{"id":338048,"date":"2018-05-19T02:00:00","date_gmt":"2018-05-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/nouveaux-traitements-du-cancer-du-sein-metastatique-hr-positif\/"},"modified":"2018-05-19T02:00:00","modified_gmt":"2018-05-19T00:00:00","slug":"nouveaux-traitements-du-cancer-du-sein-metastatique-hr-positif","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/nouveaux-traitements-du-cancer-du-sein-metastatique-hr-positif\/","title":{"rendered":"Nouveaux traitements du cancer du sein m\u00e9tastatique HR-positif"},"content":{"rendered":"

Dans le cas du cancer du sein m\u00e9tastatique HR-positif, il existe plusieurs nouvelles options th\u00e9rapeutiques. L’objectif de la conf\u00e9rence annuelle d’oncologie de Saint-Gall \u00e9tait de classer et d’\u00e9valuer ces substances. A quoi pourrait ressembler un algorithme th\u00e9rapeutique moderne ?<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

“Lorsque nous parlons de nouveaux traitements dans ce domaine, nous faisons surtout r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 l’\u00e9v\u00e9rolimus (Afinitor\u00ae<\/sup>), au palbociclib (Ibrance\u00ae<\/sup>), au ribociclib (Kisqali\u00ae<\/sup>) et \u00e0 l’abemaciclib (pas encore autoris\u00e9 en Suisse) – et, dans une certaine mesure, au fulvestrant, qui est apparu sur le march\u00e9 d\u00e8s le d\u00e9but des ann\u00e9es 2000″, explique le Dr M\u00fcller. “Les \u00e9tudes sur les inhibiteurs de l’aromatase l\u00e9trozole et anastrozole sont exemplaires de ce que nous avons obtenu avec les anciens m\u00e9dicaments en postm\u00e9nopause en premi\u00e8re ligne : Par rapport au tamoxif\u00e8ne, ils ont significativement prolong\u00e9 la survie sans progression et ont entra\u00een\u00e9 une r\u00e9ponse comparable ou sup\u00e9rieure [1\u20133].”<\/p>\n

Dans l’\u00e9tude FALCON [4], le fulvestrant s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur \u00e0 l’anastrozole en premi\u00e8re ligne. Apr\u00e8s environ six mois, les courbes de PFS divergeaient. La r\u00e9ponse \u00e9tait comparable. Une analyse de sous-groupe a montr\u00e9 que les patientes sans atteinte visc\u00e9rale, en particulier, ont v\u00e9cu plus longtemps sans progression (HR 0,59), tandis que celles avec atteinte visc\u00e9rale n’ont pas b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 de l’anastrozole (HR 0,99).<\/p>\n

Actuellement, le traitement endocrinien est l’option privil\u00e9gi\u00e9e pour les cancers du sein avanc\u00e9s avec r\u00e9cepteurs d’\u0153strog\u00e8nes positifs, m\u00eame en cas de m\u00e9tastases visc\u00e9rales (sauf en cas de “crise visc\u00e9rale” ou de r\u00e9sistance endocrinienne pr\u00e9sum\u00e9e – pour ces cas, une chimioth\u00e9rapie primaire doit \u00eatre choisie). Mais de quels principes actifs et de quelles combinaisons la th\u00e9rapie endocrinienne moderne se compose-t-elle de pr\u00e9f\u00e9rence ?<\/p>\n

Probl\u00e8me : R\u00e9sistance<\/h2>\n

“Le d\u00e9veloppement d’une r\u00e9sistance aux traitements endocriniens est in\u00e9luctable en situation m\u00e9tastatique”, a d\u00e9clar\u00e9 le conf\u00e9rencier. On parle de “r\u00e9sistance primaire” lorsque la tumeur progresse en moins de six mois sous traitement endocrinien, mais de “r\u00e9sistance secondaire” lorsqu’elle ne progresse qu’apr\u00e8s cette p\u00e9riode. Ceci est valable pour les situations m\u00e9tastatiques primaires.<\/p>\n

En situation adjuvante initiale, “primairement r\u00e9sistant” signifie une r\u00e9cidive pr\u00e9coce jusqu’\u00e0 deux ans apr\u00e8s le d\u00e9but du traitement endocrinien adjuvant. Les tumeurs “secondairement r\u00e9sistantes” sont celles qui ne r\u00e9cidivent qu’apr\u00e8s deux \u00e0 environ six ans (sous traitement adjuvant \u00e9tendu) et celles qui ne r\u00e9cidivent qu’au moins un an apr\u00e8s la fin du traitement adjuvant sont consid\u00e9r\u00e9es comme “sensibles”.<\/p>\n

Les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance sont multiples. Les mutations ER (mutation activatrice ESR-1), par exemple, sont fr\u00e9quentes. Celles-ci sont acquises et surviennent chez 15 \u00e0 30 % des personnes pr\u00e9alablement trait\u00e9es par un traitement endocrinien et entra\u00eenent une r\u00e9sistance au tamoxif\u00e8ne, aux inhibiteurs de l’aromatase et au fulvestrant (\u00e9ventuellement pas au fulvestrant-HD [5]). D’autres m\u00e9canismes de r\u00e9sistance sont des voies de signalisation cellulaires de d\u00e9rivation.<\/p>\n

Solution : de nouvelles substances actives<\/h2>\n

Pour certaines de ces voies de contournement, il existe d\u00e9sormais les nouveaux m\u00e9dicaments mentionn\u00e9s.<\/p>\n

L’\u00e9v\u00e9rolimus, par exemple, cible la d\u00e9rivation via la voie PI3K\/AKT\/mTOR en inhibant mTOR. En tant que s\u00e9rine-thr\u00e9onine kinase, mTOR poss\u00e8de une fonction cl\u00e9 dans cette voie de signalisation, dont on sait qu’elle est perturb\u00e9e dans de nombreuses tumeurs malignes humaines. BOLERO-2 [6] a montr\u00e9 une sup\u00e9riorit\u00e9 significative sur le crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire de la PFS en deuxi\u00e8me ligne en association avec l’ex\u00e9mestane par rapport \u00e0 l’ex\u00e9mestane seul. Les courbes se sont \u00e9cart\u00e9es au bout d’un mois et demi environ et le b\u00e9n\u00e9fice s’est \u00e9galement refl\u00e9t\u00e9 dans la r\u00e9ponse. Aucun effet significatif n’a \u00e9t\u00e9 mis en \u00e9vidence pour le crit\u00e8re d’\u00e9valuation secondaire, la survie globale, l’\u00e9tude \u00e9tant bien entendu principalement ax\u00e9e sur la PFS. Une toxicit\u00e9 g\u00eanante et fr\u00e9quente de la substance active est la stomatite, qui – comme l’a montr\u00e9 l’essai SWISH – peut \u00eatre contr\u00f4l\u00e9e, du moins dans une certaine mesure, par un bain de bouche \u00e0 la dexam\u00e9thasone quatre fois par jour. En outre, une pneumonie peut survenir et n\u00e9cessiter l’interruption du traitement en cas de sympt\u00f4mes mod\u00e9r\u00e9s ou graves. Dans l’ensemble, la qualit\u00e9 de vie ne semble pas \u00eatre affect\u00e9e de mani\u00e8re significative par la mol\u00e9cule, mais elle n’est pas non plus am\u00e9lior\u00e9e par rapport \u00e0 l’ex\u00e9mestane seul.<\/p>\n

Un autre principe d’action est l’inhibition de CDK4\/6. Le complexe cycline D-CDK4\/6 r\u00e9gule la progression du cycle cellulaire via la phosphorylation de la prot\u00e9ine du r\u00e9tinoblastome (Rb). La r\u00e9sistance endocrinienne est associ\u00e9e \u00e0 la persistance de l’expression de la cycline D et \u00e0 la phosphorylation de Rb. Les inhibiteurs s\u00e9lectifs de la kinase CDK4\/CDK6 interviennent pr\u00e9cis\u00e9ment \u00e0 ce niveau. Dans l’\u00e9tude PALOMA-3 [7], pr\u00e9sent\u00e9e notamment \u00e0 l’ASCO 2015, le palbociclib s’est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 sup\u00e9rieur au fulvestrant seul en deuxi\u00e8me ligne, en association avec le fulvestrant. L\u00e0 encore, les courbes de SSP se sont s\u00e9par\u00e9es tr\u00e8s t\u00f4t (apr\u00e8s environ un mois et demi). Si l’on regarde la toxicit\u00e9, le profil de neutrop\u00e9nie et d’alop\u00e9cie peut d’abord nous faire penser \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. “Cependant, l’alop\u00e9cie est presque toujours de grade 1 et la neutrop\u00e9nie est clairement diff\u00e9rente de celle observ\u00e9e avec la chimioth\u00e9rapie”, a expliqu\u00e9 l’orateur. Les cellules souches h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques et les pr\u00e9curseurs pr\u00e9coces de neutrophiles d\u00e9pendent de l’activit\u00e9 de la cycline D-CDK4\/6 pour entrer dans le cycle cellulaire, le parcourir et prolif\u00e9rer. Ainsi, alors que dans le cas des inhibiteurs de la kinase CDK4\/CDK6, la neutrop\u00e9nie est due \u00e0 l’arr\u00eat du cycle cellulaire, ce qui entra\u00eene g\u00e9n\u00e9ralement une r\u00e9cup\u00e9ration rapide au cours de l’\u00e9volution (non cumulative), les dommages caus\u00e9s \u00e0 l’ADN et l’apoptose des pr\u00e9curseurs prolif\u00e9rants entra\u00eenent une r\u00e9cup\u00e9ration retard\u00e9e en cas de chimioth\u00e9rapie. Les neutrop\u00e9nies de grade 3\/4 avec le palbociclib sont contr\u00f4lables dans la mesure o\u00f9 plus des deux tiers des \u00e9v\u00e9nements surviennent au cours du premier cycle et que le risque de neutrop\u00e9nies s\u00e9v\u00e8res est faible apr\u00e8s r\u00e9duction de la dose [8].<\/p>\n

Et la premi\u00e8re ligne ?<\/h2>\n

MONALEESA-2 [9] a d\u00e9montr\u00e9 la sup\u00e9riorit\u00e9 du ribociclib associ\u00e9 au l\u00e9trozole par rapport au l\u00e9trozole seul en premi\u00e8re ligne (r\u00e9duction du risque de plus de 40% sur le crit\u00e8re d’\u00e9valuation primaire de la PFS et am\u00e9lioration de la r\u00e9ponse). Les r\u00e9sultats ont \u00e9t\u00e9 accompagn\u00e9s de PALOMA-2 (Palbociclib) [10] et MONARCH-3 (Abemaciclib) [11] – l’effet des diff\u00e9rents inhibiteurs de la kinase CDK4\/CDK6 est comparable. Les diff\u00e9rences apparaissent surtout dans le profil de toxicit\u00e9. Les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables graves les plus fr\u00e9quents dans PALOMA-2 et MONALEESA-2 \u00e9taient des neutrop\u00e9nies, auxquels s’ajoutaient une alop\u00e9cie, une fatigue et une an\u00e9mie dans le cas du palbociclib, ainsi que des naus\u00e9es dans le cas du ribociclib. Dans MONARCH-3, il s’agissait surtout de diarrh\u00e9e, en plus de la fatigue et \u00e9galement de neutrop\u00e9nie et d’alop\u00e9cie.<\/p>\n

“Les analyses de sous-groupes correspondantes montrent qu’aucun groupe de patients clinique ou mol\u00e9culaire clair n’a pu \u00eatre identifi\u00e9 jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent qui ne b\u00e9n\u00e9ficie pas des nouveaux m\u00e9dicaments. Il n’existe donc pas non plus de biomarqueurs pr\u00e9dictifs \u00e9tablis”, a expliqu\u00e9 le Dr M\u00fcller. “Chez les femmes \u00e2g\u00e9es de plus de 70 ans, l’efficacit\u00e9 semble \u00eatre la m\u00eame. Toutefois, la tol\u00e9rance est ici – comme on peut s’y attendre – nettement moins bonne”. En premi\u00e8re ligne, la qualit\u00e9 de vie avec le palbociclib n’est pas pire, mais pas non plus meilleure qu’avec le l\u00e9trozole seul [12]. En revanche, en deuxi\u00e8me ligne, l’association avec l’inhibiteur de CDK4\/6 est sup\u00e9rieure \u00e0 la monoth\u00e9rapie par fulvestrant en termes de qualit\u00e9 de vie [13].<\/p>\n

Comment d\u00e9cider ?<\/h2>\n

Outre des biomarqueurs valides, il manquait encore, au moment de la pr\u00e9sentation, des donn\u00e9es sur l’efficacit\u00e9 des nouvelles mol\u00e9cules cibl\u00e9es dans le cancer du sein m\u00e9tastatique avec r\u00e9cepteurs hormonaux positifs, ainsi que des \u00e9tudes sur la s\u00e9quence optimale.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/p>\n

 <\/p>\n

Un algorithme possible pour les patientes m\u00e9nopaus\u00e9es atteintes d’une maladie m\u00e9tastatique ER+\/HER2 est pr\u00e9sent\u00e9 dans la figure 1.<\/strong> “Le traitement endocrinien seul est une bonne option lorsque la pression de r\u00e9mission est faible. L’association avec l’inhibition de CDK4\/CDK6 est efficace en premi\u00e8re ligne et m\u00eame plus tard. C’est une option importante en cas de pression de r\u00e9mission (\u00e9galement chez les personnes \u00e2g\u00e9es avec toutefois plus de toxicit\u00e9). L’\u00e9v\u00e9rolimus et l’ex\u00e9mestane sont efficaces apr\u00e8s l’\u00e9chec d’un traitement endocrinien. Pour l’instant, “efficace” signifie encore une am\u00e9lioration de la PFS et de la r\u00e9ponse (et pas encore de l’OS) pour les nouvelles substances”, a r\u00e9sum\u00e9 le Dr M\u00fcller.<\/p>\n

Source : 28e cours de formation continue des m\u00e9decins en oncologie clinique, 22-24 f\u00e9vrier 2018, Saint-Gall<\/em><\/p>\n

\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Mouridsen H, et al : \u00c9tude de phase III du l\u00e9trozole versus tamoxif\u00e8ne en tant que traitement de premi\u00e8re ligne du cancer du sein avanc\u00e9 chez les femmes m\u00e9nopaus\u00e9es : analyse de la survie et mise \u00e0 jour de l’efficacit\u00e9 par le Groupe international du cancer du sein au l\u00e9trozole. J Clin Oncol 2003 juin 1 ; 21(11) : 2101-2109.<\/li>\n
  2. Nabholtz JM, et al : Anastrozole (arimidex) versus tamoxif\u00e8ne en tant que traitement de premi\u00e8re ligne du cancer du sein avanc\u00e9 chez les femmes m\u00e9nopaus\u00e9es : analyse de la survie et r\u00e9sultats de s\u00e9curit\u00e9 mis \u00e0 jour. Eur J Cancer 2003 ao\u00fbt ; 39(12) : 1684-1689.<\/li>\n
  3. Nabholtz JM, et al : L’anastrozole est sup\u00e9rieur au tamoxif\u00e8ne en tant que traitement de premi\u00e8re ligne du cancer du sein avanc\u00e9 chez les femmes m\u00e9nopaus\u00e9es : r\u00e9sultats d’un essai randomis\u00e9 multicentrique nord-am\u00e9ricain. Groupe d’\u00e9tude Arimidex. J Clin Oncol 2000 Nov 15 ; 18(22) : 3758-3767.<\/li>\n
  4. Robertson JFR, et al : Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg pour le cancer du sein avanc\u00e9 avec r\u00e9cepteurs hormonaux positifs (FALCON) : un essai international, randomis\u00e9, en double aveugle, phase 3. Lancet 2016 Dec 17 ; 388(10063) : 2997-3005.<\/li>\n
  5. Fribbens C, et al : Mutations ESR1 du plasma et le traitement du cancer du sein avanc\u00e9 positif aux r\u00e9cepteurs des \u0153strog\u00e8nes. J Clin Oncol 2016 Sep 1 ; 34(25) : 2961-2968.<\/li>\n
  6. Baselga J, et al : Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012 Feb 9 ; 366(6) : 520-529.<\/li>\n
  7. Cristofanilli M, et al : Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo pour le traitement du cancer du sein m\u00e9tastatique HER2-n\u00e9gatif avec r\u00e9cepteurs hormonaux positifs ayant progress\u00e9 sous traitement endocrinien ant\u00e9rieur (PALOMA-3) : analyse finale de l’essai contr\u00f4l\u00e9 randomis\u00e9 multicentrique en double aveugle de phase 3. Lancet Oncol 2016 ; 17(4) : 425-439.<\/li>\n
  8. Verma S, et al : Palbociclib en association avec le fulvestrant chez les femmes atteintes d’un cancer du sein m\u00e9tastatique avanc\u00e9 avec r\u00e9cepteurs hormonaux positifs\/HER2-n\u00e9gatif : analyse d\u00e9taill\u00e9e de la s\u00e9curit\u00e9 issue d’une \u00e9tude multicentrique, randomis\u00e9e, contr\u00f4l\u00e9e par placebo, de phase III (PALOMA-3). Oncologist 2016 Oct ; 21(10) : 1165-1175.<\/li>\n
  9. Hortobagyi GN, et al : Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016 ; 375 : 1738-1748.<\/li>\n
  10. Finn RS, et al : Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016 Nov 17 ; 375(20) : 1925-1936.<\/li>\n
  11. Goetz MP, et al : MONARCH 3 : Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 Nov 10 ; 35(32) : 3638-3646.<\/li>\n
  12. Rugo HS, et al : Impact of Palbociclib Plus Letrozole on Patient Reported Health-Related Quality of Life : Results From the PALOMA-2 Trial. Ann Oncol 2018 Jan 19. doi : 10.1093\/annonc\/mdy012 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  13. Harbeck N, et al : Quality of life with palbociclib plus fulvestrant in previously treated hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer : patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol 2016 juin ; 27(6) : 1047-1054.<\/li>\n
  14. Cardoso F, et al : 3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3). Ann Oncol 2017 Jan 1 ; 28(1) : 16-33.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE 2018 ; 6(2) : 38-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Dans le cas du cancer du sein m\u00e9tastatique HR-positif, il existe plusieurs nouvelles options th\u00e9rapeutiques. L’objectif de la conf\u00e9rence annuelle d’oncologie de Saint-Gall \u00e9tait de classer et d’\u00e9valuer ces substances.…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":77743,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"Cours de formation continue en oncologie clinique \u00e0 Saint-Gall","footnotes":""},"category":[11527,11422,11389,11535,11549],"tags":[13591,13596,33686,28244],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-338048","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-etudes","category-gynecologie","category-oncologie","category-rapports-de-congres","category-rx-fr","tag-cancer-du-sein","tag-cancer-du-sein-fr","tag-hr-positif","tag-therapie-endocrinienne","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-07-14 12:43:09","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":338054,"slug":"nuove-terapie-nel-carcinoma-mammario-metastatico-hr-positivo","post_title":"Nuove terapie nel carcinoma mammario metastatico HR-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/nuove-terapie-nel-carcinoma-mammario-metastatico-hr-positivo\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":338059,"slug":"novas-terapias-no-cancro-da-mama-metastasico-positivo-para-os-rh","post_title":"Novas terapias no cancro da mama metast\u00e1sico positivo para os RH","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/novas-terapias-no-cancro-da-mama-metastasico-positivo-para-os-rh\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":338028,"slug":"nuevas-terapias-en-el-cancer-de-mama-metastasico-hr-positivo","post_title":"Nuevas terapias en el c\u00e1ncer de mama metast\u00e1sico HR-positivo","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/nuevas-terapias-en-el-cancer-de-mama-metastasico-hr-positivo\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/338048","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=338048"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/338048\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=338048"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=338048"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=338048"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=338048"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}