{"id":337605,"date":"2018-08-05T02:00:00","date_gmt":"2018-08-05T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-gadolinium-est-il-vraiment-un-risque\/"},"modified":"2018-08-05T02:00:00","modified_gmt":"2018-08-05T00:00:00","slug":"le-gadolinium-est-il-vraiment-un-risque","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-gadolinium-est-il-vraiment-un-risque\/","title":{"rendered":"Le gadolinium est-il vraiment un risque ?"},"content":{"rendered":"

Des traces de gadolinium peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9es dans les tissus apr\u00e8s des applications multiples par des m\u00e9thodes chimiques modernes, m\u00eame sur une longue p\u00e9riode, mais sans pertinence clinique ni s\u00e9quelles associ\u00e9es. N\u00e9anmoins, des restrictions ont r\u00e9cemment \u00e9t\u00e9 d\u00e9cid\u00e9es pour certains produits \u00e0 base de gadolinium au sein de l’UE.<\/strong><\/p>\n

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Introduits en clinique en 1989, les compos\u00e9s de gadolinium comme agents de contraste (Gd-KM) ont rapidement triomph\u00e9 gr\u00e2ce au potentiel de l’imagerie par r\u00e9sonance magn\u00e9tique (IRM), mais aussi gr\u00e2ce \u00e0 leur bonne tol\u00e9rance, notamment par rapport aux agents de contraste du scanner. Au d\u00e9but, les compos\u00e9s de gadolinium \u00e9taient appr\u00e9ci\u00e9s pour r\u00e9duire les longues dur\u00e9es d’examen, mais ils ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s de plus en plus largement et \u00e0 des doses croissantes pour la pond\u00e9ration du contraste T1 sur l’IRM. Le gadolinium raccourcit et catalyse le temps de relaxation T1 des protons qui gravitent autour de l’atome dans l’environnement proche, augmentant ainsi ce que l’on appelle le signal T1. Cela permet de mieux d\u00e9tecter et caract\u00e9riser certaines l\u00e9sions. Initialement utilis\u00e9 uniquement pour les questions relatives au SNC afin de faciliter la d\u00e9tection des pathologies, leur caract\u00e9risation et le suivi de la r\u00e9ponse au traitement (“treatment response”), son champ d’application s’est \u00e9tendu aux questions cliniques concernant pratiquement tout le corps [1,2]. On pensait alors que les MR KM contenant du gadolinium seraient rapidement et compl\u00e8tement \u00e9limin\u00e9s par l’organisme.<\/p>\n

Indications pour l’utilisation du Gd-KM<\/h2>\n

Dans la pratique clinique quotidienne, des s\u00e9quences d’impulsions amplifi\u00e9es par Gd-KM pond\u00e9r\u00e9es en T1 sont souvent mesur\u00e9es apr\u00e8s les examens natifs et converties en images. Cela se fait dans tout le corps en fonction de la question pos\u00e9e, m\u00eame si certaines pathologies sont plus susceptibles que d’autres de recourir au Gd-KM. Gr\u00e2ce \u00e0 l’augmentation du signal T1 des protons (plus riche en signal) dans les l\u00e9sions contrast\u00e9es apr\u00e8s Gd-KM, celles-ci peuvent souvent \u00eatre mieux d\u00e9tect\u00e9es et d\u00e9limit\u00e9es par rapport aux tissus environnants. Pour que le signal se modifie, il faut une pond\u00e9ration T1, une dose correcte et des propri\u00e9t\u00e9s cin\u00e9tiques sp\u00e9cifiques, en particulier au niveau du SNC avec le passage de la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique perturb\u00e9e. Les indications typiques pour lesquelles une injection de Gd-KM est administr\u00e9e pour \u00e9valuer le parenchyme c\u00e9r\u00e9bral sont l’examen de maladies tumorales, la scl\u00e9rose en plaques, les maladies inflammatoires et les pathologies vasculaires (Fig. 1-3).<\/strong> Malgr\u00e9 les \u00e9normes progr\u00e8s techniques, il existe de nombreuses pathologies et l\u00e9sions qui, aujourd’hui encore, ne peuvent \u00eatre visualis\u00e9es que gr\u00e2ce \u00e0 l’administration de produits de contraste. Ainsi, les Gd-KM sont souvent utilis\u00e9s simplement pour exclure une pathologie [3]. Une autre indication importante de Gd-KM est la visualisation classique des zones de circulation vasculaire, g\u00e9n\u00e9ralement la zone art\u00e9rielle. L’IRM et le Gd-KM ont rendu possible la visualisation non irradiante des r\u00e9tr\u00e9cissements, des obstructions ou des pontages vasculaires.<\/p>\n

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L’analyse de la perfusion RM constitue un autre domaine r\u00e9cent de l’application de la MC. Dans le cas des tumeurs, on observe souvent un contraste accru entre la tumeur et les tissus environnants  en raison d’une vascularisation accrue, appel\u00e9e n\u00e9oangiogen\u00e8se, et d’une fuite vasculaire plus prononc\u00e9e, appel\u00e9e “perm\u00e9abilit\u00e9 vasculaire” accrue (fuite). L’afflux de produit de contraste dans les foyers tumoraux, les inflammations ou les infections se fait souvent avec des courbes d’afflux et de lavage caract\u00e9ristiques, et permet souvent d’interpr\u00e9ter une question clinique qui resterait obscure sans produit de contraste.<\/p>\n

La caract\u00e9risation de la perfusion des foyers suspects se fait aujourd’hui de plus en plus \u00e0 l’aide de mod\u00e8les pharmacocin\u00e9tiques. Outre l’am\u00e9lioration de la d\u00e9tection, le contraste corr\u00e9l\u00e9 au flux sanguin permet de mieux caract\u00e9riser la progression d’un foyer tumoral et son agressivit\u00e9. Les sch\u00e9mas de perfusion typiques peuvent \u00eatre d\u00e9compos\u00e9s de mani\u00e8re tr\u00e8s sp\u00e9cifique \u00e0 l’aide d’images cod\u00e9es en couleur et cod\u00e9es pixel par pixel en fonction de l’emplacement.<\/p>\n

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Cela permet de mieux appr\u00e9hender et diff\u00e9rencier l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 d’une tumeur [2]. Cela a \u00e0 son tour des cons\u00e9quences sur la suite du traitement et sur le suivi de la th\u00e9rapie (en particulier aussi pour la radioth\u00e9rapie). Les l\u00e9sions peuvent ainsi \u00eatre relativement bien suivies dans le temps, et notamment caract\u00e9ris\u00e9es et surveill\u00e9es au moyen de points de rep\u00e8re quantitatifs.<\/p>\n

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Caract\u00e9ristiques de Gd-KM<\/h2>\n

Le gadolinium est utilis\u00e9 gr\u00e2ce \u00e0 son activit\u00e9 “super single” – c’est le seul \u00e9l\u00e9ment en solution qui pr\u00e9sente sept spins \u00e9lectroniques individuels (singles) qui interagissent id\u00e9alement avec les protons d’eau dans les tissus. Les solutions de gadolinium pr\u00e9sentent ainsi une propri\u00e9t\u00e9 paramagn\u00e9tique marqu\u00e9e. C’est l’\u00e9change d’\u00e9nergie entre les \u00e9lectrons du gadolinium sur ses couches de valence externes et les protons excit\u00e9s par le signal RM qui permet d’am\u00e9liorer le contraste sur l’image T1. Des temps T1 plus courts permettent donc d’obtenir un signal plus important et des motifs de contraste plus s\u00e9lectifs partout o\u00f9 le produit de contraste est distribu\u00e9. M\u00eame si l’on parle de mani\u00e8re simplifi\u00e9e du gadolinium comme agent de contraste RM, il faut souligner que ce sont en fait des complexes de gadolinium qui sont utilis\u00e9s en clinique comme agent de contraste RM (= Gd-KM). Ils sont constitu\u00e9s de l’atome central (Gd3+) ainsi que des ch\u00e9lateurs ou ligands qui l’enveloppent. Les ch\u00e9lateurs ou ligands lient le gadolinium de mani\u00e8re extr\u00eamement forte, ce qui cr\u00e9e une liaison complexe. Les principes actifs sont dissous sous forme de solutions de gadolinium standardis\u00e9es (Gd-KM), qui peuvent g\u00e9n\u00e9ralement \u00eatre inject\u00e9es par voie intraveineuse ou dilu\u00e9es par voie intra-articulaire. Ils pr\u00e9sentent une concentration plus faible que les agents de contraste pour scanner et donc une exposition syst\u00e9mique plus faible (environ 0,01 mole pour le Gd-KM contre 0,1 mole avec les agents de contraste pour rayons X).<\/p>\n

Les complexes de gadolinium sont tr\u00e8s solubles dans l’eau, se distribuent au niveau vasculaire et interstitiel avec une demi-vie de distribution d’environ deux \u00e0 cinq minutes et, s’ils sont n\u00e9phrotrophes, sont \u00e9limin\u00e9s par filtration glom\u00e9rulaire r\u00e9nale sous forme inchang\u00e9e avec une demi-vie d’\u00e9limination d’environ 90 min. De faibles quantit\u00e9s de Gd-KM traversent la barri\u00e8re placentaire ou peuvent \u00e9galement \u00eatre d\u00e9tect\u00e9es dans le lait maternel. Les MRKM sp\u00e9cifiques au foie ont une cin\u00e9tique associ\u00e9e aux r\u00e9cepteurs, avec une captation s\u00e9lective par les h\u00e9patocytes et une excr\u00e9tion dans les voies biliaires, en plus de l’\u00e9limination r\u00e9nale qui se produit en parall\u00e8le. Le passage h\u00e9patique r\u00e9sulte de groupes lat\u00e9raux sp\u00e9cifiques aux r\u00e9cepteurs anioniques qui ont \u00e9t\u00e9 li\u00e9s aux ligands.<\/p>\n

Les ligands qui fixent le gadolinium de mani\u00e8re thermodynamique se pr\u00e9sentent soit sous forme de structure cyclique et annulaire, appel\u00e9e macrocycle, soit sous forme de cha\u00eene, appel\u00e9e ligand lin\u00e9aire (Fig. 4). <\/strong>Les macrocycles se r\u00e9v\u00e8lent nettement plus stables du point de vue thermodynamique, bien que l’importance clinique de cette propri\u00e9t\u00e9 n’ait \u00e9t\u00e9 reconnue que plus tard. Si le gadolinium se dissocie du complexe, il pr\u00e9cipite dans le plasma sous forme d’hydroxyde ou de phosphate, s’accumule dans le foie, la rate et les macrophages et interagit avec de nombreux m\u00e9tabolismes d\u00e9pendants du calcium (coagulation sanguine, respiration mitochondriale, renouvellement osseux) en tant que bloqueur du calcium. L’\u00e9valuation des cons\u00e9quences de la toxicit\u00e9 est encore compliqu\u00e9e par les interactions avec les \u00e9lectrolytes de l’organisme comme le zinc, le fer, le cuivre ou encore le calcium. L’objectif est donc clair, il faut emp\u00eacher par tous les moyens la lib\u00e9ration du gadolinium de la liaison complexe [5].<\/p>\n

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Fibrose syst\u00e9mique n\u00e9phrog\u00e9nique [6]<\/h2>\n

Le gadolinium a connu un premier revers en 2006, lorsque le jeune n\u00e9phrologue Thomas Grobner de la clinique r\u00e9gionale de Wiener Neustadt a observ\u00e9 pour la premi\u00e8re fois un lien entre l’administration de gadolinium \u00e0 cinq de ses patients dialys\u00e9s et leur nette aggravation d’une myst\u00e9rieuse maladie de la peau jusqu’alors inexpliqu\u00e9e (dermopathie fibrog\u00e9nique n\u00e9phrog\u00e9nique) [7]. Cette maladie myst\u00e9rieuse est apparue pour la premi\u00e8re fois en 1997 dans certaines villes am\u00e9ricaines sous forme de cluster et n’a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e qu’en 2000 dans “The Lancet” [8]. Trois ans plus tard seulement, la maladie a \u00e9t\u00e9 rebaptis\u00e9e “fibrose syst\u00e9mique n\u00e9phrog\u00e9nique (FSN)” en raison d’une fibrose syst\u00e9mique l\u00e9tale chez certains patients et de la cicatrisation interne correspondante (activation des fibrocytes) [9]. Ce n’est qu’en 2011 que la maladie a \u00e9t\u00e9 clairement d\u00e9finie et circonscrite, tant sur le plan histopathologique que clinique [10]. De nombreuses s\u00e9ries de cas ont suivi, augmentant la peur de la NSF et les sp\u00e9culations sur son d\u00e9clenchement. Les hypoth\u00e8ses allaient d’un probl\u00e8me de dialyse (bien que toutes les personnes concern\u00e9es ne fussent pas dialys\u00e9es) \u00e0 des agents infectieux. M\u00eame le registre de plus de 300 cas g\u00e9r\u00e9 par Cowper \u00e0 Yale n’a pas pu fournir d’explication plausible pour la NSF. Ce n’est que Grobner et, un peu plus tard, le groupe de Copenhague autour de Henrik Thomsen qui ont partiellement \u00e9clairci le myst\u00e8re. Apparemment, le Gd-KM a circul\u00e9 chez les insuffisants r\u00e9naux jusqu’\u00e0 ce que, dans certains cas, en particulier pour les compos\u00e9s complexes instables, il se dissocie et se lib\u00e8re dans les tissus. Chez certains patients, cela a entra\u00een\u00e9 une intoxication de type corps \u00e9tranger, tr\u00e8s douloureuse, avec une mobilisation et une prolif\u00e9ration importantes de fibrocytes tissulaires, la d\u00e9tection de cellules CD34 positives, des taux \u00e9lev\u00e9s de procollag\u00e8ne de type I, plus souvent associ\u00e9s \u00e0 des complications en cas de postop\u00e9ratoire ou de pr\u00e9disposition inflammatoire [11]. Peu de temps apr\u00e8s, des contractures et des atteintes musculaires importantes sont apparues en p\u00e9riph\u00e9rie, mais aussi de mani\u00e8re isol\u00e9e dans le tronc, avec d’autres complications. Malgr\u00e9 l’utilisation de diff\u00e9rentes th\u00e9rapies, les patients n’ont pu \u00eatre trait\u00e9s avec succ\u00e8s que dans quelques cas.<\/p>\n

Les autorit\u00e9s de contr\u00f4le des m\u00e9dicaments, d’abord la FDA am\u00e9ricaine en juin 2006, puis Swissmedic un peu plus tard, ont r\u00e9agi de mani\u00e8re d\u00e9termin\u00e9e et extr\u00eamement rapide. Ils ont demand\u00e9 que l’IRM \u00e0 contraste renforc\u00e9 soit soigneusement \u00e9valu\u00e9e chez les patients souffrant d’insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re, que la dose la plus faible possible soit utilis\u00e9e et que les sympt\u00f4mes cliniques d’alarme soient pris en compte. Plus tard, en f\u00e9vrier 2007, l’EMA europ\u00e9enne a suivi avec des contre-indications pour deux agents de contraste au gadolinium lin\u00e9aires et instables en cas d’insuffisance r\u00e9nale pr\u00e9existante (eGFR<30ml\/min\/1,73m2<\/sup>). Les pr\u00e9cautions d\u00e9finies en 2007, puis en 2011, soulignent explicitement les avantages du gadolinium lors d’un examen IRM indiqu\u00e9. Afin de pr\u00e9venir d’autres cas de NSF, les patients dont la fonction r\u00e9nale est r\u00e9duite et qui ont donc des temps de circulation plus longs ont \u00e9t\u00e9 mieux prot\u00e9g\u00e9s. Les produits de contraste lin\u00e9aires, instables et sans \u00e9limination h\u00e9patique ne devaient pratiquement plus \u00eatre utilis\u00e9s en cas d’insuffisance r\u00e9nale, sinon les doses \u00e9taient limit\u00e9es autant que possible et, si n\u00e9cessaire, les pr\u00e9parations macrocycliques de gadolinium n’\u00e9taient utilis\u00e9es qu’apr\u00e8s une \u00e9valuation soigneuse du rapport b\u00e9n\u00e9fice\/risque. Ces recommandations \u00e9taient bas\u00e9es d’une part sur des donn\u00e9es \u00e9pid\u00e9miologiques montrant un nombre relatif de cas de NSF plus \u00e9lev\u00e9 avec les MRKM lin\u00e9aires gadodiamide, gadoversetamide et gadopent\u00e9tate, mais aussi sur de nombreuses \u00e9tudes pr\u00e9cliniques d\u00e9montrant les diff\u00e9rences de stabilit\u00e9 et les cons\u00e9quences. Les macrocycles ont ainsi acquis un statut de patient \u00e0 risque, en particulier chez les patients pr\u00e9sentant une insuffisance r\u00e9nale pr\u00e9existante connue. Le gadot\u00e9rate, qui a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 de mani\u00e8re prospective chez plusieurs centaines de patients dialys\u00e9s en France sans entra\u00eener de FNS, \u00e9tait consid\u00e9r\u00e9 comme relativement s\u00fbr.<\/p>\n

D\u00e9p\u00f4ts de gadolinium dans le cerveau<\/h2>\n

D\u00e8s 2010, gr\u00e2ce aux mesures prises en plusieurs \u00e9tapes, \u00e0 la limitation des doses, \u00e0 une plus grande retenue et au passage progressif aux MRKM macrocycliques, il n’y a plus eu de nouveaux cas de FNS, ce qui a permis \u00e0 tout le monde de respirer. [12] jusqu’\u00e0 ce que fin 2014, dans la revue Radiology, des chercheurs japonais dirig\u00e9s par Tomonori Kanda trouvent, cette fois chez des personnes en bonne sant\u00e9 r\u00e9nale, une corr\u00e9lation dans certaines zones du cerveau entre le nombre d’examens IRM r\u00e9p\u00e9t\u00e9s avec des complexes de gadolinium et des intensit\u00e9s de signal plus \u00e9lev\u00e9es dans l’image T1 [13]. Cela concernait surtout le nucleus dentatus ainsi que le globus pallidus d\u00e8s les images natives, des modifications visibles du signal n’\u00e9tant g\u00e9n\u00e9ralement d\u00e9crites qu’apr\u00e8s cinq ou six examens suite \u00e0 l’administration de pr\u00e9parations de gadolinium plut\u00f4t instables et lin\u00e9aires. Par la suite, des ph\u00e9nom\u00e8nes similaires ont pu \u00eatre mesur\u00e9s dans d’autres structures du SNC [14]. La sp\u00e9cificit\u00e9 de l’effet a \u00e9t\u00e9 remise en question \u00e9tant donn\u00e9 que des motifs de contraste similaires ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits dans le cas de diverses intoxications aux m\u00e9taux, de la scl\u00e9rose en plaques ou encore apr\u00e8s une irradiation. Peu apr\u00e8s, en 2015, McDonald a pu d\u00e9montrer que les signaux \u00e9lev\u00e9s dans le noyau dent\u00e9 de ses patients \u00e9taient en fait des d\u00e9p\u00f4ts de gadolinium [15]. Le gadolinium a pu \u00eatre d\u00e9tect\u00e9 et localis\u00e9 chimiquement. Il est souvent apparu dans la zone p\u00e9rivasculaire, mais parfois aussi dans des zones tissulaires plus distales. Il est important de souligner que la forme sous laquelle le gadolinium \u00e9tait stock\u00e9 dans les tissus \u00e9tait loin d’\u00eatre claire. Il reste donc \u00e0 savoir si le gadolinium, sous forme dissoci\u00e9e libre, \u00e9tait \u00e9ventuellement li\u00e9 \u00e0 des phosphates ou des hydroxydes ou s’il continuait \u00e0 \u00eatre li\u00e9 de mani\u00e8re complexe dans les tissus.<\/p>\n

De nombreuses s\u00e9ries de cas r\u00e9trospectives ont suivi, qui ont montr\u00e9, comme Kanda, des diff\u00e9rences de signal significatives entre les complexes lin\u00e9aires instables et les pr\u00e9parations de gadolinium macrocycliques plus stables. Les pr\u00e9parations de gadolinium macrocycliques n’ont pas entra\u00een\u00e9 de modifications mesurables du signal dans la plupart des cas (m\u00eame apr\u00e8s plusieurs utilisations r\u00e9p\u00e9t\u00e9es), tandis que les pr\u00e9parations plus instables ont pratiquement toujours entra\u00een\u00e9 une augmentation du signal mesurable de mani\u00e8re significative \u00e0 l’IRM en fonction du nombre de doses de Gd-KM administr\u00e9es. En fait, des \u00e9tudes men\u00e9es sur des animaux au d\u00e9but des ann\u00e9es 1990 avaient d\u00e9j\u00e0 mis en \u00e9vidence de telles diff\u00e9rences dans l’\u00e9limination des complexes de gadolinium des diff\u00e9rents tissus, mais on avait toujours pens\u00e9 que cela n’avait que peu d’importance dans la pratique. Les nouvelles donn\u00e9es montrant des modifications de signal (ou des r\u00e9sidus) apparemment visibles \u00e0 long terme ont inqui\u00e9t\u00e9, m\u00eame si aucune maladie ou pathologie visible n’a pu \u00eatre attribu\u00e9e \u00e0 ces modifications de signal. La modification r\u00e9cente du signal T1 dans les tissus du SNC est donc tr\u00e8s diff\u00e9rente de l’intoxication associ\u00e9e au gadolinium, appel\u00e9e NSF. D’autant plus que les effets \u00e0 long terme ne sont pas clairs, l’EMA a ordonn\u00e9 fin 2017 l’arr\u00eat de la commercialisation en Europe de tous les compos\u00e9s lin\u00e9aires de gadolinium qui ne sont pas sp\u00e9cifiques au foie [16]. Les produits de contraste pour l’arthrographie directe par RM (gadopent\u00e9tate ; Magnevist\u00ae<\/sup> 2.0 avec 0,002 mole de Gd\/Lit) restent des exceptions, \u00e0 c\u00f4t\u00e9 du gadot\u00e9rate macrocyclique (Artirem\u00ae<\/sup> avec 0,0025 mole de Gd\/Lit). Les deux sont inject\u00e9s directement dans les diverses articulations \u00e0 tr\u00e8s faible dose et concentration et sont utilis\u00e9s en clinique. De m\u00eame, les Gd-KM lin\u00e9aires sp\u00e9cifiques au foie, comme le gadob\u00e9nate (Multihance\u00ae<\/sup>) ou le gadox\u00e9tate (Primovist\u00ae<\/sup>), restent sur le march\u00e9. Les MR-KM macrocycliques gadoterate (Dotarem\u00ae<\/sup>), gadobutrol (Gadovist\u00ae<\/sup>) ou gadoteridol (Prohance\u00ae) peuvent continuer \u00e0 \u00eatre utilis\u00e9s \u00e0 des fins diagnostiques \u00e0 la dose la plus faible possible gr\u00e2ce \u00e0 leur stabilit\u00e9 de complexe. Le gadolinium, atome central potentiellement toxique, peut \u00eatre mieux captur\u00e9 en entropie et aussi cin\u00e9tiquement gr\u00e2ce \u00e0 la structure cyclique de ces ligands.<\/p>\n

Compte tenu de l’incertitude quant \u00e0 la pertinence clinique des modifications du signal T1 dans diverses structures du SNC, plus tard \u00e9galement avec des d\u00e9p\u00f4ts de gadolinium d\u00e9montr\u00e9s dans d’autres tissus (os, reins, r\u00e9ticulo-endoth\u00e9liaux) [17,18], de nombreuses nouvelles questions se sont pos\u00e9es autour du gadolinium. Comment traverse-t-il la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique pour atteindre les deux zones du cerveau mentionn\u00e9es ci-dessus ? Est-il lentement \u00e9limin\u00e9 de l\u00e0 ? Peut-il s’y dissocier lentement et \u00eatre lib\u00e9r\u00e9 ? Peut-il y avoir localement des cons\u00e9quences de type NSF ? Qu’en est-il des d\u00e9p\u00f4ts dans les autres tissus du corps ? Comment les macrocycles se comportent-ils par rapport aux MC lin\u00e9aires ? Outre les observations aigu\u00ebs, y a-t-il des cons\u00e9quences \u00e0 long terme qui ne peuvent pas encore \u00eatre correctement \u00e9valu\u00e9es ?<\/p>\n

Ainsi, outre le profil de tol\u00e9rance aigu\u00eb des pr\u00e9parations \u00e0 base de gadolinium qui, comme la plupart des produits de contraste, peuvent entra\u00eener des r\u00e9actions d’hypersensibilit\u00e9 (allergiques, de type allergique) ou, \u00e0 des doses plus \u00e9lev\u00e9es, une n\u00e9phropathie induite par le KM, les questions relatives \u00e0 la tol\u00e9rance subchronique et chronique du Gd-KM ont pris de l’importance. En fin de compte, les experts ne peuvent pas totalement exclure un certain risque de sympt\u00f4mes d’intoxication chroniques ou tardifs en cas de s\u00e9jour prolong\u00e9 ou de r\u00e9sidus m\u00eame faibles, m\u00eame s’il n’existe aucun signe en ce sens, et ce malgr\u00e9 des centaines de millions d’applications de Gd-KM au total.<\/p>\n

Et plus encore ?<\/h2>\n

De mani\u00e8re pas tout \u00e0 fait inattendue, puisque l’imagerie RM inclut pratiquement toutes les pathologies, d’autres effets ind\u00e9sirables m\u00e9dicamenteux (EIM), parfois inexpliqu\u00e9s, ont \u00e9t\u00e9 associ\u00e9s \u00e0 l’administration de Gd-KM. Il n’\u00e9tait pas toujours \u00e9vident de savoir si l’examen IRM ou le produit de contraste administr\u00e9 \u00e9tait responsable des sympt\u00f4mes observ\u00e9s. En particulier, les deux experts Semelka (Durham) et Ramalho ont \u00e9t\u00e9 les premiers \u00e0 postuler l’existence d’une “maladie de d\u00e9p\u00f4t de gadolinium”, qu’ils ont trouv\u00e9e dans de rares cas et sans lien de causalit\u00e9 clair chez leurs patients RM, m\u00eame avec une fonction r\u00e9nale tout \u00e0 fait normale [19]. Les manifestations cliniques typiques incluent toute une s\u00e9rie de maux de t\u00eate, de douleurs osseuses ou articulaires persistantes non sp\u00e9cifiques. Cela s’accompagne parfois d’une hypertrophie des tissus mous sous-cutan\u00e9s, d’un \u00e9paississement, de douleurs p\u00e9riph\u00e9riques dans les bras et les jambes, d\u00e9crites comme des br\u00fblures ou des coupures. Ces effets sont parfois apparus apr\u00e8s une seule application de gadolinium et \u00e0 des intervalles de temps variables (de quelques jours \u00e0 quelques mois) apr\u00e8s l’examen RM et n’ont pas pu \u00eatre attribu\u00e9s \u00e0 d’autres maladies. Parfois, le gadolinium a pu \u00eatre analys\u00e9 dans le plasma, l’urine ou m\u00eame dans des \u00e9chantillons de tissus des patients. Une certaine pr\u00e9disposition g\u00e9n\u00e9tique avec une sensibilit\u00e9 accrue a \u00e9t\u00e9 discut\u00e9e. Alternativement, l’\u00e9ventuelle pollution de l’environnement par des traces de gadolinium, y compris dans les eaux us\u00e9es et donc dans la cha\u00eene alimentaire, a fait l’objet d’un int\u00e9r\u00eat croissant, avec des demandes d’am\u00e9lioration de l’\u00e9puration des eaux us\u00e9es autour des h\u00f4pitaux ou des examens de RM. Bien que de nombreux m\u00e9canismes toxiques et interactions du gadolinium avec les fonctions de l’organisme aient \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits, qui pourraient jouer un r\u00f4le en particulier dans le domaine de la toxicit\u00e9 dirig\u00e9e par les cytokines et les chimiokines, des effets des canaux calciques, des g\u00e9n\u00e9rateurs de radicaux oxyg\u00e9n\u00e9s r\u00e9actifs ou dans le domaine du MMPS, ainsi que de la neurotoxicit\u00e9, un lien de causalit\u00e9 clair fait d\u00e9faut.<\/p>\n

Les quantit\u00e9s de traces de gadolinium parfois encore d\u00e9tectables apr\u00e8s des mois, voire des ann\u00e9es, dans les tissus du SNC mais aussi dans le reste de l’organisme, avec des quantit\u00e9s plus \u00e9lev\u00e9es selon les complexes lin\u00e9aires de Gd, conduisent \u00e0 se demander comment une telle cin\u00e9tique peut s’expliquer. Gr\u00e2ce \u00e0 une collaboration de recherche intensive entre la m\u00e9decine l\u00e9gale de l’Universit\u00e9 de Zurich et le service de radiologie de l’H\u00f4pital cantonal de Baden, ils ont \u00e9t\u00e9 l’un des premiers groupes de recherche \u00e0 d\u00e9montrer cliniquement que le gadolinium inject\u00e9 est \u00e9galement d\u00e9tectable en faible quantit\u00e9 dans le liquide c\u00e9phalorachidien [20]. Chez plus de 60 patients ayant subi une IRM et chez lesquels un pr\u00e9l\u00e8vement de liquide c\u00e9phalorachidien \u00e9tait cliniquement indiqu\u00e9, la teneur en gadolinium a pu \u00eatre quantifi\u00e9e par ICP-MS par rapport \u00e0 un groupe t\u00e9moin. De mani\u00e8re plut\u00f4t inattendue, tous les patients expos\u00e9s au gadot\u00e9rate ont donn\u00e9 une mesure positive correspondante, avec des diff\u00e9rences parfois importantes selon les patients et aussi les maladies pr\u00e9existantes, les appareils d’analyse utilis\u00e9s \u00e9tant extr\u00eamement sensibles. Chez deux patients t\u00e9moins, dont le LCR \u00e9tait \u00e9galement positif au gadolinium, il a \u00e9t\u00e9 possible de prouver a posteriori qu’ils avaient subi un examen IRM ant\u00e9rieur avec du gadolinium. Pendant environ huit heures apr\u00e8s l’injection, la concentration de gadolinium dans le LCR augmente lentement mais r\u00e9guli\u00e8rement, puis l’\u00e9limination est lente et prolong\u00e9e sur de tr\u00e8s longues p\u00e9riodes. Il en r\u00e9sulte une valeur de pic beaucoup plus tardive et une \u00e9limination tr\u00e8s lente par rapport au plasma. Les mesures dans le LCR ont \u00e9t\u00e9 effectu\u00e9es \u00e0 l’aide de la m\u00e9thode de spectroscopie de masse ICP, tr\u00e8s sensible et pr\u00e9cise, mais qui ne permet pas de diff\u00e9rencier le type de liaison chimique du gadolinium (libre ou solidement li\u00e9 \u00e0 un complexe). Les mesures du liquide c\u00e9phalorachidien pourraient \u00eatre la cl\u00e9 du passage du gadolinium, m\u00eame si la barri\u00e8re h\u00e9mato-enc\u00e9phalique est intacte – il est probable que ce passage se fasse par le plexus choro\u00efde et \u00e9ventuellement plus loin par la circulation glymphatique – bien que tout cela soit encore sp\u00e9culatif. En fonction de la stabilit\u00e9 des complexes de gadolinium, il faut s’attendre \u00e0 ce que le taux de dissociation, la transm\u00e9tallisation et l’\u00e9change avec d’autres \u00e9lectrolytes, ions m\u00e9talliques et phosphates\/hydroxydes varient \u00e9galement dans le liquide c\u00e9phalorachidien.<\/p>\n

De nombreuses questions concernant l’\u00e9limination et la redistribution de ces compartiments distaux, \u00e9ventuellement dans certaines zones du cerveau, restent ouvertes ; la forme sous laquelle le gadolinium reste finalement, s’il est redistribu\u00e9 et s’il est \u00e9ventuellement \u00e9limin\u00e9 lentement par les espaces p\u00e9rivasculaires, doivent \u00eatre clarifi\u00e9es. En principe, il convient de souligner que m\u00eame les experts ne sont pas d’accord sur la valeur des observations susmentionn\u00e9es. En particulier, l’importance de nombreux effets sub-toxiques des diff\u00e9rentes formes de gadolinium (selon la forme de liaison et la dose), avec des cons\u00e9quences pr\u00e9cliniques ou cliniques, reste ouverte. On a ainsi d\u00e9crit l’induction de n\u00e9croses et d’apoptoses dans les cellules tubulaires r\u00e9nales, une cytotoxicit\u00e9 accrue ou encore d’autres r\u00e9actions n\u00e9phrotoxiques, h\u00e9matotoxiques, neurotoxiques ou encore inflammatoires [21]. Alors que les autorit\u00e9s europ\u00e9ennes ont cat\u00e9goriquement banni du march\u00e9 les pr\u00e9parations lin\u00e9aires de gadolinium, plus instables, les autorit\u00e9s sanitaires am\u00e9ricaines sont g\u00e9n\u00e9ralement plus r\u00e9ticentes, recommandant l’utilisation des pr\u00e9parations macrocycliques de Gd, plus stables, en cas d’utilisation r\u00e9p\u00e9t\u00e9e ou m\u00eame en p\u00e9diatrie, mais autorisant \u00e9galement la poursuite de l’utilisation clinique des complexes lin\u00e9aires, plus instables. Ceci en pr\u00e9cisant qu’aucun effet n\u00e9faste n’est connu \u00e0 ce jour concernant les d\u00e9p\u00f4ts de gadolinium, qu’aucune modification histopathologique n’a \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence et que de nombreuses questions restent en suspens concernant la cin\u00e9tique. L’autorit\u00e9 suisse de contr\u00f4le des m\u00e9dicaments, Swissmedic, n’a pas encore pris de position claire.<\/p>\n

Comme c’est souvent le cas dans la m\u00e9decine moderne, nous nous sommes laiss\u00e9s emporter par l’enthousiasme pour cette nouvelle technique d’imagerie \u00e0 faible rayonnement, avec un contraste marqu\u00e9 des tissus mous et un Gd-KM parfaitement tol\u00e9r\u00e9, sans faire preuve d’esprit critique. Il s’agit maintenant d’utiliser cliniquement les produits de contraste contenant du gadolinium de mani\u00e8re bien indiqu\u00e9e et raisonnable. L’utilisation de complexes macrocycliques de gadolinium plus stables ou de MRKM sp\u00e9cifiques au foie n’indique pas, \u00e0 l’heure actuelle, l’existence d’une quelconque maladie secondaire associ\u00e9e, malgr\u00e9 la pr\u00e9sence de traces et d’\u00e9ventuelles augmentations du signal T1 dans divers tissus, m\u00eame sur de longues p\u00e9riodes. Il s’agit d’une part de ne pas mal interpr\u00e9ter l’augmentation possible du signal sur les images natives apr\u00e8s l’administration s\u00e9quentielle de plusieurs doses de gadolinium, et d’autre part de comparer le b\u00e9n\u00e9fice potentiel de l’administration de gadolinium avec le risque extr\u00eamement faible. Les patients doivent \u00eatre inform\u00e9s de l’utilit\u00e9 pr\u00e9dominante de l’administration d’un produit de contraste \u00e0 base de gadolinium en cas d’indication clinique et pour exclure une pathologie.<\/p>\n

Messages Take-Home<\/h2>\n
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  • Les Gd-KM sont g\u00e9n\u00e9ralement utilis\u00e9s par voie IV \u00e0 une dose de 0,1 mmol Gd\/kg de poids corporel par voie IV. Les applications sp\u00e9ciales telles que les examens du foie ou les angiographies vasculaires n\u00e9cessitent des doses plus faibles. L’arthrographie directe par RM, dans laquelle le Gd-KM est inject\u00e9 par voie intra-articulaire, n\u00e9cessite de tr\u00e8s faibles doses de Gd-KM.<\/li>\n
  • Les Gd-KM doivent \u00eatre utilis\u00e9s \u00e0 la dose la plus faible possible. En cas d’administration r\u00e9p\u00e9t\u00e9e et de risques associ\u00e9s, chaque administration doit \u00eatre soigneusement pes\u00e9e et les Gd-KM macrocycliques plus stables doivent \u00eatre utilis\u00e9s. Chez les patients insuffisants r\u00e9naux avec un DFGe <30 ml\/min\/1,73 m2<\/sup>, une dose unique de Gd-KM (=0,1 mmol\/kg pc) au maximum peut \u00eatre administr\u00e9e pendant sept jours.<\/li>\n
  • Des traces de gadolinium peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9es dans les tissus apr\u00e8s des applications multiples par des m\u00e9thodes chimiques modernes (ICP-MS), m\u00eame sur une longue p\u00e9riode, mais sans pertinence clinique ni s\u00e9quelles associ\u00e9es.<\/li>\n
  • Les propri\u00e9t\u00e9s sp\u00e9cifiques de chaque pr\u00e9paration de gadolinium doivent \u00eatre prises en compte dans la pratique clinique quotidienne.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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      La fonction son est limit\u00e9e \u00e0 200 caract\u00e8res<\/div>\n
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      Des traces de gadolinium peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9es dans les tissus apr\u00e8s des applications multiples par des m\u00e9thodes chimiques modernes, m\u00eame sur une longue p\u00e9riode, mais sans pertinence clinique ni s\u00e9quelles…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":80460,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Produits de contraste dans l'IRM ","footnotes":""},"category":[11531,11383,11492,11549],"tags":[32416,32414,27007,32415],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-337605","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formation-continue","category-neurologie-fr","category-radiologie-fr","category-rx-fr","tag-agence-des-medicaments","tag-gadolinium-fr","tag-irm","tag-produits-de-contraste","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-14 16:52:32","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":337620,"slug":"il-gadolinio-e-davvero-un-rischio","post_title":"Il gadolinio \u00e8 davvero un rischio?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/il-gadolinio-e-davvero-un-rischio\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":337633,"slug":"o-gadolinio-e-realmente-um-risco","post_title":"O gadol\u00ednio \u00e9 realmente um risco?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/o-gadolinio-e-realmente-um-risco\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":337639,"slug":"es-realmente-el-gadolinio-un-riesgo","post_title":"\u00bfEs realmente el gadolinio un riesgo?","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/es-realmente-el-gadolinio-un-riesgo\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337605","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=337605"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/337605\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/80460"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=337605"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=337605"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=337605"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=337605"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}