{"id":337599,"date":"2018-08-19T02:00:00","date_gmt":"2018-08-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/lamyloide-est-elle-encore-une-cible-therapeutique-viable\/"},"modified":"2018-08-19T02:00:00","modified_gmt":"2018-08-19T00:00:00","slug":"lamyloide-est-elle-encore-une-cible-therapeutique-viable","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/lamyloide-est-elle-encore-une-cible-therapeutique-viable\/","title":{"rendered":"L’amylo\u00efde est-elle encore une cible th\u00e9rapeutique viable ?"},"content":{"rendered":"

Beaucoup de recherches ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es dans le domaine de la maladie d’Alzheimer. Pourtant, \u00e0 ce jour, aucun candidat m\u00e9dicament n’a traduit de mani\u00e8re convaincante la lutte contre la b\u00eata-amylo\u00efde en b\u00e9n\u00e9fices cognitifs \u00e0 travers toutes les phases de l’\u00e9tude. Qu’en est-il de la nouvelle substance active BAN2401 ?<\/strong><\/p>\n

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Des vaccins, c’est-\u00e0-dire des immunisations actives et passives par des anticorps, au d\u00e9veloppement de divers inhibiteurs de s\u00e9cr\u00e9tase, l’\u00e9chec constant de nombreuses approches th\u00e9rapeutiques bas\u00e9es sur l’hypoth\u00e8se amylo\u00efde conditionne une grande tol\u00e9rance \u00e0 la frustration non seulement des m\u00e9decins et des patients, mais aussi des soci\u00e9t\u00e9s pharmaceutiques actives dans le domaine de la maladie d’Alzheimer. Il n’est donc pas surprenant que certains grands acteurs se d\u00e9tournent d\u00e9j\u00e0 du douloureux “parent pauvre” des maladies de civilisation et cessent leurs activit\u00e9s de recherche dans ce domaine. Les experts se demandent de plus en plus si la th\u00e9orie traditionnelle de la pathogen\u00e8se de la maladie d’Alzheimer, vieille de plus de 20 ans, qui b\u00e9n\u00e9ficie pourtant d’un \u00e9norme soutien dans le monde scientifique, est aussi exacte qu’on le pensait depuis longtemps. Ces derni\u00e8res ann\u00e9es, la recherche sur la maladie d’Alzheimer a \u00e9t\u00e9 de plus en plus confront\u00e9e \u00e0 des questions critiques [1,2]: le d\u00e9p\u00f4t d’amylo\u00efde et la neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence sont-ils finalement deux ph\u00e9nom\u00e8nes ind\u00e9pendants, sans lien entre eux, et faut-il \u00e0 l’avenir se concentrer davantage sur la pathologie tau ? Le premier est-il principalement un ph\u00e9nom\u00e8ne li\u00e9 \u00e0 l’\u00e2ge ? Est-ce pour cela que l’on peut si mal freiner la maladie malgr\u00e9 une intervention dans la cascade amylo\u00efde postul\u00e9e ? Ou est-ce que ce sont des oligom\u00e8res solubles, c’est-\u00e0-dire des formes moins agr\u00e9g\u00e9es de prot\u00e9ines b\u00eata-amylo\u00efdes, qui jouent un r\u00f4le d\u00e9cisif \u00e0 la place des plus gros d\u00e9p\u00f4ts (plaques) ? Si le traitement a \u00e9t\u00e9 initi\u00e9 trop tard dans les essais th\u00e9rapeutiques ou s’il n’a pas \u00e9t\u00e9 suivi, il est possible qu’il ait \u00e9t\u00e9 interrompu. la population cible est mal choisie ? Ou n’a-t-elle tout simplement pas pu agir, car elle \u00e9tait trop peu (ou mal) s\u00e9lective, que ce soit au niveau des s\u00e9cr\u00e9tases ou m\u00eame des diff\u00e9rentes formes d’agr\u00e9gation amylo\u00efde comme les oligom\u00e8res ou les fibrilles plus grosses ?<\/p>\n

Questions sur questions. Ce qui est certain, c’est qu’il existe des personnes asymptomatiques pr\u00e9sentant des d\u00e9p\u00f4ts amylo\u00efdes (observ\u00e9s par exemple lors d’autopsies) et, inversement, des patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui n’en pr\u00e9sentent que quelques-uns. Avec l’\u00e2ge, ils se manifestent aussi bien chez les personnes non d\u00e9mentes que chez les personnes d\u00e9mentes, voire dans certains cas dans les m\u00eames proportions. Les progr\u00e8s en mati\u00e8re d’imagerie, entre autres, l’ont clairement d\u00e9montr\u00e9. Il n’est pas possible d’\u00e9tablir une corr\u00e9lation lin\u00e9aire claire entre les d\u00e9p\u00f4ts et le d\u00e9clin cognitif. De plus, tous les amylo\u00efdes ne se ressemblent pas : ils se pr\u00e9sentent sous forme de monom\u00e8res, mais peuvent aussi s’assembler en oligom\u00e8res et finalement en fibrilles ou en plaques. Ces processus pourraient \u00eatre impliqu\u00e9s \u00e0 des degr\u00e9s divers dans l’\u00e9volution de la maladie, certains ayant m\u00eame un effet protecteur. Sur la base de nouvelles connaissances, la recherche se concentre actuellement sur les oligom\u00e8res et les compos\u00e9s de l’acide folique. s’occupe des interm\u00e9diaires des fibrilles amylo\u00efdes plus grandes et des plaques. Ils sont consid\u00e9r\u00e9s comme particuli\u00e8rement toxiques (hypoth\u00e8se de l’oligom\u00e8re), tandis que les plaques elles-m\u00eames sont consid\u00e9r\u00e9es par certains auteurs comme des “tampons” protecteurs contre les oligom\u00e8res toxiques, au sens de r\u00e9servoirs largement inoffensifs.<\/p>\n

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Un autre candidat risque d’\u00e9chouer<\/h2>\n

Le BAN2401, un nouvel anticorps candidat qui se lie s\u00e9lectivement aux interm\u00e9diaires toxiques des fibrilles amylo\u00efdes, \u00e0 savoir les protofibrilles b\u00eata-amylo\u00efdes solubles, ne doit pas pour autant s’attendre \u00e0 des lauriers d’avance. Il y a tout simplement trop de choses qui ont mal tourn\u00e9 ces derni\u00e8res ann\u00e9es dans le domaine de la recherche sur les m\u00e9dicaments contre la maladie d’Alzheimer. En effet, en d\u00e9cembre 2017, le fabricant annonce \u00e9galement pour BAN2401 un \u00e9chec du crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire de son \u00e9tude randomis\u00e9e contr\u00f4l\u00e9e de phase II \u00e0 12 mois. N\u00e9anmoins, l’\u00e9tude est rest\u00e9e en aveugle jusqu’\u00e0 l’analyse finale \u00e0 18 mois et, lors du congr\u00e8s, l’un ou l’autre signal positif a \u00e9t\u00e9 annonc\u00e9 sur les crit\u00e8res d’\u00e9valuation secondaires (bien que l’essai n’ait pas \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9 pour d\u00e9montrer d\u00e9finitivement l’efficacit\u00e9 des r\u00e9sultats cognitifs). L’\u00e9chantillon comprenait 856 patients atteints de MCI due \u00e0 la maladie d’Alzheimer ou \u00e0 une d\u00e9mence l\u00e9g\u00e8re de type Alzheimer et \u00e0 une pathologie amylo\u00efde (161 patients avaient re\u00e7u la dose maximale) :<\/p>\n

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  • Les r\u00e9ductions dans les plaques amylo\u00efdes \u00e9taient significatives et d\u00e9pendantes de la dose.<\/li>\n
  • En 18 mois, l’anticorps \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e a r\u00e9duit l’accumulation d’amylo\u00efde dans le cerveau de 74,5 initialement \u00e0 5,5 (en TEP standardis\u00e9e sur l’\u00e9chelle centilo\u00efde, avec 100 points pour les “patients MA typiques” et 0 pour les “patients tr\u00e8s probablement amylo\u00efdes n\u00e9gatifs”). 81% de tous les patients pr\u00e9c\u00e9demment amylo\u00efdes positifs \u00e9taient consid\u00e9r\u00e9s comme amylo\u00efdes n\u00e9gatifs apr\u00e8s 18 mois (p<0,0001).<\/li>\n
  • Le d\u00e9clin cognitif clinique mesur\u00e9 par le nouveau crit\u00e8re d’\u00e9valuation interne ADCOMS (Alzheimer’s Disease Composite Score) a ralenti en fonction de la dose.<\/li>\n
  • Bien que le crit\u00e8re de r\u00e9ussite requis \u00e0 douze mois, \u00e0 savoir une probabilit\u00e9 d’au moins 80% de ralentissement du d\u00e9clin cognitif (ADCOMS) d’au moins 25% par rapport au placebo, n’ait pas \u00e9t\u00e9 atteint (crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire) : D\u00e8s six et douze mois, un ralentissement significatif du d\u00e9clin cognitif a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e par rapport au placebo (p<0,05), qui s’est poursuivie jusqu’\u00e0 la fin de la p\u00e9riode d’\u00e9tude apr\u00e8s 18 mois (ralentie de 30% \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e, p=0,034). Ce dernier point est \u00e9galement valable pour la sous-\u00e9chelle cognitive de l’Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog ; dose-d\u00e9pendante, ralentie de 47% \u00e0 la plus forte dose, p=0,017) et pour le CDR-SB (Clinical Dementia Rating Sum of Boxes ; dose-d\u00e9pendante, ralentie de 26% \u00e0 la plus forte dose).<\/li>\n
  • Le profil de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9tait jusqu’ici acceptable, les anomalies les plus fr\u00e9quentes \u00e9tant les anomalies d’imagerie (ARIA) associ\u00e9es \u00e0 l’amylo\u00efde (\u0153d\u00e8me \u00e0 la dose la plus \u00e9lev\u00e9e : 9,9%, ce qui a entra\u00een\u00e9 l’arr\u00eat de l’\u00e9tude pour ces patients) et les effets secondaires de la perfusion elle-m\u00eame. Les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables graves n’ont pas \u00e9t\u00e9 plus fr\u00e9quents avec la dose la plus \u00e9lev\u00e9e qu’avec le placebo.<\/li>\n<\/ul>\n

    Reste \u00e0 savoir si ces signaux positifs suffiront au fabricant pour poursuivre son d\u00e9veloppement. L’\u00e9tude a \u00e9galement fait l’objet de critiques lors du congr\u00e8s. Apr\u00e8s de nombreux \u00e9checs, il s’agit tout de m\u00eame du deuxi\u00e8me essai clinique et du premier essai de grande envergure sur la maladie d’Alzheimer qui peut combiner la lutte contre la b\u00eata-amylo\u00efde (clairance) avec des effets cognitifs positifs. L’approche amylo\u00efde vaut-elle donc la peine d’\u00eatre poursuivie ? Sera-t-il \u00e0 l’avenir une voie th\u00e9rapeutique parmi d’autres au sein des traitements combin\u00e9s ? On verra bien. Un autre candidat dans ce domaine, l’aducanumab – co-d\u00e9velopp\u00e9 par la spin-off “Neurimmune” de l’UZH – a \u00e9galement montr\u00e9 des r\u00e9sultats pr\u00e9coces prometteurs [3], les r\u00e9sultats de deux grandes \u00e9tudes de suivi sont attendus en 2020.<\/p>\n

    Source : Alzheimer’s Association International Conference (AAIC), 22-26 juillet 2018, Chicago<\/em><\/p>\n

    \nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

      \n
    1. Verma M, Vats A, Taneja V : Esp\u00e8ces toxiques dans les troubles amylo\u00efdes : oligom\u00e8res ou fibrilles matures. Ann Indian Acad Neurol 2015 Apr-Jun ; 18(2) : 138-145.<\/li>\n
    2. Kametani F, Hasegawa M : Reconsid\u00e9ration de l’hypoth\u00e8se amylo\u00efde et de l’hypoth\u00e8se tau dans la maladie d’Alzheimer. Front Neurosci 2018 ; 12 : 25.<\/li>\n
    3. Sevigny J, et al : L’anticorps aducanumab r\u00e9duit les plaques A\u03b2 dans la maladie d’Alzheimer. Nature 2016 Sep 1 ; 537(7618) : 50-56.<\/li>\n
    4. Jang H, et al : Effets diff\u00e9rentiels des grossesses achev\u00e9es et incompl\u00e8tes sur le risque de maladie d’Alzheimer. Neurology 2018 Jul 18. DOI : 10.1212\/WNL.0000000000006000 [Epub ahead of print].<\/li>\n
    5. Shumaker SA, et al : Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women : the Women’s Health Initiative Memory Study : a randomized controlled trial. JAMA 2003 May 28 ; 289(20) : 2651-2662.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2018 ; 16(5) : publi\u00e9 le 15.8.2018 (ahead of print)<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Beaucoup de recherches ont \u00e9t\u00e9 men\u00e9es dans le domaine de la maladie d’Alzheimer. Pourtant, \u00e0 ce jour, aucun candidat m\u00e9dicament n’a traduit de mani\u00e8re convaincante la lutte contre la b\u00eata-amylo\u00efde…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":81318,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"AAIC \u00e0 Chicago","footnotes":""},"category":[11383,11535,11549],"tags":[32383,26409,13752,32398,12103,32392,32387,17178],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337599","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-neurologie-fr","category-rapports-de-congres","category-rx-fr","tag-aaic-fr","tag-aducanumab-fr","tag-anticorps","tag-ban2401-fr","tag-demence-fr","tag-hypothese-amyloide","tag-maladie-dalzheimer","tag-medicaments","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-06-11 14:04:50","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":337559,"slug":"lamiloide-e-ancora-sostenibile-come-bersaglio-terapeutico","post_title":"L'amiloide \u00e8 ancora sostenibile come bersaglio terapeutico?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/lamiloide-e-ancora-sostenibile-come-bersaglio-terapeutico\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":337572,"slug":"o-amiloide-ainda-e-sustentavel-como-um-alvo-terapeutico","post_title":"O amil\u00f3ide ainda \u00e9 sustent\u00e1vel como um alvo terap\u00eautico?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-amiloide-ainda-e-sustentavel-como-um-alvo-terapeutico\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337583,"slug":"sigue-siendo-sostenible-el-amiloide-como-diana-terapeutica","post_title":"\u00bfSigue siendo sostenible el amiloide como diana terap\u00e9utica?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/sigue-siendo-sostenible-el-amiloide-como-diana-terapeutica\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337599","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337599"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337599\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337599"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337599"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337599"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337599"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}