu&#8217;elles ne se produisent. Certaines r\u00e8gles doivent \u00eatre respect\u00e9es, en particulier en cas de polypharmacie <strong>(tab.&nbsp;3).<\/strong> Les interactions et les effets secondaires non reconnus peuvent \u00e9galement aboutir \u00e0 ce que l&#8217;on appelle une cascade de prescriptions : Les effets secondaires ne sont pas reconnus comme tels et de nouveaux traitements sont administr\u00e9s contre les nouveaux &#8220;sympt\u00f4mes&#8221; au lieu d&#8217;identifier le d\u00e9clencheur pharmacologique. Si des interactions avec des effets ind\u00e9sirables se produisent, la prise en charge consiste \u00e0 arr\u00eater ou \u00e0 r\u00e9duire la dose de la ou des substances suspect\u00e9es, \u00e0 poursuivre le monitorage, les contr\u00f4les cliniques ou les mesures th\u00e9rapeutiques des taux.<strong>  (Tab.&nbsp;4).<\/strong>  La d\u00e9tection et la pr\u00e9vention des interactions m\u00e9dicamenteuses ind\u00e9sirables et cliniquement significatives est un travail d&#8217;\u00e9quipe qui implique, outre le patient lui-m\u00eame, tous les m\u00e9decins, infirmiers et pharmaciens impliqu\u00e9s.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-12071 lazyload\" alt=\"\" data-src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2019\/08\/tab4_oh2_s10.png\" style=\"--smush-placeholder-width: 1100px; --smush-placeholder-aspect-ratio: 1100\/487;height:266px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"487\" src=\"data:image\/svg+xml;base64,PHN2ZyB3aWR0aD0iMSIgaGVpZ2h0PSIxIiB4bWxucz0iaHR0cDovL3d3dy53My5vcmcvMjAwMC9zdmciPjwvc3ZnPg==\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que les hospitalisations li\u00e9es \u00e0 l&#8217;interaction pourraient \u00eatre \u00e9vit\u00e9es gr\u00e2ce \u00e0 des contr\u00f4les ad\u00e9quats et au choix rationnel des m\u00e9dicaments les plus adapt\u00e9s \u00e0 la situation. Les interactions m\u00e9dicamenteuses sont trait\u00e9es dans des manuels, des programmes d&#8217;interaction ou des sites web d&#8217;interaction <strong>(encadr\u00e9).<\/strong> Cependant, les programmes informatiques cens\u00e9s aider \u00e0 d\u00e9tecter les combinaisons dangereuses \u00e9chouent dans un tiers des interactions, alors qu&#8217;ils avertissent souvent inutilement des interactions triviales et non pertinentes sur le plan clinique. Il est donc souvent utile d&#8217;interroger plus d&#8217;une base de donn\u00e9es d&#8217;interaction.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<table border=\"1\" cellpadding=\"1\" cellspacing=\"1\" style=\"width:500px\">\n<tbody>\n<tr>\n<td>\n<p class=\"rtecenter\"><strong>Pages web de v\u00e9rification des interactions<\/strong><\/p>\n<ul>\n<li>Informations professionnelles suisses avec contr\u00f4le des interactions : www.kompendium.ch<\/li>\n<li>Contr\u00f4le d&#8217;interaction pour les m\u00e9dicaments oncologiques : https:\/\/cancer-druginteractions.org\/checker<\/li>\n<li>Contr\u00f4le des interactions UptoDate : www.lexi-comp.com<\/li>\n<li>Informations sur les m\u00e9dicaments en ligne avec Interactionscheck : www.drugs.com\/drug_interactions.html<\/li>\n<li>Mise \u00e0 jour Medscape sur les m\u00e9dicaments : http:\/\/reference.medscape.com\/drug-interactionchecker<\/li>\n<li>Contr\u00f4le des m\u00e9dicaments contre le VIH :<br \/>\n  www.hiv-druginteractions.org<\/li>\n<\/ul>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Les consid\u00e9rations de principe sur l&#8217;interaction potentielle constituent une aide suppl\u00e9mentaire :<\/p>\n<ul>\n<li>Si la liste de m\u00e9dicaments est compl\u00e8te, y compris des pr\u00e9parations \u00e0 base de plantes ?<\/li>\n<li>Y a-t-il parmi eux des substances particuli\u00e8rement sensibles aux interactions ?<\/li>\n<li>Existe-t-il des alternatives potentielles \u00e0 ces substances ?<\/li>\n<li>Comment les effets peuvent-ils \u00eatre monitor\u00e9s ?<\/li>\n<li>S&#8217;agit-il d&#8217;une interaction pharmacocin\u00e9tique pour laquelle un drug monitoring th\u00e9rapeutique avec d\u00e9termination des taux pourrait \u00eatre utile ?<\/li>\n<li>Quelle est la gravit\u00e9 de l&#8217;effet ind\u00e9sirable ? Quelle est la pertinence clinique de la th\u00e9rapie ? (\u00e9valuation des risques et des avantages)<\/li>\n<li>L&#8217;interaction est-elle li\u00e9e \u00e0 la dose ou \u00e0 la concentration ? Peut-on s&#8217;attendre \u00e0 une am\u00e9lioration des sympt\u00f4mes en cas de r\u00e9duction de la dose ?<\/li>\n<li>Existe-t-il d&#8217;autres facteurs sp\u00e9cifiques au patient qui favorisent la r\u00e9action ind\u00e9sirable (par exemple, insuffisance r\u00e9nale) ? Peut-on les optimiser ?<\/li>\n<\/ul>\n<h2 id=\"resume\">R\u00e9sum\u00e9<\/h2>\n<p>En r\u00e9sum\u00e9, il est important de penser d&#8217;abord aux interactions m\u00e9dicamenteuses potentielles. Cela est particuli\u00e8rement pertinent lorsqu&#8217;un nouveau m\u00e9dicament est ajout\u00e9 \u00e0 un r\u00e9gime th\u00e9rapeutique d\u00e9j\u00e0 complexe. Les nouvelles substances oncologiques, telles que les th\u00e9rapies cibl\u00e9es (targeted therapies), sont souvent prises quotidiennement. La port\u00e9e th\u00e9rapeutique est souvent faible. Les patients oncologiques \u00e2g\u00e9s et pr\u00e9sentant une capacit\u00e9 d&#8217;\u00e9limination r\u00e9duite &#8211; comme des troubles de la fonction r\u00e9nale &#8211; sont particuli\u00e8rement vuln\u00e9rables aux effets ind\u00e9sirables dus aux interactions m\u00e9dicamenteuses.<\/p>\n<h2 id=\"messages-take-home\">Messages Take-Home<\/h2>\n<ul>\n<li>En oncologie notamment, on utilise principalement des substances \u00e0 faible marge th\u00e9rapeutique.<\/li>\n<li>Avant d&#8217;ajouter une nouvelle substance (m\u00e9dicament, mais aussi produit phytopharmaceutique) \u00e0 un plan de traitement d\u00e9j\u00e0 existant, il convient de v\u00e9rifier les interactions potentielles.<\/li>\n<li>Pour les contr\u00f4les d&#8217;interaction m\u00e9dicamenteuse, il existe des programmes d&#8217;interaction sp\u00e9ciaux, des pages Web d&#8217;interaction avec une pr\u00e9cision variable.<\/li>\n<li>Les options en cas d&#8217;interactions m\u00e9dicamenteuses ind\u00e9sirables varient en fonction du type et de la gravit\u00e9 ou du rapport b\u00e9n\u00e9fice\/risque. Il peut \u00eatre n\u00e9cessaire de r\u00e9duire la dose, de modifier le temps d&#8217;application ou m\u00eame d&#8217;arr\u00eater la ou les substances suspect\u00e9es.<\/li>\n<li>En cas d&#8217;interactions m\u00e9dicamenteuses suspect\u00e9es ou non \u00e9vitables, un contr\u00f4le clinique ou de laboratoire \u00e9troit et, si n\u00e9cessaire, des mesures des concentrations de m\u00e9dicaments dans le sang (en cas d&#8217;interactions pharmacocin\u00e9tiques) sont utiles.<\/li>\n<\/ul>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Litt\u00e9rature :<\/p>\n<ol>\n<li>Wilkinson GR : M\u00e9tabolisme des m\u00e9dicaments et variabilit\u00e9 parmi les patients en mati\u00e8re de r\u00e9ponse aux m\u00e9dicaments. N Engl J Med 2005 ; 352 : 2211-2221.<\/li>\n<li>van Leeuwen RW, et al : Interactions m\u00e9dicament-m\u00e9dicament avec les inhibiteurs de tyrosine-kinase : une perspective clinique. Lancet Oncol 2014 ; 15 : e315-e326.<\/li>\n<li>van Leeuwen RW, et al : Prevalence of potential drug-drug interactions in cancer patients treated with oral anticancer drugs. Br J Cancer 2013 ; 108 : 1071-1078.<\/li>\n<li>Mallet L, Spinewine A, Huang A : Le d\u00e9fi de la gestion des interactions m\u00e9dicamenteuses chez les personnes \u00e2g\u00e9es. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582) : 185-191.<\/li>\n<li>Beijnen JH, Schellens JHM : Drug interactions in oncology. Lancet Oncol. 2004 Aug;5(8) : 489-496.<\/li>\n<li>Van Meerten E, Verweij J, Schellens JHM : Agents antin\u00e9oplasiques : interactions m\u00e9dicamenteuses d&#8217;importance clinique. Drug Safety 1995 ; 12 : 168-182.<\/li>\n<li>Gassmann D, et al : Liver Allograft Failure After Nivolumab Treatment-A Case Report With Systematic Literature Research. Transplant Direct. 2018 Jul 20;4(8) : e376.<\/li>\n<li>Weiler S, et al. Conseils pratiques : Interactions m\u00e9dicamenteuses ind\u00e9sirables cliniquement significatives. Forum Med Suisse 2015. 15 : 152-156.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c9MATOLOGIE 2019 ; 7(2-3) : 5-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Les m\u00e9dicaments \u00e0 faible marge th\u00e9rapeutique, tels que ceux utilis\u00e9s en oncologie, n\u00e9cessitent des connaissances de base sur les interactions possibles avec d&#8217;autres produits. 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