{"id":336413,"date":"2019-04-24T02:00:00","date_gmt":"2019-04-24T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nouveautes-sur-lorigine-lien-manquant-trouve\/"},"modified":"2019-04-24T02:00:00","modified_gmt":"2019-04-24T00:00:00","slug":"nouveautes-sur-lorigine-lien-manquant-trouve","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/nouveautes-sur-lorigine-lien-manquant-trouve\/","title":{"rendered":"Nouveaut\u00e9s sur l’origine : lien manquant trouv\u00e9"},"content":{"rendered":"

On sait peu de choses sur la gen\u00e8se de la maladie de Crohn. L’examen de la voie de signalisation du TGF-\u03b2 et du r\u00f4le de CYLD dans son inhibition a r\u00e9cemment fourni de nouvelles informations.<\/strong><\/p>\n

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Malgr\u00e9 des recherches intensives, les m\u00e9canismes \u00e0 l’origine de la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin, ne sont pas encore \u00e9lucid\u00e9s. La pathogen\u00e8se est \u00e9troitement associ\u00e9e \u00e0 un dysfonctionnement de la voie de signalisation du TGF-\u03b2. Chez les patients atteints de Crohn, on observe \u00e9galement une expression \u00e9lev\u00e9e de la prot\u00e9ine CYLD, qui est associ\u00e9e \u00e0 la maladie intestinale. Il n’\u00e9tait toutefois pas clair jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent si les deux observations \u00e9taient li\u00e9es et, dans l’affirmative, comment elles l’\u00e9taient. Une \u00e9tude r\u00e9cente fait la lumi\u00e8re sur ce sujet.<\/p>\n

Que sait-on ?<\/h2>\n

La cytokine TGF-\u03b2 (“Transforming Growth Factor Beta”) r\u00e9gule diff\u00e9rentes r\u00e9ponses cellulaires telles que la diff\u00e9renciation, la prolif\u00e9ration, l’apoptose et l’oncogen\u00e8se. La mani\u00e8re exacte de le faire varie en fonction du contexte. Le TGF-\u03b2 a notamment une action anti-inflammatoire et immunosuppressive. En se liant aux s\u00e9rines thr\u00e9onines kinases, il phosphoryle certains R-SMAD intracellulaires qui migrent ensuite sous forme de complexe dans le noyau cellulaire o\u00f9 ils inhibent ou favorisent l’expression de g\u00e8nes sp\u00e9cifiques.<\/p>\n

Cette transmission du signal est influenc\u00e9e par SMAD7. SMAD7 bloque le messager anti-inflammatoire TGF-\u03b21, ce qui entra\u00eene une r\u00e9ponse immunitaire accrue. La prot\u00e9ine agit donc en quelque sorte comme un adversaire du TGF-\u03b2. Il n’est g\u00e9n\u00e9ralement pr\u00e9sent qu’en petites quantit\u00e9s. Des quantit\u00e9s plus importantes ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es dans les maladies inflammatoires de l’intestin.<\/p>\n

CYLD joue \u00e9galement un r\u00f4le important. Cette enzyme code pour des prot\u00e9ines suppresseurs de tumeurs. Sous sa forme mutante, elle se manifeste sous la forme d’une cylindromatose familiale. D’abord d\u00e9couverts comme suppresseurs de tumeurs, les variants des mutations CYLD sont aujourd’hui associ\u00e9s \u00e0 la maladie de Crohn. En effet, CYLD module SMAD7.<\/p>\n

Forme d’\u00e9pissure de CYLD comme cl\u00e9<\/h2>\n

L’\u00e9tude, dirig\u00e9e par le Dr Yilang Tang et le Dr Sonja Reissig de l’Institut de m\u00e9decine mol\u00e9culaire de l’Universit\u00e9 de Mayence, a examin\u00e9 les cellules coliques de patients atteints de la maladie de Crohn et de sujets sans maladie inflammatoire de l’intestin. L’objectif \u00e9tait de comprendre l’interaction entre CYLD et la voie de signalisation du TGF-\u03b2.<\/p>\n

Par la suite, l’\u00e9quipe de chercheurs a vu ses observations pr\u00e9c\u00e9dentes confirm\u00e9es : Les biopsies de patients atteints de Crohn ont montr\u00e9 une forte augmentation de l’expression de CYLD par rapport \u00e0 des populations saines, ainsi qu’une alt\u00e9ration de la voie de signalisation du TGF-\u03b2. En outre, les m\u00e9decins mol\u00e9culaires ont d\u00e9couvert le responsable de la perturbation de la voie de signalisation : une forme alternative d’\u00e9pissage de CYLD.<\/p>\n

L’\u00e9pissage est un processus de transcription g\u00e9n\u00e9tique au cours duquel la partie non \u00e9crite du g\u00e8ne (intron) est s\u00e9par\u00e9e de la partie cod\u00e9e (exon). Ce processus s’effectue selon diff\u00e9rents mod\u00e8les, ce qui explique pourquoi il peut y avoir des \u00e9pissures alternatives. Alors que CYLD, avec SMAD3, favorise la signalisation du TGF-\u03b2, sCYLD, une forme courte d’\u00e9pissage de CYLD, inhibe ce processus en augmentant l’activation de SMAD7. L’alt\u00e9ration de la signalisation entra\u00eene une hyperactivit\u00e9 des cellules T effectrices. Le m\u00e9canisme a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 chez l’animal. Par analogie avec les donn\u00e9es des patients, il s’est av\u00e9r\u00e9 que les souris pr\u00e9sentant une surexpression de sCYLD et de SMAD7 d\u00e9veloppaient une colite spontan\u00e9e s\u00e9v\u00e8re. Les niveaux de sCYLD et de SMAD7 \u00e9taient corr\u00e9l\u00e9s \u00e0 la gravit\u00e9 de la maladie.<\/p>\n

La recherche se poursuit<\/h2>\n

Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude apportent une contribution importante \u00e0 la compr\u00e9hension de la pathogen\u00e8se de la maladie de Crohn. Ils sugg\u00e8rent que CYLD est directement li\u00e9 \u00e0 la maladie de Crohn et attirent l’attention sur le m\u00e9canisme d’\u00e9pissage de CYLD. Sa r\u00e9gulation est importante sur le plan th\u00e9rapeutique. Mais d’autres \u00e9tudes portant sur un plus grand corpus de patients sont n\u00e9cessaires pour \u00e9valuer cette possibilit\u00e9. En ce qui concerne les autres maladies inflammatoires de l’intestin, l’importance du m\u00e9canisme d’\u00e9pissage de CYLD doit \u00e9galement \u00eatre \u00e9tudi\u00e9e plus en d\u00e9tail.<\/p>\n

Source : Tang Y, et al : Alternative Splice Forms of CYLD Mediate Ubiquitination of SMAD7 to Prevent TGFB Signaling and Promote Colitis. Gastroenterol 2019 ; 156 : 692-707.<\/em><\/p>\n

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PRATIQUE DU M\u00c9DECIN DE FAMILLE 2019 ; 14(4) : 35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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