{"id":336156,"date":"2019-06-09T00:00:00","date_gmt":"2019-06-08T22:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/les-espoirs-reposent-sur-la-therapie-causale\/"},"modified":"2019-06-09T00:00:00","modified_gmt":"2019-06-08T22:00:00","slug":"les-espoirs-reposent-sur-la-therapie-causale","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/les-espoirs-reposent-sur-la-therapie-causale\/","title":{"rendered":"Les espoirs reposent sur la th\u00e9rapie causale"},"content":{"rendered":"

Le d\u00e9veloppement de nouvelles th\u00e9rapies causales pour la mucoviscidose progresse rapidement. De nouveaux correcteurs sont en cours de test. Dans un avenir proche, un traitement causal devrait \u00eatre disponible pour 90% des patients.<\/strong><\/p>\n

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Au cours des derni\u00e8res d\u00e9cennies, la mucoviscidose a \u00e9t\u00e9 abord\u00e9e en premier lieu par le traitement des sympt\u00f4mes : inhalations expectorantes, antibiotiques, physioth\u00e9rapie. La m\u00e9decine a transform\u00e9 la mucoviscidose en une maladie dont l’esp\u00e9rance de vie s’\u00e9tend jusqu’au d\u00e9but de l’\u00e2ge adulte moyen. Cependant, force est de constater que la courbe de survie s’est aplatie dans les ann\u00e9es 1980. Si l’esp\u00e9rance de vie a pu \u00eatre augment\u00e9e depuis les ann\u00e9es 1940, passant de la petite enfance \u00e0 environ 25 ans, seules 10 ann\u00e9es suppl\u00e9mentaires ont pu \u00eatre gagn\u00e9es au cours des derni\u00e8res d\u00e9cennies. L’avenir est d\u00e9sormais aux th\u00e9rapies causales avec les modulateurs CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).<\/p>\n

La compr\u00e9hension des d\u00e9fauts mol\u00e9culaires est \u00e0 la base de la possibilit\u00e9 de r\u00e9parer pharmacologiquement la prot\u00e9ine CFTR. “Nous connaissons plus de 2000 mutations dans cette prot\u00e9ine et pouvons les classer en cinq cat\u00e9gories de d\u00e9fauts”, a expliqu\u00e9 le professeur Marcus A. Mall, directeur de la clinique de p\u00e9diatrie sp\u00e9cialis\u00e9e en pneumologie et immunologie avec soins intensifs \u00e0 la Charit\u00e9 – m\u00e9decine universitaire de Berlin, lors de sa pr\u00e9sentation dans le cadre du 60e congr\u00e8s de la DGP \u00e0 Munich. Il s’agit notamment de d\u00e9fauts qui font qu’aucune prot\u00e9ine n’est produite, que la maturation des prot\u00e9ines ne fonctionne pas correctement, que les canaux de chlorure CFTR sont incorpor\u00e9s dans la membrane mais ne fonctionnent pas en tant que canaux ou que l’activit\u00e9 des canaux est r\u00e9duite. “Ce que nous avons appris au cours des 10 derni\u00e8res ann\u00e9es, c’est \u00e0 traduire la compr\u00e9hension de ceci en bases ou concepts pour des th\u00e9rapies causales”.<\/p>\n

Les canaux de chlorure CFTR manquants sont la racine du mal<\/h2>\n

Le c\u0153ur du probl\u00e8me : si les canaux de chlorure CFTR sont absents de la surface, on obtient en fin de compte un mucus d\u00e9shydrat\u00e9 et donc tr\u00e8s visqueux, la clairance mucociliaire ne fonctionne pas. Cela est d\u00fb au fait qu’il n’y a pas de canaux de chlorure CFTR sur la membrane, ce que l’on appelle une mutation de fonction minimale (MF). La mutation la plus fr\u00e9quente, F508del, en fait partie. Ou bien les canaux sont int\u00e9gr\u00e9s mais ne fonctionnent pas comme canal ou ne pr\u00e9sentent qu’une fonction r\u00e9siduelle, ce qui est connu sous le nom de mutation de gating ou de mutation de fonction r\u00e9siduelle\/residual function (RF). Ces mutations sont trait\u00e9es avec des amplificateurs, appel\u00e9s potentialisateurs, qui ont pour effet d’augmenter l’activit\u00e9 des canaux d\u00e9j\u00e0 pr\u00e9sents dans la membrane. Cependant, ce type de mutation n\u00e9cessite d’abord un correcteur qui permet \u00e0 la prot\u00e9ine d’atteindre la surface, o\u00f9 l’activit\u00e9 est encore am\u00e9lior\u00e9e par un potentiateur.<\/p>\n

Les premiers m\u00e9dicaments contenant des modulateurs de CFTR sont d\u00e9j\u00e0 sur le march\u00e9. Une perc\u00e9e a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e en 2011 avec l’approbation du premier amplificateur Ivacaftor, initialement pour la mutation de gating G551D. “Ce que nous avons vu l\u00e0, c’est une am\u00e9lioration vraiment fulgurante de la fonction pulmonaire”, rappelle le professeur Mall. “Mais seulement pour un pourcentage relativement faible de patients. C’est pourquoi il \u00e9tait important que nous obtenions ensuite en 2015 une premi\u00e8re th\u00e9rapie combin\u00e9e correcteur\/potentiateur, avec laquelle nous pouvons \u00e9galement traiter les patients porteurs de la mutation F508del”. Il convient toutefois de pr\u00e9ciser que ce traitement ne fonctionne pour l’instant que chez les patients homozygotes, qui repr\u00e9sentent environ 50%. L’id\u00e9al, poursuit l’expert, serait bien s\u00fbr qu’il suffise de traiter un seul all\u00e8le F508del, \u00e9tant donn\u00e9 qu’environ 90% de la population CF porte un all\u00e8le avec cette mutation. Depuis fin 2018, une nouvelle combinaison correcteur\/potentiateur est disponible avec Tezacaftor\/Ivacaftor, mais jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, elle ne fonctionne qu’\u00e0 l’\u00e9tat homozygote.<\/p>\n

Un succ\u00e8s retentissant avec Ivacaftor<\/h2>\n

Les effets de ce traitement modulateur sur la fonction pulmonaire et \u00e9galement sur le test de la sueur, biomarqueur de la fonction CFTR, montrent un succ\u00e8s retentissant de l’ivacaftor avec une am\u00e9lioration de 10,6% du VEMS<\/sub> et une chute de pr\u00e8s de 50 mmol\/l du chlorure de sueur. Ainsi, sous ivacaftor, les patients atteignent presque la limite sup\u00e9rieure d’un test de soudure normal. En revanche, l’effet sur la fonction pulmonaire des deux combinaisons correcteur\/potentiom\u00e8tre disponibles est certes statistiquement significatif, mais comparable et mod\u00e9r\u00e9, et la baisse du chlorure de sueur est encore moins prononc\u00e9e. “Cela signifie que nous avons d’une part une correction tr\u00e8s efficace de ces mutations de la gate et de la fonction r\u00e9siduelle, mais d’autre part un ‘efficacy ceiling’, une limitation de l’efficacit\u00e9 de la correction pharmacologique de cette mutation F508del fr\u00e9quente avec les correcteurs actuels”, a r\u00e9sum\u00e9 le professeur Mall.<\/p>\n

Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, plusieurs travaux fondamentaux ont \u00e9t\u00e9 consacr\u00e9s \u00e0 la question de savoir pourquoi la fonction de cette mutation ne peut plus \u00eatre am\u00e9lior\u00e9e, avec des r\u00e9ponses r\u00e9v\u00e9latrices. La raison de la limite d’efficacit\u00e9 des correcteurs de CFTR est que le F508del perturbe le repliement de CFTR \u00e0 plusieurs endroits, ce qui signifie qu’il existe en principe deux d\u00e9fauts biochimiques. “Il est logique que cela n\u00e9cessite \u00e9galement au moins deux correcteurs pour r\u00e9soudre efficacement ce probl\u00e8me”. C’est ce qui a conduit \u00e0 chercher – et \u00e0 trouver – de nouveaux correcteurs en plus des premi\u00e8res g\u00e9n\u00e9rations de Lumacaftor et d’Ivacaftor utilisant des m\u00e9thodes \u00e0 haut d\u00e9bit.<\/p>\n

De nouveaux correcteurs pour l’avenir<\/h2>\n

Le professeur Mall a pr\u00e9sent\u00e9 des donn\u00e9es issues de trois nouveaux correcteurs test\u00e9s sur des cellules \u00e9pith\u00e9liales respiratoires de patients pr\u00e9sentant un all\u00e8le F508del et une seconde mutation grave. L’exemple du Tezacaftor\/Ivacaftor a montr\u00e9 comment l’ajout d’un correcteur de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration augmente l’effet in vivo et en moyenne \u00e0 plus de 50% de la fonction du type sauvage (Fig. 1).<\/strong> Quatre de ces correcteurs ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9s dans des \u00e9tudes de phase II, dont deux (les substances 659 et 445) ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment publi\u00e9es. L’effet sur la maturation biochimique de la prot\u00e9ine \u00e9tait visible : tant chez les patients h\u00e9t\u00e9rozygotes que chez les patients homozygotes, l’ajout de ce troisi\u00e8me correcteur a entra\u00een\u00e9 une nette am\u00e9lioration et, par cons\u00e9quent, une nette augmentation de la fonction qui, dans cette \u00e9tude, se situait \u00e0 nouveau dans la fourchette de 50% de la fonction du type sauvage.<\/p>\n

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Les \u00e9tudes de phase III \u00e0 ce sujet sont en cours et les premiers r\u00e9sultats de cette analyse montrent \u00e9galement une am\u00e9lioration de la fonction pulmonaire chez les patients h\u00e9t\u00e9rozygotes apr\u00e8s quatre semaines de traitement. De plus, l’effet a \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 chez des patients homozygotes delF qui suivaient d\u00e9j\u00e0 un traitement par Tezacaftor\/Ivacaftor, o\u00f9 l’on obtient un effet add-on de 10%. “Comme je l’ai dit, 90% des patients sont porteurs d’un all\u00e8le F508del, ce sont donc des donn\u00e9es vraiment tr\u00e8s prometteuses, qui nous permettront de traiter efficacement neuf patients sur dix atteints de mucoviscidose dans un avenir proche”, a r\u00e9sum\u00e9 le professeur Mall.<\/p>\n

R\u00e9sum\u00e9<\/h2>\n
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  • Il y a un d\u00e9veloppement rapide de nouvelles th\u00e9rapies causales pour la mucoviscidose.<\/li>\n
  • Dans les \u00e9tudes de phase II : preuve de concept que le traitement causal pourrait \u00eatre disponible dans un avenir pr\u00e9visible pour environ 90% de tous les patients.<\/li>\n
  • Grand potentiel dans le traitement pr\u00e9ventif pour \u00e9viter les l\u00e9sions pulmonaires irr\u00e9versibles avec les modulateurs CTFR.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Source : Symposium “Therapies of the Future” dans le cadre du 60e congr\u00e8s de la Soci\u00e9t\u00e9 allemande de pneumologie et de m\u00e9decine respiratoire le 15 mars 2019 \u00e0 Munich (D)<\/em><\/p>\n

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    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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    1. Davies JC, et al. : N Engl J Med 2018 ; 379 : 1599-1611 + Keating D, et al. N Engl J Med 2018 ; 379 : 1612-1620.<\/li>\n
    2. Grootenhuis PDJ, et al : NACFC 2016.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2019 ; 1(1) : 24-26 (publi\u00e9 le 3.6.19, ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Le d\u00e9veloppement de nouvelles th\u00e9rapies causales pour la mucoviscidose progresse rapidement. De nouveaux correcteurs sont en cours de test. Dans un avenir proche, un traitement causal devrait \u00eatre disponible pour…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":89407,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Traitements d'avenir : les progr\u00e8s r\u00e9cents dans la mucoviscidose ","footnotes":""},"category":[11527,11477,11535,11549],"tags":[28913,12169,15496,28904],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-336156","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-pneumologie-fr","category-rapports-de-congres","category-rx-fr","tag-correctors-fr","tag-fibrose-kystique","tag-fibrose-kystique-fr","tag-genotypes-fr","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-16 17:00:34","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":336164,"slug":"le-speranze-sono-riposte-nella-terapia-causale","post_title":"Le speranze sono riposte nella terapia causale","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/le-speranze-sono-riposte-nella-terapia-causale\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":336172,"slug":"as-esperancas-repousam-na-terapia-causal","post_title":"As esperan\u00e7as repousam na terapia causal","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/as-esperancas-repousam-na-terapia-causal\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":336176,"slug":"las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal","post_title":"Las esperanzas descansan en la terapia causal","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/las-esperanzas-descansan-en-la-terapia-causal\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336156","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=336156"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336156\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/89407"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=336156"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=336156"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=336156"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=336156"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}