{"id":336366,"date":"2019-04-29T02:00:00","date_gmt":"2019-04-29T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/actualites-sur-lepidermolyse-bulleuse\/"},"modified":"2019-04-29T02:00:00","modified_gmt":"2019-04-29T00:00:00","slug":"actualites-sur-lepidermolyse-bulleuse","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/actualites-sur-lepidermolyse-bulleuse\/","title":{"rendered":"Actualit\u00e9s sur l’\u00e9pidermolyse bulleuse"},"content":{"rendered":"

Les traitements symptomatiques et l’\u00e9vitement des facteurs de provocation restent au c\u0153ur de la th\u00e9rapie. Les options th\u00e9rapeutiques mol\u00e9culaires, potentiellement curatives, de l’\u00e9pidermolyse bulleuse sont encore au stade de la recherche. L’\u00e9valuation diagnostique de cette maladie auto-immune g\u00e9no- et ph\u00e9notypiquement h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne doit tenir compte d’un certain nombre d’\u00e9l\u00e9ments.<\/strong><\/p>\n

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L’\u00e9pidermolyse bulleuse (EB) est un groupe de g\u00e9nodermatoses h\u00e9t\u00e9rog\u00e8nes d’un point de vue g\u00e9notypique et ph\u00e9notypique, caract\u00e9ris\u00e9es par une fragilit\u00e9 m\u00e9canique excessive des tissus \u00e9pith\u00e9lialis\u00e9s. Avec une pr\u00e9valence d’environ 500 000 cas dans le monde, l’EB est une maladie rare<\/em> [1,2]. A ce jour, des mutations ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites dans plus de 20 g\u00e8nes codant pour des composants impliqu\u00e9s dans la construction des filaments de k\u00e9ratine du cytosquelette, des mol\u00e9cules d’adh\u00e9sion, des desmosomes, des h\u00e9midesmosomes et des fibrilles d’ancrage des \u00e9pith\u00e9liums. (Fig. 1).<\/strong> Par cons\u00e9quent, l’int\u00e9grit\u00e9 structurelle et fonctionnelle de l’adh\u00e9sion intra\u00e9pidermique et de l’adh\u00e9rence dermo\u00e9pidermique \u00e0 la peau et aux muqueuses est perturb\u00e9e, ce qui affecte la fonction de barri\u00e8re, l’interaction cellule-cellule et cellule-matrice, la prolif\u00e9ration, la r\u00e9g\u00e9n\u00e9ration tissulaire et les processus de diff\u00e9renciation. [3\u20135]. Le spectre combinatoire du type, de l’homozygotie ou de l’h\u00e9t\u00e9rozygotie, du nombre (transmission mono ou dig\u00e9nique) et de la localisation de la mutation dans le segment de g\u00e8ne concern\u00e9, ainsi que la perturbation quantitative (absence ou r\u00e9duction) et qualitative (perte graduelle de fonction) de l’expression des prot\u00e9ines qui en r\u00e9sulte, d\u00e9termine des variances g\u00e9no- et donc ph\u00e9notypiques consid\u00e9rables de l’EB. Outre le d\u00e9faut g\u00e9n\u00e9tique primaire, des facteurs \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques et biochimiques secondaires (par exemple, l’induction de cascades inflammatoires chroniques et le remodelage tissulaire), ainsi que des facteurs environnementaux, influencent la gravit\u00e9 clinique [6,7].<\/p>\n

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Comme les g\u00e8nes index concern\u00e9s ne sont pas seulement exprim\u00e9s dans la peau et les muqueuses proches de la peau, mais \u00e9galement dans d’autres \u00e9pith\u00e9liums (tractus respiratoire, urog\u00e9nital et gastro-intestinal) et dans les tissus m\u00e9senchymateux (muscles squelettiques), des manifestations extracutan\u00e9es primaires sont \u00e9galement possibles dans ces r\u00e9gions. L’EB peut ainsi se transformer en une maladie syst\u00e9mique avec une morbidit\u00e9 et une mortalit\u00e9 significatives [8].<\/p>\n

Classification physiopathologique<\/h2>\n

Le principal sympt\u00f4me de l’EB est la fragilit\u00e9 accrue \u00e0 excessive de la peau et des muqueuses face aux contraintes m\u00e9caniques, qui varie en fonction du sous-type, avec formation de cloques, d’\u00e9rosions, d’ulc\u00e9rations, de cro\u00fbtes ou de cicatrices. En fonction du niveau de formation de la fente en tant que fonction et cons\u00e9quence de la mutation sous-jacente, l’EB est divis\u00e9e en quatre types principaux (tableau 1) <\/strong>[9]. En raison de la disponibilit\u00e9 croissante de techniques modernes de diagnostic mol\u00e9culaire (par exemple, le “s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration”), de nouveaux (sous-)types d’EB sont \u00e9galement r\u00e9guli\u00e8rement d\u00e9crits. Ainsi, une mutation dans le g\u00e8ne KLHL24 codant pour un composant du complexe ubiquitine-ligase a pu \u00eatre attribu\u00e9e \u00e0 une variante autosomique dominante de l’EB simplex, qui entra\u00eene une ubiquitination et une d\u00e9gradation excessives de la k\u00e9ratine 14 [10\u201312]. De plus, dans un ph\u00e9notype similaire au syndrome de Kindler, une mutation a r\u00e9cemment \u00e9t\u00e9 identifi\u00e9e dans le g\u00e8ne CD151, qui code pour une t\u00e9traspanine dans la zone de la membrane basale. Cette prot\u00e9ine transmembranaire interagit avec les int\u00e9grines et est impliqu\u00e9e dans les processus de croissance, de d\u00e9veloppement et de motilit\u00e9 cellulaires [13]. De plus, une mutation a \u00e9t\u00e9 r\u00e9cemment d\u00e9couverte dans le g\u00e8ne PLOD3, qui code pour la lysyl hydroxylase 3 et r\u00e9gule le processus post-traductionnel du collag\u00e8ne de type 7. Cliniquement, les personnes atteintes pr\u00e9sentent des d\u00e9fauts \u00e9tendus du tissu conjonctif, des contractures articulaires, des malformations squelettiques et un retard de croissance. Le niveau de formation des bulles est similaire \u00e0 celui de l’EB dystrophique r\u00e9cessive dans la sublamina densa [14].<\/p>\n

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Algorithme de diagnostic<\/h2>\n

En particulier chez le nouveau-n\u00e9 pr\u00e9sentant des bulles, il faut d’abord exclure une origine traumatique, m\u00e9tabolique, h\u00e9matologique, infectieuse, m\u00e9dicamenteuse ou auto-immune [15]. Par la suite, un algorithme de diagnostic est appliqu\u00e9 :<\/p>\n

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  • Anamn\u00e8se (familiale) et clinique<\/li>\n
  • D\u00e9termination de la contamination microbienne (par ex. pr\u00e9l\u00e8vements, PCR, s\u00e9rologie)<\/li>\n
  • Biopsie p\u00e9ril\u00e9sionnelle pour l’\u00e9valuation histologique d’\u00e9ventuels diagnostics diff\u00e9rentiels<\/li>\n
  • Immunofluorescence directe paral\u00e9sionnelle pour d\u00e9terminer le niveau de clivage et l’expression prot\u00e9ique semi-quantitative d’une bulle induite (par exemple, rotation d’une gomme de crayon jusqu’\u00e0 l’apparition d’un \u00e9ryth\u00e8me) et fra\u00eeche (pas plus de 12 heures) sur une peau non expos\u00e9e au soleil.<\/li>\n
  • Microscopie \u00e9lectronique \u00e0 transmission pour d\u00e9terminer le plan de clivage et les d\u00e9fauts morphologiques<\/li>\n
  • Analyse des mutations (selon le cas, comme s\u00e9quen\u00e7age du g\u00e9nome entier, de l’exome, des clusters, des panels)<\/li>\n<\/ul>\n

    Le (sous-)type d’EB peut \u00eatre d\u00e9termin\u00e9 en fonction des r\u00e9sultats obtenus. Le plan de clivage d\u00e9termin\u00e9 par microscopie \u00e9lectronique \u00e0 transmission et immunofluorescence d\u00e9finit le type principal d’EB. Le ph\u00e9notype clinique est d\u00e9fini en indiquant la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 relative (l\u00e9g\u00e8re, interm\u00e9diaire, s\u00e9v\u00e8re) et le sch\u00e9ma de distribution (localis\u00e9, g\u00e9n\u00e9ralis\u00e9) – le cas \u00e9ch\u00e9ant, les sympt\u00f4mes caract\u00e9ristiques tels que la pseudosyndactylie sont \u00e9galement mentionn\u00e9s. Outre les r\u00e9sultats sp\u00e9cifiques obtenus par microscopie \u00e9lectronique \u00e0 transmission ou par cartographie par immunofluorescence, la prot\u00e9ine sp\u00e9cifique et le g\u00e8ne concern\u00e9, le type de mutation ou la mutation sp\u00e9cifique sont indiqu\u00e9s [9]. Les succ\u00e8s obtenus dans la caract\u00e9risation mol\u00e9culaire des bases pathog\u00e9niques des diff\u00e9rents types d’EB permettent en outre un conseil g\u00e9n\u00e9tique, un pronostic et un diagnostic pr\u00e9natal plus pr\u00e9cis et constituent une condition pr\u00e9alable \u00e0 des interventions th\u00e9rapeutiques cibl\u00e9es innovantes.<\/p>\n

    Principes th\u00e9rapeutiques<\/h2>\n

    En l’absence d’options th\u00e9rapeutiques curatives dans la pratique clinique quotidienne, le traitement de toutes les formes d’EB se concentre sur l’\u00e9vitement des facteurs de provocation et l’optimisation des approches th\u00e9rapeutiques symptomatiques. <\/em> Ces mesures comprennent un traitement local ad\u00e9quat et adapt\u00e9 au stade de la plaie, l’am\u00e9lioration ou le maintien de la barri\u00e8re cutan\u00e9e par des soins cutan\u00e9s optimis\u00e9s, le soulagement de la douleur et des d\u00e9mangeaisons, la pr\u00e9vention et le traitement des infections (traitement antiseptique et antibiotique intermittent), le maintien d’un apport calorique et nutritionnel suffisant et, enfin, la pr\u00e9vention et le traitement des complications telles que l’an\u00e9mie, l’ost\u00e9oporose et les carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes \u00e0 \u00e9volution agressive. (Fig. 2)<\/strong> [16,17].<\/p>\n

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    Les perspectives des options th\u00e9rapeutiques mol\u00e9culaires, potentiellement curatives, dans l’EB sont en principe encourageantes, m\u00eame s’il est encore difficile d’\u00e9valuer leur mise en \u0153uvre large, s\u00fbre, (durablement) efficace et pratique dans la pratique clinique quotidienne pour les patients EB. L’\u00e9ventail des m\u00e9thodes est vari\u00e9 :<\/p>\n

    Th\u00e9rapie g\u00e9nique :<\/strong> en 2006, la premi\u00e8re th\u00e9rapie g\u00e9nique par transplantation de k\u00e9ratinocytes corrig\u00e9s du g\u00e8ne LAMB3 a \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e chez un patient atteint de JEB autosomique r\u00e9cessive (mutation du g\u00e8ne LAMB3) [18]. Dans cette th\u00e9rapie de “remplacement de g\u00e8ne”<\/em>, des cellules de peau cultiv\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 transfect\u00e9es avec un vecteur contenant une copie fonctionnelle d’ADNc du g\u00e8ne mut\u00e9 causal et transplant\u00e9es en tant qu’\u00e9quivalents \u00e9pith\u00e9liaux de peau sur des zones de plaies. La zone de jonction dermo-\u00e9pidermique est rest\u00e9e structurellement et fonctionnellement stable pendant les 14 ann\u00e9es de suivi et ne pr\u00e9sente aucun signe de cloquage, d’inflammation ou de r\u00e9action immunitaire contre le n\u00e9oantig\u00e8ne introduit dans le cadre du traitement. Dans une \u00e9tude r\u00e9cente, des k\u00e9ratinocytes autologues ont \u00e9t\u00e9 cultiv\u00e9s selon le m\u00eame principe, des cellules souches \u00e9pidermiques ont \u00e9t\u00e9 isol\u00e9es et ont subi une correction g\u00e9n\u00e9tique cibl\u00e9e, puis ont \u00e9t\u00e9 expans\u00e9es et transplant\u00e9es sur de larges zones de plaies chez un gar\u00e7on de 7 ans atteint de JEB (mutation du g\u00e8ne de la laminine 332). Cela a permis d’obtenir une r\u00e9\u00e9pith\u00e9lialisation sur 80% de la surface du corps. La r\u00e9ponse clinique a \u00e9t\u00e9 corr\u00e9l\u00e9e \u00e0 l’expression de la laminine 332, qui se poursuit \u00e0 ce jour [19]. L’efficacit\u00e9 est limit\u00e9e par un nombre (trop) faible de cellules souches \u00e9pidermiques dans les cultures primaires des patients EB pour assurer une correction permanente, qui sont notamment d\u00e9pl\u00e9t\u00e9es par des plaies chroniques et avec l’\u00e2ge, ainsi que par des aspects de s\u00e9curit\u00e9 (concernant les vecteurs viraux et la g\u00e9notoxicit\u00e9 ou la mutag\u00e9n\u00e8se par insertion induite). Des d\u00e9veloppements technologiques sont en cours d’\u00e9valuation dans le cadre d’\u00e9tudes en cours et devraient am\u00e9liorer le profil risque\/b\u00e9n\u00e9fice de cette m\u00e9thode, qui est particuli\u00e8rement adapt\u00e9e aux plaies chroniques circonscrites, fortement symptomatiques ou \u00e0 risque de complications \u00e0 long terme [20].<\/p>\n

    Le “gen silencing” pour les formes autosomiques dominantes d’EB (c’est-\u00e0-dire l’inactivation de l’all\u00e8le mut\u00e9 avec des “small interfering RNAs”), ainsi que des approches topiques de th\u00e9rapie g\u00e9nique faciles \u00e0 appliquer, sont \u00e9galement en cours de d\u00e9veloppement. Dans le cas de ces derniers, par exemple Les v\u00e9sicules extracellulaires, isol\u00e9es \u00e0 partir de cellules souches m\u00e9senchymateuses allog\u00e9niques, sont capables de transporter la prot\u00e9ine de collag\u00e8ne de type 7 manquante et l’ARNm COL7A1 vers les cellules cibles [21, 22].<\/p>\n

    Les technologies d’\u00e9dition du g\u00e9nome<\/em> qui utilisent les propri\u00e9t\u00e9s des nucl\u00e9ases programmables (par ex. CRISPR\/Cas9, TALEN, nucl\u00e9ases \u00e0 doigt de zinc) sont bas\u00e9es sur la modification\/correction de s\u00e9quences de g\u00e8nes mut\u00e9s. Les s\u00e9quences mut\u00e9es sont supprim\u00e9es et des s\u00e9quences \u00e9trang\u00e8res correctives sont ins\u00e9r\u00e9es ou des bases individuelles sont corrig\u00e9es par des m\u00e9canismes de r\u00e9plication cellulaires. Cependant, les pr\u00e9occupations en mati\u00e8re de s\u00e9curit\u00e9, notamment en ce qui concerne la pr\u00e9cision insuffisante et les sites de liaison potentiels hors cible, ne justifient pas actuellement une application (in vivo) chez l’homme [23,24].<\/p>\n

    Un ph\u00e9nom\u00e8ne clinique remarquable qui peut se produire dans toutes les formes principales d’EB est l’apparition (spontan\u00e9e) de zones de peau saine sans cloques suite \u00e0 des \u00e9v\u00e9nements g\u00e9n\u00e9tiques correctifs, ce que l’on appelle le mosa\u00efcisme r\u00e9versible ou “th\u00e9rapie g\u00e9nique naturelle”<\/em>. Les tentatives de transplantation de k\u00e9ratinocytes r\u00e9versibles obtenus par biopsie \u00e0 l’emporte-pi\u00e8ce dans le cadre d’essais cliniques de phase I sur des plaies EB affect\u00e9es apr\u00e8s expansion in vitro n’ont jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent pas r\u00e9pondu aux attentes, principalement en raison de la perte progressive des cellules r\u00e9versibles [25,26].<\/p>\n

    Th\u00e9rapie cellulaire :<\/strong> les premiers r\u00e9sultats d’une transplantation de cellules souches de moelle osseuse ont montr\u00e9, malgr\u00e9 l’absence de preuve d’une concentration de collag\u00e8ne de type 7 restitu\u00e9, la pr\u00e9sence de cellules donneuses dans la peau (cellules souches de moelle osseuse pluripotentes pr\u00e9sum\u00e9es reprogramm\u00e9es) et une bonne r\u00e9ponse, parfois pendant plusieurs ann\u00e9es, chez certains patients atteints d’EB r\u00e9cessive dystrophique. Ce succ\u00e8s, dont le m\u00e9canisme sous-jacent n’est pas encore clair, a \u00e9t\u00e9 att\u00e9nu\u00e9 par une augmentation significative de la mortalit\u00e9 p\u00e9riproc\u00e9durale. Des th\u00e9rapies de conditionnement et des protocoles de transplantation r\u00e9vis\u00e9s devraient am\u00e9liorer la tol\u00e9rance [27,28].<\/p>\n

    Les substrats des th\u00e9rapies cellulaires alternatives comprennent les cellules stromales m\u00e9senchymateuses allog\u00e9niques appliqu\u00e9es par voie intradermique ou intraveineuse et les cellules souches m\u00e9senchymateuses adipog\u00e8nes. Une meilleure cicatrisation des plaies et une r\u00e9duction des signes d’inflammation de la peau ont ainsi pu \u00eatre observ\u00e9es, du moins temporairement, ce qui est toutefois probablement d\u00fb en premier lieu \u00e0 l’induction de processus immunomodulateurs favorables [29]. Un effet clinique a \u00e9galement d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 dans les premi\u00e8res \u00e9tudes avec des fibroblastes autologues de type sauvage ou g\u00e9n\u00e9tiquement corrig\u00e9s inject\u00e9s par voie intradermique, qui produisent \u00e9galement du collag\u00e8ne de type 7 en plus des k\u00e9ratinocytes [30,31].<\/p>\n

    Des cellules similaires aux cellules souches embryonnaires pluripotentes peuvent \u00e9galement \u00eatre obtenues \u00e0 partir de cellules somatiques (par exemple, des fibroblastes ou des k\u00e9ratinocytes) par transfection de trois ou quatre facteurs de transcription embryonnaires. L’utilisation de ces cellules souches pluripotentes induites (iPSC), qui peuvent \u00e0 nouveau se diff\u00e9rencier en diff\u00e9rents types de cellules (par ex. k\u00e9ratinocytes ou fibroblastes), est \u00e9galement \u00e9tudi\u00e9e dans l’EB dans le cadre d’\u00e9tudes pr\u00e9cliniques. L’utilisation de cellules\/k\u00e9ratinocytes r\u00e9vertants pour la production d’iPSC pr\u00e9sente un grand potentiel, car elle permet de renoncer \u00e0 la correction g\u00e9n\u00e9tique et aux risques qui en d\u00e9coulent [32,33].<\/p>\n

    Les th\u00e9rapies prot\u00e9iques :<\/strong> On tente \u00e9galement de corriger la zone de jonction dermo-\u00e9pidermique d\u00e9fectueuse en substituant la prot\u00e9ine manquante ou mal produite. Alors que les \u00e9tudes sur l’utilisation du collag\u00e8ne recombinant de type 7 en sont encore au stade pr\u00e9clinique, l’application topique d’un gel contenant un virus de l’herp\u00e8s simplex de type 1 exprimant le collag\u00e8ne de type 7 modifi\u00e9, par exemple, fait d\u00e9j\u00e0 l’objet d’essais cliniques [34,35].<\/p>\n

    Th\u00e9rapies bas\u00e9es sur l’ARN\/”Petites mol\u00e9cules” :<\/strong> Les mutations non sens, qui provoquent un codon d’arr\u00eat par une mutation ponctuelle de l’ADN et qui interrompent ainsi la traduction, sont responsables d’environ 10% de toutes les maladies g\u00e9n\u00e9tiques humaines. En pr\u00e9sence de cette mutation, des m\u00e9dicaments tels que les aminoglycosides (par exemple la gentamycine) ou l’immunomodulateur amlexanox peuvent entra\u00eener une “surlecture” (read-through) du codon stop (par exemple la mutation COL7A1) en se liant aux ribosomes, permettant ainsi la production de prot\u00e9ines fonctionnelles [36].<\/p>\n

    Des modifications au niveau de l’ARN sont \u00e9galement obtenues par “saut d’exon m\u00e9di\u00e9 par oligonucl\u00e9otide antisens” (suppression cibl\u00e9e d’exons contenant des mutations) et par “trans-splicature d’ARN m\u00e9di\u00e9e par \u00e9piceosome” (SMaRT) (correction de segments pr\u00e9-ARN mut\u00e9s). Cette derni\u00e8re technologie a d\u00e9j\u00e0 permis de corriger avec succ\u00e8s en pr\u00e9clinique une mutation du g\u00e8ne de la pectine dans EB simplex et une mutation COL7A1 dans EB dystrophique r\u00e9cessive, ainsi que des mutations autosomiques dominantes dans le g\u00e8ne de la k\u00e9ratine 14 d’une lign\u00e9e de cellules EB simplex [37,38].<\/p>\n

    Des “petites mol\u00e9cules” sont utilis\u00e9es comme m\u00e9diateurs d’un effet “disease-modifying”. Il s’agit notamment du calcipotriol topique, qui est cens\u00e9 renforcer les d\u00e9fenses antimicrobiennes endog\u00e8nes et am\u00e9liorer la cicatrisation des plaies en augmentant l’expression du peptide antimicrobien cathelicidine. [39] ainsi que la diac\u00e9r\u00e9ine topique, un composant de la racine de rhubarbe et un inhibiteur puissant de l’IL-1\u03b2 pro-inflammatoire, qui, selon des donn\u00e9es publi\u00e9es provisoirement, est capable de r\u00e9duire la formation de bulles chez les patients atteints de SEP [40]. Le rigosertib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase, pr\u00e9sente \u00e9galement une inhibition s\u00e9lective in vitro des cellules tumorales \u00e9pith\u00e9liales de la plaque chez les patients atteints d’EB dystrophique r\u00e9cessive, et son efficacit\u00e9 et sa s\u00e9curit\u00e9 sont en cours d’\u00e9valuation dans une \u00e9tude en cours. Carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes tr\u00e8s agressifs en tant que complication de l’EB chronique Les plaies constituent une cause majeure de d\u00e9c\u00e8s, en particulier chez les patients atteints d’EB dystrophique r\u00e9cessive [41]. Outre le rigosertib, le nivolumab, un anticorps monoclonal antir\u00e9cepteur PD-1, fait actuellement l’objet d’une \u00e9valuation contr\u00f4l\u00e9e de son efficacit\u00e9 dans les carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes localement avanc\u00e9s et m\u00e9tastatiques dans la cohorte EB (EudraCT 2016-002811-16).<\/p>\n

    Messages Take-Home<\/h2>\n
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    • L’\u00e9pidermolyse bulleuse (EB) est une maladie g\u00e9no- et ph\u00e9notypiquement h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne. Les formes graves \u00e9voluent vers une maladie multisyst\u00e9mique avec une morbidit\u00e9 et une mortalit\u00e9 prononc\u00e9es. Les principales causes de d\u00e9c\u00e8s sont les infections, la dystrophie, la d\u00e9faillance des organes et les carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes. Ces derni\u00e8res apparaissent t\u00f4t et de mani\u00e8re multiple dans les plaies chroniques et pr\u00e9sentent une \u00e9volution agressive.<\/li>\n
    • Le diagnostic est \u00e9tabli en corr\u00e9lation avec la clinique, l’histologie, l’immunofluorescence et l’analyse mol\u00e9culaire. Malgr\u00e9 les approches innovantes, parfois causales, des strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques mol\u00e9culaires, la gu\u00e9rison est une perspective d’avenir indirectement encore vague. L’immunomodulation est une strat\u00e9gie th\u00e9rapeutique prometteuse.<\/li>\n
    • Les composants \u00e9pig\u00e9n\u00e9tiques et biochimiques secondaires ainsi que les facteurs environnementaux, qui peuvent par exemple induire des cascades inflammatoires chroniques et syst\u00e9miques, ont une grande pertinence pathog\u00e9nique. Comme pour d’autres maladies rares, certaines caract\u00e9ristiques rendent difficile la r\u00e9alisation d’essais cliniques et donc la production de donn\u00e9es probantes de grande qualit\u00e9.<\/li>\n<\/ul>\n

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      Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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      2. Fine JD, et al : Epidermolysis bullosa and the risk of life-reatening cancers : the National EB Registry experience, 1986-2006. J Am Acad Dermatol 2009 ; 60(2) : 203-211.<\/li>\n
      3. Fine JD, et al. : La classification de l’\u00e9pidermolyse bulleuse h\u00e9r\u00e9ditaire (EB) : Rapport de la troisi\u00e8me r\u00e9union de consensus international sur le diagnostic et la classification de l’EB. J Am Acad Dermatol 2008 ; 58(6) : 931-950.<\/li>\n
      4. Bruckner-Tuderman L, et al. : Progress in Epidermolysis bullosa research : summary of DEBRA International Research Conference 2012. J Invest Dermatol 2013 ; 133(9) : 2121-2126.<\/li>\n
      5. Uitto J, Richard G : Progression de l’\u00e9pidermolyse bulleuse : classification g\u00e9n\u00e9tique et implications cliniques. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2004 ; 131C(1) : 61-74.<\/li>\n
      6. Kuttner V, et al. : Remodelage global du microenvironnement cellulaire d\u00fb \u00e0 la perte de collag\u00e8ne VII. Mol Syst Biol 2013 ; 9 : 657.<\/li>\n
      7. Odorisio T, et al : Les jumeaux monozygotes discordants pour le ph\u00e9notype de l’\u00e9pidermolyse bulleuse r\u00e9cessive mettent en \u00e9vidence le r\u00f4le de la signalisation du TGF-b\u00eata dans la modification de la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la maladie. Hum Mol Genet 2014 ; 23(15) : 3907-3922.<\/li>\n
      8. Pulkkinen L, et al. : Nouvelles mutations ITGB4 dans les variantes l\u00e9thales et non l\u00e9thales de l’\u00e9pidermolyse bulleuse avec atr\u00e9sie pylorique : missense versus nonsense. Am J Hum Genet 1998 ; 63(5) : 1376-1387.<\/li>\n
      9. Fine JD, et al : Epidermolyse bulleuse interne : mise \u00e0 jour des recommandations sur le diagnostic et la classification. J Am Acad Dermatol 2014 ; 70(6) : 1103-1126.<\/li>\n
      10. He Y, et al : Des mutations monoall\u00e9liques dans le codon d’initiation de la traduction de KLHL24 provoquent une fragilit\u00e9 de la peau. Am J Hum Genet 2016 ; 99(6) : 1395-1404.<\/li>\n
      11. Lee JYW, et al : Mutations dans KLHL24 Ajouter \u00e0 l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 mol\u00e9culaire de l’\u00e9pidermolyse bulleuse simplexe. J Invest Dermatol 2017 ; 137(6) : 1378-1380.<\/li>\n
      12. Lin Z, et al : Des mutations stabilisantes de la ligase ubiquitine KLHL24 provoquent la perte de la k\u00e9ratine 14 et la fragilit\u00e9 de la peau humaine. Nat Genet 2016 ; 48(12) : 1508-1516.<\/li>\n
      13. Vahidnezhad H, et al : La mutation r\u00e9cessive de la t\u00e9traspanine CD151 provoque une \u00e9pidermolyse bulleuse semblable au syndrome de Kindler avec des manifestations multi-syst\u00e9miques, y compris une n\u00e9phropathie. Matrix Biol 2018 ; 66 : 22-33.<\/li>\n
      14. Salo AM, et al : Un trouble des tissus connectifs caus\u00e9 par des mutations du g\u00e8ne de la lysyl hydroxylase 3. Am J Hum Genet 2008 ; 83(4) : 495-503.<\/li>\n
      15. Nischler E, et al : Diagnostic pitfalls in newborns and babies with blisters and erosions. Dermatol Res Pract 2009 ; 2009 : 320403.<\/li>\n
      16. El Hachem M, et al : Multicentre consensus recommendations for skin care inherited epidermolysis bullosa. Orphanet J Rare Dis 2014 ; 9 : 76.<\/li>\n
      17. D\u0103nescu S, et al : Corr\u00e9lation entre la s\u00e9v\u00e9rit\u00e9 de la maladie et la qualit\u00e9 de vie chez les patients atteints d’\u00e9pidermolyse bulleuse. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018. doi : 10.1111\/jdv.15371. [Epub ahead of print]<\/li>\n
      18. Mavilio F, et al : Correction de l’\u00e9pidermolyse bulleuse jonctionnelle par transplantation de cellules souches \u00e9pidermiques g\u00e9n\u00e9tiquement modifi\u00e9es. Nat Med 2006 ; 12(12) : 1397-1402.<\/li>\n
      19. Hirsch T, et al : R\u00e9g\u00e9n\u00e9ration de l’\u00e9piderme humain entier \u00e0 l’aide de cellules souches transg\u00e9niques. Nature, 2017 ; 551(7680) : 327-332.<\/li>\n
      20. Siprashvili Z, et al. : S\u00e9curit\u00e9 et r\u00e9sultats des plaies suite \u00e0 des greffons \u00e9pidermiques autologues g\u00e9n\u00e9tiquement corrig\u00e9s chez des patients atteints d’\u00e9pidermolyse bulleuse cons\u00e9cutive \u00e0 une dystrophie. JAMA 2016 ; 316(17) : 1808-1817.<\/li>\n
      21. Rosa J, et al : Syst\u00e8mes actuels de d\u00e9livrance de siRNA non viraux comme traitement prometteur des maladies de la peau. Curr Pharm Des 2018 ; 24(23) : 2644-2663.<\/li>\n
      22. McBride JD, et al. : Dual mechanism of type VII collagen transfer by bone marrow mesenchymal stem cell extracellular vesicles to recessive dystrophic epidermolysis bullosa fibroblasts. Biochimie 2018 ; 155 : 50-58.<\/li>\n
      23. Hainzl S, et al : \u00c9dition de COL7A1 via CRISPR\/Cas9 dans la dystrophie r\u00e9cessive de l’\u00e9pidermolyse bulleuse. Mol Ther 2017 ; 25(11) : 2573-2584.<\/li>\n
      24. March OP, Reichelt J, Koller U : \u00c9dition de g\u00e8nes pour les maladies de la peau : les nucl\u00e9ases de conception comme outils pour la th\u00e9rapie g\u00e9n\u00e9tique des troubles de la fragilit\u00e9 de la peau. Exp Physiol 2018 ; 103(4) : 449-455.<\/li>\n
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      26. van den Akker PC, et al : Une “cellule r\u00e9vertante tardive-finale” explique la fr\u00e9quence \u00e9lev\u00e9e du mosa\u00efcisme r\u00e9vert dans l’\u00e9pidermolyse bulleuse. PLoS One 2018 ; 13(2) : p. e0192994.<\/li>\n
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      31. Venugopal SS, et al : A phase II randomised vehicle-controlled trial of intradermal allogeneic fibroblasts for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 2013 ; 69(6) : 898-908.e7. doi : 10.1016\/j.jaad.2013.08.014<\/li>\n
      32. Itoh M, Kiuru M, Cairo MS, Christiano AM. : G\u00e9n\u00e9ration de k\u00e9ratinocytes \u00e0 partir de cellules souches pluripotentes induites par l’\u00e9pidermolyse bulleuse normale et dystrophique r\u00e9cessive. Proc Natl Acad Sci U S A 2011 ; 108(21) : 8797-8802.<\/li>\n
      33. Nakayama C, et al. : Le d\u00e9veloppement de cellules m\u00e9senchymateuses d\u00e9riv\u00e9es de cellules souches pluripotentes induites\/cellules stromales \u00e0 partir de k\u00e9ratinocytes \u00e9pidermiques humains normaux et RDEB. J Dermatol Sci 2018 ; 91(3) : 301-310.<\/li>\n
      34. South AP, Uitto J : Type VII Collagen Replacement Therapy in Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa-How Much, How Often ? J Invest Dermatol 2016 ; 136(6) : 1079-1081.<\/li>\n
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      41. Atanasova VS, et al : Identification du rigosertib pour le traitement du carcinome \u00e9pidermo\u00efde dystrophique r\u00e9cessif associ\u00e9 \u00e0 la bulle. Clin Cancer Res, 2019. doi : 10.1158\/1078\u20130432.CCR-18\u20132661<\/li>\n<\/ol>\n

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        DERMATOLOGIE PRATIQUE 2019 ; 29(2) : 16-20<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

        Les traitements symptomatiques et l’\u00e9vitement des facteurs de provocation restent au c\u0153ur de la th\u00e9rapie. Les options th\u00e9rapeutiques mol\u00e9culaires, potentiellement curatives, de l’\u00e9pidermolyse bulleuse sont encore au stade de la…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":88542,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"G\u00e9nodermatoses","footnotes":""},"category":[11362,11531,11417,11549],"tags":[29543,29540,29551,15558],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-336366","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-dermatologie-et-venerologie","category-formation-continue","category-genetique","category-rx-fr","tag-eb-fr","tag-epidermolyse-bulleuse","tag-genodermatoses-fr","tag-maladie-rare","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-24 06:24:12","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":336380,"slug":"notizie-sullepidermolisi-bullosa","post_title":"Notizie sull'Epidermolisi Bullosa","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/notizie-sullepidermolisi-bullosa\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":336388,"slug":"noticias-sobre-a-epidermolise-bulhosa","post_title":"Not\u00edcias sobre a Epiderm\u00f3lise Bulhosa","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/noticias-sobre-a-epidermolise-bulhosa\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":336349,"slug":"noticias-sobre-la-epidermolisis-bullosa","post_title":"Noticias sobre la epiderm\u00f3lisis bullosa","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/noticias-sobre-la-epidermolisis-bullosa\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336366","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=336366"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/336366\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/88542"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=336366"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=336366"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=336366"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=336366"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}