{"id":337082,"date":"2018-11-15T01:00:00","date_gmt":"2018-11-15T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/un-saut-quantique-dans-le-cancer-de-lovaire\/"},"modified":"2018-11-15T01:00:00","modified_gmt":"2018-11-15T00:00:00","slug":"un-saut-quantique-dans-le-cancer-de-lovaire","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/un-saut-quantique-dans-le-cancer-de-lovaire\/","title":{"rendered":"Un saut quantique dans le cancer de l’ovaire ?"},"content":{"rendered":"

L’\u00e9tude SOLO-1 \u00e9tait l’un des sujets “chauds” de l’ESMO de cette ann\u00e9e. Une am\u00e9lioration de 70% de la PFS avec une bonne tol\u00e9rance et une efficacit\u00e9 qui ne se limite pas aux r\u00e9cidives plaident en faveur d’une innovation pertinente dans le traitement du cancer de l’ovaire avanc\u00e9.<\/strong><\/p>\n

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Mais reprenons depuis le d\u00e9but : l’olaparib est un inhibiteur de PARP (poly-[ADP-Ribose]-polym\u00e9rases 1, 2 et 3). Les enzymes PARP sont n\u00e9cessaires pour r\u00e9parer les cassures simple brin de l’ADN. Si cette voie de r\u00e9paration est bloqu\u00e9e d’une certaine mani\u00e8re, \u00e0 savoir par l’action de l’olaparib, des cassures double brin se produisent dans les cellules de r\u00e9plication qui, en pr\u00e9sence simultan\u00e9e de mutations pathog\u00e8nes telles que BRCA1\/2, ne peuvent pas non plus \u00eatre r\u00e9par\u00e9es et activent des m\u00e9canismes alternatifs susceptibles de provoquer des erreurs. L’absence de r\u00e9paration dans l’ADN conduit finalement, sur plusieurs tours de r\u00e9plication, \u00e0 une instabilit\u00e9 insoutenable du g\u00e9nome avec mort des cellules tumorales (qui sont plus expos\u00e9es aux dommages de l’ADN que les cellules normales). Sous forme de comprim\u00e9s pellicul\u00e9s Lynparza\u00ae<\/sup>, le principe actif est autoris\u00e9 en Suisse en monoth\u00e9rapie pour le traitement d’entretien des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire s\u00e9reux de haut grade, avanc\u00e9 et r\u00e9cidivant, sensible au platine, \u00e0 la suite d’une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine (en pr\u00e9sence d’une r\u00e9mission compl\u00e8te ou partielle).<\/p>\n

SOLO-1<\/h2>\n

La question \u00e0 laquelle SOLO-1 devait r\u00e9pondre en phase III \u00e9tait la suivante : L’olaparib est-il \u00e9galement efficace dans la maintenance des cancers avanc\u00e9s nouvellement diagnostiqu\u00e9s (et donc pas seulement en situation de r\u00e9cidive) ? Est-il judicieux et indiqu\u00e9 d’utiliser la nouvelle substance active de mani\u00e8re standard chez certaines patientes d\u00e8s la fin d’une chimioth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne \u00e0 base de platine r\u00e9ussie et non pas seulement en cas de r\u00e9cidive de la maladie ?<\/p>\n

On pourrait faire court et dire que oui, c’est le cas – du moins chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA. 391 de ces patientes pr\u00e9sentant une mutation (principalement germinale) soit dans BRCA1, -2, soit dans les deux, avec une maladie s\u00e9reuse ou endom\u00e9trio\u00efde avanc\u00e9e “de haut grade” nouvellement diagnostiqu\u00e9e et ayant subi avec succ\u00e8s une chimioth\u00e9rapie \u00e0 base de platine (r\u00e9ponse partielle ou compl\u00e8te) ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9es pour l’\u00e9tude. Comme dans d’autres \u00e9tudes, les patientes atteintes d’un cancer des trompes de Fallope et d’un cancer du p\u00e9ritoine faisaient partie de l’\u00e9chantillon en raison de la similitude dans la formation de la tumeur et du comportement tumorobiologique commun. Apr\u00e8s un suivi m\u00e9dian de plus de trois ans, plus de la moiti\u00e9 du groupe recevant l’olaparib \u00e9tait encore en vie et sans progression (60,4%), contre moins de la moiti\u00e9 dans le groupe placebo (26,9%) (HR 0,3, IC \u00e0 95% 0,23-0,41 ; p<0,001). La diff\u00e9rence de survie m\u00e9diane sans progression entre le placebo et l’olaparib \u00e9tait d’environ trois ans selon l’analyse de sensibilit\u00e9. Le tableau 1<\/strong> pr\u00e9sente quelques autres r\u00e9sultats de l’\u00e9tude. La PFS2 est particuli\u00e8rement pertinente et a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 am\u00e9lior\u00e9e de mani\u00e8re significative par l’olaparib. Concr\u00e8tement, cela signifie que : Le d\u00e9lai avant une nouvelle progression ou un d\u00e9c\u00e8s apr\u00e8s un traitement ult\u00e9rieur a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 prolong\u00e9. On ne peut donc pas s’attendre \u00e0 un effet n\u00e9gatif de l’olaparib pr\u00e9coce sur les lignes de traitement suivantes.<\/p>\n

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\"\"<\/p>\n

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Les deux bras de comparaison \u00e9taient bien \u00e9quilibr\u00e9s au moment de la ligne de base, environ 80% des patients avaient pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9ponse compl\u00e8te \u00e0 la chimioth\u00e9rapie et le statut de performance ECOG \u00e9tait bon. La plupart avaient subi une chirurgie, environ 60% une chirurgie upfront (dont plus de 70% sans maladie macroscopique r\u00e9siduelle), environ 30% une chirurgie cytor\u00e9ductrice d’intervalle (dont plus de 80% sans maladie macroscopique r\u00e9siduelle). Les auteurs ont soulign\u00e9 lors du congr\u00e8s qu’il s’agissait d’un groupe qui avait relativement de grandes chances d’\u00eatre “gu\u00e9ri” par la seule th\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne. Il est donc probable que l’obstacle \u00e0 un r\u00e9sultat significatif ait \u00e9t\u00e9 relativement \u00e9lev\u00e9.<\/p>\n

Le cancer de l’ovaire<\/h2>\n

Le cancer de l’ovaire est le cinqui\u00e8me cancer le plus fr\u00e9quemment diagnostiqu\u00e9 chez les femmes europ\u00e9ennes, la plupart d’entre elles ayant entre 55 et 64 ans \u00e0 ce moment-l\u00e0. Environ 16% des types de cancer de l’ovaire les plus courants pr\u00e9sentent une mutation BRCA.<\/p>\n

Comme la d\u00e9tection aux premiers stades est un d\u00e9fi, environ trois quarts des femmes diagnostiqu\u00e9es ont d\u00e9j\u00e0 des formes avanc\u00e9es. La chimioth\u00e9rapie (apr\u00e8s une op\u00e9ration) peut intervenir dans la croissance de la tumeur et la ralentir ou la stopper – mais elle emp\u00eache rarement la r\u00e9apparition de la maladie \u00e0 long terme. Bien que le traitement standard soit effectu\u00e9 dans une intention curative, peu de patientes dont la maladie avanc\u00e9e vient d’\u00eatre diagnostiqu\u00e9e ont la perspective d’une telle gu\u00e9rison. Apr\u00e8s trois ans, plus de 70% des tumeurs trait\u00e9es r\u00e9cidivent. A partir de ce moment, la maladie est aujourd’hui g\u00e9n\u00e9ralement consid\u00e9r\u00e9e comme incurable. C’est pourquoi le taux de survie \u00e0 long terme (bien qu’en augmentation) reste faible, avec un peu plus de 20% au stade III cinq ans apr\u00e8s le diagnostic et 5% au stade IV.<\/p>\n

Gu\u00e9rison ?<\/h2>\n

L’\u00e9chantillon de SOLO-1 est constitu\u00e9 de femmes atteintes d’une maladie avanc\u00e9e. Ce tableau est fr\u00e9quent dans la pratique clinique quotidienne. L’objectif est de prot\u00e9ger ces patientes le mieux possible et le plus longtemps possible contre les cons\u00e9quences d’une r\u00e9cidive (pr\u00e9coce). Cette \u00e9tude semble marquer un grand pas en avant dans la pratique, du moins pour les personnes atteintes de tumeurs mut\u00e9es BRCA. Une nouvelle norme est dans les starting-blocks. Pour la premi\u00e8re fois, il s’agit de cancers nouvellement diagnostiqu\u00e9s et non de r\u00e9cidives, o\u00f9, outre l’olaparib, d’autres inhibiteurs de la PARP ont fait des progr\u00e8s ces derni\u00e8res ann\u00e9es – en partie en fonction de la mutation BRCA, en partie ind\u00e9pendamment – et ont \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9s en Europe (en cas de r\u00e9cidives survenant au moins six mois apr\u00e8s l’arr\u00eat du traitement par platine).<\/p>\n

La mortalit\u00e9, consid\u00e9r\u00e9e comme l’une des plus \u00e9lev\u00e9es par rapport aux autres cancers f\u00e9minins, pourrait \u00eatre massivement r\u00e9duite, c’est-\u00e0-dire le d\u00e9c\u00e8s retard\u00e9, par l’utilisation plus pr\u00e9coce de l’inhibiteur de la PARP. Enfin, dans SOLO-1, pr\u00e8s des deux tiers des femmes \u00e9taient en vie et sans progression \u00e0 trois ans et toujours une bonne moiti\u00e9 \u00e0 quatre ans (contre 11% sous placebo). Dans ce contexte, il est pertinent de noter que le traitement de l’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 arr\u00eat\u00e9 au bout de deux ans en l’absence d’\u00e9vidence de la maladie. En cas de r\u00e9ponse partielle (stable), elle pouvait \u00eatre poursuivie, et en cas de progression, elle \u00e9tait \u00e9galement arr\u00eat\u00e9e. Des suivis \u00e0 long terme permettront de d\u00e9terminer la dur\u00e9e de l’effet. Il est certain que les courbes de Kaplan-Meier sont rest\u00e9es largement inchang\u00e9es (elles ne se sont donc pas rapproch\u00e9es) apr\u00e8s deux ans et donc apr\u00e8s l’arr\u00eat du traitement.<\/p>\n

Les espoirs sont donc grands. Certains experts n’h\u00e9sitent pas \u00e0 prononcer le mot “gu\u00e9rison” \u00e0 titre d’essai (ce qui, dans le cas du cancer, peut toutefois \u00eatre d\u00e9fini de diff\u00e9rentes mani\u00e8res et est surtout d\u00e9clar\u00e9 en fonction d’une certaine dur\u00e9e de survie). La substance active augmente-t-elle r\u00e9ellement le nombre de patientes gu\u00e9ries, et quel est ce pourcentage \u00e0 long terme ? Est-ce qu’\u00e0 l’avenir, ce ne sont pas seulement 20% des femmes \u00e0 un stade avanc\u00e9 qui sont encore en vie cinq ans apr\u00e8s le diagnostic, mais (nettement) plus ? Pour l’instant, il est impossible de le pr\u00e9dire avec certitude.<\/p>\n

Il faut donc attendre – y compris jusqu’\u00e0 ce que les donn\u00e9es sur la survie globale soient “m\u00fbres”, c’est-\u00e0-dire que le nombre de cas soit suffisamment \u00e9lev\u00e9. Cela pourrait prendre un certain temps, comme le souhaitent les patientes (\u00e9tant donn\u00e9 que la PFS m\u00e9diane n’a pas encore \u00e9t\u00e9 atteinte). Actuellement, la maturit\u00e9 des donn\u00e9es OS est de 21%.<\/p>\n

Une conclusion peut d’ores et d\u00e9j\u00e0 \u00eatre tir\u00e9e : Les tests g\u00e9n\u00e9tiques pr\u00e9coces, \u00e0 savoir au moment du diagnostic, deviennent de plus en plus importants et pourraient poser certains probl\u00e8mes logistiques dans certaines r\u00e9gions.<\/p>\n

Les questions qui restent en suspens sont de savoir comment les autres inhibiteurs de PARP se comporteront sur le terrain, si les patientes sans mutation BRCA en b\u00e9n\u00e9ficieront \u00e9galement, et si le maintien d’une combinaison d’olaparib et de b\u00e9vacizumab pourrait apporter d’autres avantages. Sur ce dernier sujet, l’\u00e9tude PAOLA-1 est en cours et les r\u00e9sultats sont attendus en 2019.<\/p>\n

Bonne tol\u00e9rance<\/h2>\n

Les r\u00e9sultats sont d’autant plus pertinents que le traitement a \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9ralement bien tol\u00e9r\u00e9. Cela se refl\u00e8te notamment dans la qualit\u00e9 de vie li\u00e9e \u00e0 la sant\u00e9 (HRQoL) inchang\u00e9e depuis le d\u00e9but de l’\u00e9tude sous olaparib (tab. 1). <\/strong>Pour le reste, les effets secondaires correspondaient au profil de s\u00e9curit\u00e9 connu, \u00e9taient g\u00e9n\u00e9ralement de faible intensit\u00e9, bien contr\u00f4lables et ont conduit relativement rarement \u00e0 l’arr\u00eat du traitement (environ 12%). L’an\u00e9mie et la neutrop\u00e9nie \u00e9taient les plus pertinentes, avec respectivement 22% et 9% de grade 3 ou plus.<\/p>\n

L’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans le prestigieux New England Journal of Medicine en m\u00eame temps que sa pr\u00e9sentation au congr\u00e8s [1].<\/p>\n

Source : ESMO, 19-23 octobre 2018, Munich<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Moore K, et al. : Maintenance de l’olaparib chez les patientes atteintes d’un cancer avanc\u00e9 de l’ovaire nouvellement diagnostiqu\u00e9. NEJM 2018 Octobre 21. DOI : 10.1056\/NEJMoa1810858 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2018 ; 6(6) ; publi\u00e9 le 25.10.2018 (ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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