{"id":337274,"date":"2018-09-28T02:00:00","date_gmt":"2018-09-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/les-defis-des-nouvelles-therapies-contre-le-cancer\/"},"modified":"2018-09-28T02:00:00","modified_gmt":"2018-09-28T00:00:00","slug":"les-defis-des-nouvelles-therapies-contre-le-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/les-defis-des-nouvelles-therapies-contre-le-cancer\/","title":{"rendered":"Les d\u00e9fis des nouvelles th\u00e9rapies contre le cancer"},"content":{"rendered":"

Des th\u00e9rapies innovantes ont am\u00e9lior\u00e9 le pronostic de nombreuses maladies oncologiques. Les complications cardiovasculaires li\u00e9es \u00e0 la maladie et au traitement constituent une limite importante au pronostic individuel. M\u00eame des \u00e9v\u00e9nements rares peuvent avoir de graves cons\u00e9quences.<\/strong><\/p>\n

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Des traitements innovants ont consid\u00e9rablement am\u00e9lior\u00e9 le pronostic de nombreuses maladies oncologiques au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es. Les complications cardiovasculaires li\u00e9es \u00e0 la maladie et au traitement constituent une limite importante au pronostic individuel apr\u00e8s un traitement anticanc\u00e9reux r\u00e9ussi. Malgr\u00e9 des effets cardiotoxiques parfois connus de longue date des th\u00e9rapies oncologiques, il existe peu de donn\u00e9es sur la stratification des risques et les traitements sp\u00e9cifiques. C’est le cas des th\u00e9rapies syst\u00e9miques classiques (par exemple les anthracyclines, les taxanes ou les immunomodulateurs), mais surtout des th\u00e9rapies plus r\u00e9centes (par exemple les inhibiteurs de points de contr\u00f4le ou les inhibiteurs de prot\u00e9asome). En prenant l’exemple des inhibiteurs de BRAF\/MEK, nous allons maintenant aborder les d\u00e9fis th\u00e9rapeutiques du point de vue de la cardio-oncologie.<\/p>\n

Exemple de m\u00e9lanome malin<\/h2>\n

Le m\u00e9lanome malin est fr\u00e9quemment diagnostiqu\u00e9 chez les hommes et les femmes et, par exemple, en Suisse, sur la base du rapport 2017 de la Ligue contre le cancer, il est la quatri\u00e8me manifestation la plus fr\u00e9quente d’un nouveau cancer. Les mutations dans les oncog\u00e8nes sont souvent impliqu\u00e9es de mani\u00e8re causale dans le d\u00e9veloppement de m\u00e9lanomes malins. Les mutations BRAF sont pr\u00e9sentes dans environ la moiti\u00e9 des m\u00e9lanomes non r\u00e9s\u00e9cables ou m\u00e9tastatiques. Jusqu’\u00e0 r\u00e9cemment, les patients concern\u00e9s avaient peu d’options de traitement, avec des taux de r\u00e9ponse inf\u00e9rieurs \u00e0 20%. Selon la ligne directrice de 2016, un traitement par un inhibiteur de BRAF\/MEK est donc recommand\u00e9 [1].<\/p>\n

BRAF est une s\u00e9rine\/thr\u00e9onine kinase cytoplasmique qui joue un r\u00f4le r\u00e9gulateur dans la r\u00e9gulation de la croissance cellulaire dans le cadre de la voie de signalisation Ras-Raf-MEK1-ERK1\/2. La mutation de loin la plus fr\u00e9quente concerne le codon 600. 90% des mutations modifient la valine en acide glutamique (V600E) [2] avec pour r\u00e9sultat une activation incontr\u00f4l\u00e9e. Cela a conduit au d\u00e9veloppement d’inhibiteurs sp\u00e9cifiques : le v\u00e9muraf\u00e9nib et le dabraf\u00e9nib, ainsi que les inhibiteurs de la kinase MEK en aval : le tram\u00e9tinib et le cobim\u00e9tinib. L’association de produits des deux groupes de substances a montr\u00e9 dans les \u00e9tudes cliniques un b\u00e9n\u00e9fice suppl\u00e9mentaire consid\u00e9rable en termes de survie sans progression et de survie globale [3]. Par exemple, chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique non trait\u00e9 et porteurs d’une mutation V600E ou V600K du g\u00e8ne BRAF, le v\u00e9muraf\u00e9nib en monoth\u00e9rapie a permis d’obtenir une survie sans progression m\u00e9diane de 7,3 mois, contre 11,4 mois dans le groupe trait\u00e9 par l’association dabraf\u00e9nib-tram\u00e9tinib [4]. Les inhibiteurs de la MEK seuls, comme cela a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 pour le tram\u00e9tinib, ont d\u00e9j\u00e0 permis d’am\u00e9liorer la survie sans progression m\u00e9diane en tant que crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire \u00e0 4,8 mois contre 1,5 mois auparavant, par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie conventionnelle. La figure 1<\/strong> donne un aper\u00e7u simplifi\u00e9 des inhibiteurs.<\/p>\n

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Un certain nombre d’effets adverses des inhibiteurs de BRAF et de MEK ont \u00e9t\u00e9 mis en \u00e9vidence. Le v\u00e9muraf\u00e9nib a surtout montr\u00e9 des arthralgies, des \u00e9ruptions cutan\u00e9es, de la fatigue, de l’alop\u00e9cie, de la photosensibilit\u00e9, des naus\u00e9es, des k\u00e9ratoacanthomes ou des carcinomes \u00e9pidermo\u00efdes dans l’\u00e9tude de phase III BRIM-3 [5]. Le dabrafenib a pr\u00e9sent\u00e9 des manifestations cutan\u00e9es comparables \u00e0 celles rapport\u00e9es avec le v\u00e9murafenib, la fi\u00e8vre \u00e9tant consid\u00e9r\u00e9e comme une complication plus fr\u00e9quente chez les patients trait\u00e9s par dabrafenib [6].<\/p>\n

Donn\u00e9es cliniques sur les effets secondaires cardiaques<\/h2>\n

D’un point de vue clinique, la fonction cardiaque, repr\u00e9sent\u00e9e par la fraction d’\u00e9jection ventriculaire gauche (FEVG), d’une part, et les nouveaux troubles du rythme potentiellement malins (tachycardies ventriculaires, fibrillation ventriculaire), d’autre part, sont importants pour le pronostic individuel. Dans les \u00e9tudes cliniques, l’allongement de l’intervalle QT est consid\u00e9r\u00e9 comme un indicateur de l’apparition potentielle de troubles du rythme malins.<\/p>\n

Une r\u00e9duction de la FEVG dans le traitement combin\u00e9 (dabrafenib et trametinib) a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez 8% des patients et a entra\u00een\u00e9 l’arr\u00eat de l’\u00e9tude chez 3% des patients. La moiti\u00e9 des patients concern\u00e9s (environ 4%) ont subi une r\u00e9duction de la FEVG de degr\u00e9 sup\u00e9rieur. Aucune diminution de la FEVG n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e dans le groupe trait\u00e9 par le v\u00e9muraf\u00e9nib en monoth\u00e9rapie. Les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque pr\u00e9existante correspondant \u00e0 la NYHA II ou plus ont toutefois \u00e9t\u00e9 exclus de l’\u00e9tude, de sorte que les donn\u00e9es ne peuvent pas \u00eatre extrapol\u00e9es \u00e0 d’autres collectifs en g\u00e9n\u00e9ral [4]. Les taux d’abandon de l’\u00e9tude \u00e9taient comparables dans les deux groupes (12% contre 13%), de m\u00eame que la toxicit\u00e9 globale.<\/p>\n

Dans une \u00e9tude comparable, une diminution de la FEVG a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e chez 2% des patients du groupe trait\u00e9 par dabrafenib en monoth\u00e9rapie, tandis que 4% des patients du groupe trait\u00e9 par une association (dabrafenib et trametinib) ont pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9duction de la FEVG [7]. L’association du v\u00e9muraf\u00e9nib et du cobim\u00e9tinib, un inhibiteur de la MEK, a \u00e9galement entra\u00een\u00e9 des taux accrus de limitation de la FEVG par rapport \u00e0 la monoth\u00e9rapie (8% contre 3% dans chaque groupe) [8]. Comme dans le cas des th\u00e9rapies combin\u00e9es avec des inhibiteurs de BRAF d\u00e9crites ci-dessus, le tram\u00e9tinib en monoth\u00e9rapie a entra\u00een\u00e9 une d\u00e9t\u00e9rioration de la FEVG dans une proportion comparable de 7%, 1% des patients ayant d\u00fb quitter l’\u00e9tude en raison du d\u00e9veloppement d’une FEVG tr\u00e8s r\u00e9duite [9].<\/p>\n

D’autres effets secondaires cardiaques ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s dans l’allongement de l’intervalle QT (par exemple dans l’\u00e9tude de phase II BRIM-2). Cependant, il n’y a pas eu d’induction d’un \u00e9pisode rythmique mena\u00e7ant le pronostic vital [10]. Dans des cohortes plus importantes, des allongements pertinents de l’intervalle QT sup\u00e9rieurs \u00e0 480 ms ont \u00e9t\u00e9 constat\u00e9s chez 7% des patients, sans mise en \u00e9vidence d’arythmie maligne. Dans 0,5% des cas, le traitement par v\u00e9muraf\u00e9nib a \u00e9t\u00e9 interrompu en raison d’un allongement de l’intervalle QT [11]. Larkin et al. rapportent \u00e9galement, dans un large collectif (3222 patients), des QT allong\u00e9s dans 10% des cas, sup\u00e9rieurs \u00e0 500 ms dans 2% des cas et deux patients pr\u00e9sentant des arythmies significatives [12].<\/p>\n

En r\u00e9sum\u00e9, les effets secondaires cardiaques avec restriction de la FEVG sont largement dus \u00e0 l’ajout d’inhibiteurs de la MEK. L’ampleur des effets ind\u00e9sirables cardiaques est comparable dans le cadre d’un traitement par inhibiteur MEK seul et d’un traitement combin\u00e9 avec des inhibiteurs de BRAF. D’autre part, c’est surtout le traitement combin\u00e9 qui est sup\u00e9rieur en termes de r\u00e9sultats oncologiques, notamment en ce qui concerne la survie sans progression et l’apparition de tumeurs secondaires de la peau.<\/p>\n

Outre la r\u00e9duction de la FEVG et l’allongement de l’intervalle QT, des augmentations de la pression art\u00e9rielle ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crites pour ces substances, avec une incidence de 15 \u00e0 25%. Contrairement \u00e0 la limitation de la FEVG ou \u00e0 l’apparition d’un allongement de l’intervalle QT, il est facile de d\u00e9duire des mesures th\u00e9rapeutiques en cas d’hypertension, avec des m\u00e9dicaments antihypertenseurs courants et des contr\u00f4les cliniques par mesure de la pression art\u00e9rielle.<\/p>\n

Que pouvons-nous apprendre des mod\u00e8les pr\u00e9cliniques <\/strong>?<\/h2>\n

Les voies de signalisation mol\u00e9culaire des prot\u00e9ines kinases activant les mitog\u00e8nes (MAP kinases) dans les cardiomyocytes ont fait l’objet de nombreuses \u00e9tudes au niveau cellulaire et dans des mod\u00e8les animaux. Sur cette base, l’activation de la voie de signalisation Ras-Raf-MEK1-ERK1\/2 dans les cardiomyocytes est associ\u00e9e \u00e0 la m\u00e9diation de l’hypertrophie cellulaire et de l’apoptose. Les membres de la cascade de signalisation interagissent avec un grand nombre d’autres kinases MAP, telles que la kinase C-Jun N-terminale (JNK), p38 et la “extracellular signal-regulated kinase 5” (ERK5) [13]. Classiquement, l’activation d’ERK1\/2 est associ\u00e9e \u00e0 des processus de croissance, tandis que les kinases MAP JNK et p38 sont plut\u00f4t activ\u00e9es dans le cadre de stimuli pathologiques. L’activation artificielle de la voie de signalisation MEK1-ERK1\/2 est donc plut\u00f4t cardioprotectrice, tandis que l’activation d’autres kinases MAP comme p38 ou JNK entra\u00eene plut\u00f4t des effets cardiaques adverses [14].<\/p>\n

Des mutations dans la voie de signalisation ERK1\/2, notamment de la phosphatase PTPN11 sup\u00e9rieure \u00e0 ERK1\/2 et de la prot\u00e9ine G K-RAS, sont associ\u00e9es de mani\u00e8re causale aux cardiopathies cong\u00e9nitales telles que les syndromes de Noonan et de LEOPARD. Sur le plan cardiaque, des troubles du rythme et des d\u00e9fauts septiques, mais surtout des cardiomyopathies hypertrophiques, ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits dans ces syndromes.<\/p>\n

L’inactivation de PTNP11 (mutation Y279C) chez la souris ph\u00e9nocopie le syndrome cardio-facio-cutan\u00e9, y compris le d\u00e9veloppement d’une cardiomyopathie hypertrophique primaire, qui \u00e9volue vers une cardiomyopathie dilat\u00e9e avec l’\u00e2ge des animaux [15]. Dans le mod\u00e8le murin, une cardiomyopathie hypertrophique a \u00e9galement pu \u00eatre d\u00e9clench\u00e9e par le knock-in Raf1-L613V, une mutation humaine du syndrome de Noonan [16]. En r\u00e9ponse \u00e0 une augmentation de la charge volumique, les souris ont montr\u00e9 une augmentation de la formation de fibrose cardiaque interstitielle et p\u00e9rivasculaire, ainsi qu’une r\u00e9duction significative de la survie globale. L’activit\u00e9 de la MEK et de l’ERK est plus fortement inductible dans le “knock-in” lors de la liaison avec le ligand ; en cons\u00e9quence, le ph\u00e9notype cardiaque d\u00e9crit a pu \u00eatre pr\u00e9venu par un traitement avec un inhibiteur de la MEK.<\/p>\n

En revanche, la suractivation artificielle avec surexpression cardiaque de MEK1 entra\u00eene une hypertrophie cardiaque compens\u00e9e sans, du moins dans le mod\u00e8le animal, augmentation de la l\u00e9talit\u00e9. L’\u00e9chocardiographie a m\u00eame montr\u00e9 une am\u00e9lioration de la FEVG avec une fonction diastolique limit\u00e9e. ERK1\/2 \u00e9taient hautement r\u00e9gul\u00e9es dans le mod\u00e8le transg\u00e9nique MEK1 [17]. L’activation de la voie de signalisation Raf-1\/MEK\/ERK est \u00e9galement n\u00e9cessaire pour l’hypertrophie cardiaque en cas d’augmentation de la pression [18]. Lors de processus de remodelage pathologique dans le cadre d’un infarctus du myocarde, l’activation de la voie de signalisation ERK a \u00e9galement entra\u00een\u00e9 une cardioprotection.<\/p>\n

Dans l’ensemble, le tableau des b\u00e9n\u00e9fices et des effets adverses des diff\u00e9rentes kinases MAP est complexe, la plupart des travaux montrant un effet prononc\u00e9 sur l’hypertrophie cardiaque. Les modifications cons\u00e9cutives (apoptose, fibrose, dysfonctionnement cardiaque) r\u00e9sultent d’une induction de stress suppl\u00e9mentaire ou d’une suractivation de certaines voies de signalisation (tableau 1).<\/strong><\/p>\n

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Les observations cliniques de cardiotoxicit\u00e9 de l’inhibition de la MEK peuvent \u00eatre en partie reproduites. Une intervention s\u00e9lective dans la voie de signalisation Ras-Raf-MEK-ERK1\/2 ou dans les voies de signalisation associ\u00e9es – comme cela a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 pour l’inhibition de mTOR avec la rapamycine – pourrait constituer \u00e0 l’avenir une approche pour r\u00e9duire les effets secondaires cardiaques dans le cadre de th\u00e9rapies oncologiques avec inhibition de BRAF\/MEK. On peut en outre supposer qu’une imagerie de pointe (par ex. IRM cardiaque ou \u00e9chocardiographie 3D) permettrait d’identifier plus t\u00f4t les patients pr\u00e9sentant une activation des voies de signalisation prohypertrophiques.<\/p>\n

Conclusion pour la pratique<\/h2>\n

Les effets secondaires cardiaques des inhibiteurs de BRAF\/MEK ont \u00e9t\u00e9 document\u00e9s jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent chez un nombre relativement faible de patients, avec un pourcentage \u00e0 un chiffre. Cependant, s’ils se produisent, ils peuvent avoir de graves cons\u00e9quences et entra\u00eener l’arr\u00eat du traitement. La biologie mol\u00e9culaire a montr\u00e9 une image diff\u00e9rente des diff\u00e9rentes kinases MAP, notamment en ce qui concerne l’hypertrophie cardiaque et l’apoptose. Les conditions exactes de stress cardiaque et les facteurs pr\u00e9disposants d’un patient qui entra\u00eenent une d\u00e9t\u00e9rioration cliniquement significative de la FEVG lors d’un traitement ne sont pas clairs. Pour cette raison, un monitoring cardiaque \u00e9troit et efficace des patients est n\u00e9cessaire avant et pendant le traitement par l’inhibition BRAF\/MEK, de sorte que les personnes concern\u00e9es (d\u00e9t\u00e9rioration de la FEVG, allongement de l’intervalle QT, hypertension art\u00e9rielle) puissent \u00eatre trait\u00e9es imm\u00e9diatement par un cardiologue. Le cas \u00e9ch\u00e9ant, le traitement oncologique peut alors \u00eatre poursuivi sous surveillance \u00e9troite.<\/p>\n

Selon la ligne directrice de l’ESC, le traitement des effets cardiotoxiques consiste d’abord \u00e0 minimiser les facteurs de risque cardiovasculaire, id\u00e9alement avant de commencer une (chimio)th\u00e9rapie potentiellement cardiotoxique. Par exemple, un contr\u00f4le \u00e9troit de la pression art\u00e9rielle peut s’av\u00e9rer n\u00e9cessaire. Des travaux pr\u00e9cliniques sugg\u00e8rent \u00e9galement le r\u00f4le de co-stresseurs. En cas de limitation de la FEVG, on a recours \u00e0 un traitement de l’insuffisance cardiaque au moyen de b\u00eatabloquants et d’inhibiteurs de l’ECA comme m\u00e9dicaments de premier choix. Les donn\u00e9es pr\u00e9cliniques indiquent que la voie de signalisation b\u00eata-adr\u00e9nergique cardiaque agit \u00e9galement via la MEK et pourrait \u00eatre influenc\u00e9e favorablement par un blocage. En cas de limitation connue de la FEVG ou de profil de risque \u00e9lev\u00e9, un traitement prophylactique de l’insuffisance cardiaque peut \u00e9ventuellement \u00eatre envisag\u00e9 [19].<\/p>\n

Une surveillance \u00e9troite des biomarqueurs cardiaques (troponine et NT-BNP) ainsi que des contr\u00f4les r\u00e9guliers de l’\u00e9volution de l’ECG (en particulier allongement de l’intervalle QT, arythmies) pendant le traitement peuvent fournir des indications pr\u00e9coces d’une r\u00e9action cardiotoxique. En outre, les sympt\u00f4mes cliniques de l’insuffisance cardiaque, tels que l’\u0153d\u00e8me ou la dyspn\u00e9e, doivent \u00eatre \u00e9valu\u00e9s r\u00e9guli\u00e8rement. Un examen cardiologique incluant une \u00e9chocardiographie doit \u00eatre effectu\u00e9 toutes les douze semaines sous traitement, ce qui peut r\u00e9v\u00e9ler, outre la FEVG systolique, des r\u00e9ductions pr\u00e9coces de la fonction diastolique ou longitudinale ou des augmentations de la pression art\u00e9rielle pulmonaire. Sur la base de rapports de cas, on peut supposer que les inhibiteurs de la MEK entra\u00eenent un dysfonctionnement cardiaque pr\u00e9coce dans les 14 premiers jours suivant le d\u00e9but du traitement. Un contr\u00f4le plus pr\u00e9coce avec \u00e9chocardiographie et marqueurs cardiaques semble donc judicieux. Un sch\u00e9ma possible pour la prise en charge des patients \u00e0 haut risque en raison du traitement ou de facteurs pr\u00e9disposants est pr\u00e9sent\u00e9 dans la figure 2.<\/strong><\/p>\n

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En perspective, les connaissances mol\u00e9culaires permettent d’identifier des sites d’attaque sp\u00e9cifiques des kinases MAP et des voies de signalisation affili\u00e9es, ce qui rend possible un traitement efficace des effets secondaires cardiaques.<\/p>\n

Messages Take-Home<\/h2>\n
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  • Jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, les effets secondaires cardiaques de l’inhibition BRAF\/MEK se situent dans une fourchette \u00e0 un seul chiffre. Toutefois, s’ils apparaissent, ils peuvent avoir des cons\u00e9quences graves et entra\u00eener l’arr\u00eat du traitement.<\/li>\n
  • Selon l’ESC, le traitement des effets cardiotoxiques consiste d’abord \u00e0 minimiser les facteurs de risque cardiovasculaire – id\u00e9alement avant de commencer un traitement potentiellement cardiotoxique.<\/li>\n
  • Ensuite, une surveillance \u00e9troite des biomarqueurs cardiaques ainsi que des contr\u00f4les r\u00e9guliers de l’\u00e9volution de l’ECG et une \u00e9valuation des sympt\u00f4mes cliniques pendant le traitement peuvent fournir des indications pr\u00e9coces d’une r\u00e9action cardiotoxique.<\/li>\n
  • Une approche interdisciplinaire des oncologues et cardiologues traitants am\u00e9liore le pronostic cardiaque individuel.<\/li>\n<\/ul>\n

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    \nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

      \n
    1. Dummer R, et al : Les lignes directrices suisses 2016 mises \u00e0 jour pour le traitement et le suivi des m\u00e9lanomes cutan\u00e9s. Swiss Med Wkly 2016 ; 146 : w14279.<\/li>\n
    2. Cheng L, et al : Test mol\u00e9culaire pour les mutations BRAF pour informer les d\u00e9cisions de traitement du m\u00e9lanome : un mouvement vers la m\u00e9decine de pr\u00e9cision. Mod Pathol 2018 ; 31(1) : 24-38.<\/li>\n
    3. Long GV, et al : Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma : a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015 ; 386(9992) : 444-451.<\/li>\n
    4. Robert C, et al : Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015 ; 372(1) : 30-39.<\/li>\n
    5. Chapman PB, et al : Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011 ; 364(26) : 2507-2516.<\/li>\n
    6. Hauschild A, et al : Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma : a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012 ; 380(9839) : 358-365.<\/li>\n
    7. Long GV, et al : Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014 ; 371(20) : 1877-1888.<\/li>\n
    8. Larkin J, et al : Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014 ; 371(20) : 1867-1876.<\/li>\n
    9. Flaherty KT, et al : Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012 ; 367(2) : 107-114.<\/li>\n
    10. Ribas A, et al : BRIM-2 : Une \u00e9tude de phase II, multicentrique, en ouvert, du v\u00e9muraf\u00e9nib chez des patients pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9s pour un m\u00e9lanome m\u00e9tastatique BRAF V600E mutation-positif. Journal of Clinical Oncology 2011 ; 29(15 suppl) : 8509-8509.<\/li>\n
    11. Flaherty L, et al : A single-arm, open-label, expanded access study of vemurafenib in patients with metastatic melanoma in the United States. Cancer J 2014 ; 20(1) : 18-24.<\/li>\n
    12. Larkin J, et al : Vemurafenib chez les patients atteints de m\u00e9lanome m\u00e9tastatique mut\u00e9 BRAF(V600) : une \u00e9tude de s\u00e9curit\u00e9 multicentrique en ouvert. Lancet Oncol 2014 ; 15(4) : 436-444.<\/li>\n
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       <\/p>\n

      InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2018 ; 6(4) : 8-12<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Des th\u00e9rapies innovantes ont am\u00e9lior\u00e9 le pronostic de nombreuses maladies oncologiques. Les complications cardiovasculaires li\u00e9es \u00e0 la maladie et au traitement constituent une limite importante au pronostic individuel. M\u00eame des…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":82681,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cardio-oncologie","footnotes":""},"category":[11378,11531,11389,11549],"tags":[31914,31923,31927,31919,23631,12368],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337274","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-cardiologie","category-formation-continue","category-oncologie","category-rx-fr","tag-cardio-oncologie-fr","tag-donnees-cliniques","tag-donnees-precliniques","tag-effets-secondaires-cardiaques","tag-inhibition-de-braf-mek","tag-melanome","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-29 05:41:43","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":337282,"slug":"le-sfide-delle-nuove-terapie-antitumorali","post_title":"Le sfide delle nuove terapie antitumorali","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/le-sfide-delle-nuove-terapie-antitumorali\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":337287,"slug":"desafios-das-novas-terapias-do-cancro","post_title":"Desafios das novas terapias do cancro","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/desafios-das-novas-terapias-do-cancro\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337244,"slug":"retos-de-las-nuevas-terapias-contra-el-cancer","post_title":"Retos de las nuevas terapias contra el c\u00e1ncer","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/retos-de-las-nuevas-terapias-contra-el-cancer\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337274","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337274"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337274\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/82681"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337274"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337274"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337274"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337274"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}