{"id":338162,"date":"2018-03-30T04:00:00","date_gmt":"2018-03-30T02:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/progres-de-la-clarification\/"},"modified":"2018-03-30T04:00:00","modified_gmt":"2018-03-30T02:00:00","slug":"progres-de-la-clarification","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/progres-de-la-clarification\/","title":{"rendered":"Progr\u00e8s de la clarification"},"content":{"rendered":"

Au cours des derni\u00e8res d\u00e9cennies, l’\u00e9ventail des param\u00e8tres permettant d’\u00e9valuer les maladies neurologiques a augment\u00e9 de mani\u00e8re disproportionn\u00e9e par rapport aux autres domaines de l’immunologie. De nombreuses maladies dont on ignorait la pathogen\u00e8se ou que l’on qualifiait de psychiatriques sont en r\u00e9alit\u00e9 d’origine auto-immune.<\/strong><\/p>\n

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Au cours des derni\u00e8res d\u00e9cennies, l’\u00e9ventail des param\u00e8tres permettant d’\u00e9valuer les maladies neurologiques a augment\u00e9 de mani\u00e8re disproportionn\u00e9e par rapport aux autres domaines de l’immunologie. De nombreuses maladies dont on ignorait la pathogen\u00e8se ou que l’on qualifiait de psychiatriques sont en r\u00e9alit\u00e9 d’origine auto-immune. Ces auto-anticorps sont divis\u00e9s en deux groupes qui diff\u00e8rent en termes de pathogen\u00e8se, de clinique, d’association tumorale, de traitement, de pronostic et de diagnostic [1]. Certains anticorps reconnaissent des antig\u00e8nes intracellulaires, sont associ\u00e9s \u00e0 des syndromes paran\u00e9oplasiques et sont donc \u00e9galement appel\u00e9s anticorps onconeuronaux. Les autres sont dirig\u00e9s contre des domaines extracellulaires de r\u00e9cepteurs ou de canaux. Ils provoquent des enc\u00e9phalites auto-immunes, r\u00e9pondent mieux \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie et pr\u00e9sentent un meilleur pronostic en cas de traitement pr\u00e9coce, d’o\u00f9 l’importance d’un diagnostic correct. Les anticorps anti-GAD (glutamate d\u00e9carboxylase) occupent une position interm\u00e9diaire. L’antig\u00e8ne est intracellulaire au niveau pr\u00e9synaptique dans les v\u00e9sicules synaptiques, mais il est lib\u00e9r\u00e9 dans la fente synaptique lors de la transmission du signal [2].<\/p>\n

Anticorps contre les antig\u00e8nes intracellulaires<\/h2>\n

Dans le cadre des tumeurs, il peut y avoir des sympt\u00f4mes neurologiques qui ne sont pas d\u00e9clench\u00e9s par la tumeur elle-m\u00eame ou par le traitement. Lorsqu’une tumeur, par exemple un carcinome bronchique \u00e0 petites cellules d\u00e9riv\u00e9 du neuroectoderme, exprime des prot\u00e9ines neuronales ectopiques [3], le syst\u00e8me immunitaire active des lymphocytes T cytotoxiques pour se d\u00e9fendre, ce qui peut secondairement endommager les structures neurologiques. Chez deux tiers des patients, la tumeur n’est pas encore connue lors de l’apparition des sympt\u00f4mes neurologiques. Des anticorps paran\u00e9oplasiques peuvent \u00eatre d\u00e9tect\u00e9s dans le sang, qui ne sont pas eux-m\u00eames pathog\u00e8nes, mais qui sont importants pour le diagnostic [4]. En r\u00e8gle g\u00e9n\u00e9rale, ces anticorps sont d\u00e9termin\u00e9s par immunoblot. Le s\u00e9rum est suffisant, le test du LCR n’apporte pas d’informations suppl\u00e9mentaires. Il est indispensable que le laboratoire teste tout r\u00e9sultat positif par immunofluorescence indirecte sur tissu c\u00e9r\u00e9bral (figure 1)<\/strong> [5].<\/p>\n

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Parmi les anticorps paran\u00e9oplasiques, il y en a de bien caract\u00e9ris\u00e9s, dont on sait que dans >95% des cas, il y a une tumeur maligne derri\u00e8re. Il existe \u00e9galement des cas sans tumeur, en particulier chez les enfants, de sorte que ces anticorps doivent \u00eatre recherch\u00e9s dans ce groupe d’\u00e2ge en cas de sympt\u00f4mes correspondants [6]. Pour les anticorps paran\u00e9oplasiques partiellement caract\u00e9ris\u00e9s, la valeur pr\u00e9dictive par rapport \u00e0 la tumeur n’est pas claire en raison de la base de donn\u00e9es encore insuffisante [5]. Les anti-Tr et les anti-Sox-1 semblent particuli\u00e8rement pertinents pour indiquer la pr\u00e9sence d’une tumeur maligne. Cependant, les anticorps paran\u00e9oplasiques ne peuvent pas \u00eatre d\u00e9tect\u00e9s chez tous les patients, de sorte que la d\u00e9tection des anticorps n’est pas obligatoire pour le diagnostic. La recherche de tumeurs peut \u00eatre mieux cibl\u00e9e en tenant compte du syndrome clinique, de l’anticorps et des informations sur l’\u00e2ge, le sexe et les ant\u00e9c\u00e9dents de nicotine.<\/p>\n

Le tableau 1<\/strong> \u00e9num\u00e8re les anticorps qui sont d\u00e9termin\u00e9s de mani\u00e8re routini\u00e8re. Les manifestations neurologiques et les tumeurs malignes associ\u00e9es les plus fr\u00e9quentes sont \u00e9num\u00e9r\u00e9es.<\/p>\n

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Anticorps contre les antig\u00e8nes de surface<\/h2>\n

Les anticorps dirig\u00e9s contre les canaux et les r\u00e9cepteurs reconnaissent les \u00e9pitopes complexes, contrairement aux \u00e9pitopes lin\u00e9aires des anticorps intracellulaires. Les anticorps d\u00e9clenchent directement les sympt\u00f4mes de la maladie en provoquant des modifications \u00e9lectrophysiologiques, des perturbations de la transmission synaptique et de la plasticit\u00e9 neuronale. Les m\u00e9canismes d’action possibles sont le crosslinking et l’internalisation des prot\u00e9ines. Les patients r\u00e9pondent souvent bien \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie, car lorsque l’anticorps est retir\u00e9, les prot\u00e9ines peuvent reprendre leur position sur la membrane et exercer leur fonction. L’\u00e9volution est souvent monophasique, mais des r\u00e9cidives sont possibles. Ces anticorps sont beaucoup plus rarement paran\u00e9oplasiques. La d\u00e9tection de ces anticorps se fait par immunofluorescence indirecte sur des cellules transfect\u00e9es (Fig. 2), et <\/strong>pour la d\u00e9tection des anticorps dirig\u00e9s contre les VGCC (canaux calciques voltage-d\u00e9pendants), \u00e9galement par RIA (radio-immunoessai). Les immunoblots ne sont pas adapt\u00e9s car ils d\u00e9naturent les prot\u00e9ines, qui ne sont alors plus reconnues par les anticorps. Les changements inflammatoires dans le LCR et l’IRM peuvent \u00eatre absents, de sorte que le diagnostic de ces maladies peut \u00eatre difficile. Pour un aper\u00e7u des principaux anticorps, voir le tableau 2<\/strong>.<\/p>\n

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Enc\u00e9phalite limbique (LE) : <\/strong>les sympt\u00f4mes typiques de la LE sont des pertes de m\u00e9moire, des anomalies psychiatriques et des crises d’\u00e9pilepsie. En l’absence de ces derniers, la maladie \u00e9tait souvent consid\u00e9r\u00e9e autrefois comme psychiatrique. Le LCR pr\u00e9sente souvent, mais malheureusement pas toujours, des modifications inflammatoires : pl\u00e9iocytose lymphocytaire, augmentation des prot\u00e9ines, l\u00e9ger trouble de la barri\u00e8re et \u00e9ventuellement des bandes oligoclonales. L’EEG peut r\u00e9v\u00e9ler des anomalies m\u00e9diotemporales et l’IRM peut r\u00e9v\u00e9ler une inflammation de l’hippocampe. En outre, les patients doivent \u00eatre soumis \u00e0 une recherche d’anticorps associ\u00e9s \u00e0 la LE. L’id\u00e9al est de tester le s\u00e9rum et, si possible, le liquide c\u00e9phalorachidien. Diff\u00e9rents anticorps ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits dans la LE (tab. 2).<\/strong> D’autres mammif\u00e8res peuvent \u00e9galement tomber malades. La crise qui a conduit \u00e0 la noyade de l’ours polaire Knut avait \u00e9t\u00e9 d\u00e9clench\u00e9e par des anticorps anti-r\u00e9cepteurs NMDA.<\/p>\n

Enc\u00e9phalite des r\u00e9cepteurs NMDA-AK :<\/strong> les r\u00e9cepteurs NMDA sont des canaux ioniques activ\u00e9s par le glutamate. Il existe de nombreux r\u00e9cepteurs de glutamate diff\u00e9rents dans le syst\u00e8me nerveux. Ils sont importants pour les impulsions nerveuses excitatrices. Le nom de r\u00e9cepteur NMDA vient du fait que ce canal est activ\u00e9 par la mol\u00e9cule synth\u00e9tique NMDA. Une enc\u00e9phalite d\u00e9clench\u00e9e par des anticorps dirig\u00e9s contre le r\u00e9cepteur NMDA [7,8] a \u00e9t\u00e9 d\u00e9crite \u00e0 l’origine chez des jeunes femmes ou des jeunes filles atteintes d’un t\u00e9ratome de l’ovaire, mais d’autres groupes d’\u00e2ge et des hommes sont \u00e9galement concern\u00e9s. Il n’y a pas de t\u00e9ratome chez ces patients. Au d\u00e9but de la maladie, les troubles psychiatriques sont au premier plan, puis viennent les pertes cognitives et les crises d’\u00e9pilepsie. Les troubles de la conscience et la d\u00e9r\u00e9gulation autonome peuvent conduire \u00e0 l’admission en soins intensifs. Dans la plupart des cas, la d\u00e9tection d’anticorps dans le s\u00e9rum est suffisante. Il est rare que seul le LCR soit positif, de sorte qu’en cas de forte suspicion, le LCR doit \u00e9galement \u00eatre analys\u00e9.<\/p>\n

Enc\u00e9phalite due aux anticorps anti-LGI1 et CASPR2 :<\/strong> les canaux potassiques voltage-d\u00e9pendants (VGKC) sont pr\u00e9sents dans tout le cerveau. Ils servent \u00e0 r\u00e9tablir le potentiel de la membrane pendant l’hyperpolarisation. La RIA permet de trouver des anticorps contre les VGKC chez les patients atteints de neuromyotonie et d’enc\u00e9phalite limbique. On sait aujourd’hui que les anticorps ne sont pas directement dirig\u00e9s contre le VGKC, mais contre deux prot\u00e9ines associ\u00e9es, LGI1 et CASPR2 [9]. Les patients porteurs de ces anticorps sont majoritairement des hommes. Ils souffrent principalement d’enc\u00e9phalite limbique avec des sympt\u00f4mes extralimbiques tels que la neuromyotonie avec des crampes musculaires douloureuses, des troubles moteurs, des troubles du sommeil et une hyponatr\u00e9mie s\u00e9rique. La fr\u00e9quence de ces sympt\u00f4mes varie en fonction de l’anticorps. Les crises dystoniques faciobrachiales ne se produisent que chez les patients LGI1 positifs. Il s’agit de crises unilat\u00e9rales avec grimaces et dystonie du bras ipsilat\u00e9ral, qui durent moins de trois secondes, mais qui peuvent se produire jusqu’\u00e0 des centaines de fois par jour. Ces crises sont d\u00e9clench\u00e9es par des mouvements, des \u00e9motions et des bruits forts. Comme ces crises surviennent avant que l’enc\u00e9phalite limbique ne s’accompagne de d\u00e9ficits cognitifs, elles permettent un diagnostic et un traitement pr\u00e9coces. La dysautonomie est dangereuse, avec notamment une bradycardie et une mort subite d’origine cardiaque. Les patients CASPR2-positifs sont les plus touch\u00e9s.<\/p>\n

Les patients doublement n\u00e9gatifs sont ceux qui pr\u00e9sentent des anticorps contre le VGKC, mais qui sont n\u00e9gatifs pour les anticorps contre le LGI1 et le CASPR2. Des \u00e9tudes r\u00e9centes montrent que ces anticorps se lient aux parties intracellulaires du VGKC ou \u00e0 la dendrotoxine, le venin de serpent utilis\u00e9 dans l’AIR, et ne sont pas pathog\u00e8nes. On les trouve chez des personnes en bonne sant\u00e9 ou chez des patients atteints de maladies non auto-immunes comme la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson. De plus, ils sont d\u00e9tectables chez les travailleurs sains des abattoirs expos\u00e9s aux a\u00e9rosols de cerveaux d’animaux. Ces donn\u00e9es montrent qu’il est probablement suffisant de d\u00e9terminer uniquement les anticorps contre LGI1 et CASPR2, et non ceux contre le complexe VGKC.<\/p>\n

Anti-GAD<\/h2>\n

L’enzyme glutamate d\u00e9carboxylase (GAD) convertit en une seule \u00e9tape le glutamate, le principal neurotransmetteur activateur, en acide \u03b3-aminobutyrique (GABA), le principal neurotransmetteur inhibiteur. On trouve cette enzyme dans le syst\u00e8me nerveux et dans le pancr\u00e9as. M\u00eame si la GAD est une mol\u00e9cule intracellulaire, elle est lib\u00e9r\u00e9e dans le cerveau lors de la lib\u00e9ration des v\u00e9sicules synaptiques et peut \u00eatre reconnue par des auto-anticorps. Les auto-anticorps anti-GAD sont pr\u00e9sents d’une part dans le diab\u00e8te sucr\u00e9 de type I, d’autre part dans les maladies neurologiques [10]. Dans le cas du diab\u00e8te sucr\u00e9, les titres sont faibles. Pour les maladies neurologiques, les titres sont tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9s. Les maladies associ\u00e9es sont l’ataxie c\u00e9r\u00e9belleuse, l’enc\u00e9phalite limbique et le syndrome de Stiff-Person (SPS). Le SPS est une maladie rare qui peut \u00eatre spontan\u00e9e ou paran\u00e9oplasique. L’\u00e9l\u00e9ment typique est une augmentation progressive du tonus musculaire au fil des ann\u00e9es. Des convulsions surviennent spontan\u00e9ment ou de mani\u00e8re d\u00e9clench\u00e9e. Comme ces spasmes sont \u00e9galement d\u00e9clench\u00e9s par des \u00e9motions, des sons, des contacts, etc., la souffrance est souvent rejet\u00e9e comme psychiatrique au d\u00e9but. L’\u00e9lectromyogramme montre une activit\u00e9 permanente, m\u00eame lorsque le patient essaie de se d\u00e9tendre. Si des anticorps anti-GAD sont d\u00e9tectables, le SPS n’est g\u00e9n\u00e9ralement pas paran\u00e9oplasique. Lorsque des anticorps anti-amphiphysine sont d\u00e9tect\u00e9s (tableau 1)<\/strong>, il s’agit de femmes atteintes d’un cancer du sein.<\/p>\n

Perspectives<\/h2>\n

Les anticorps pr\u00e9sent\u00e9s ici ne sont que les principaux. D’autres anticorps seront certainement ajout\u00e9s dans les ann\u00e9es \u00e0 venir. Il est important d’y penser chez les patients pr\u00e9sentant des sympt\u00f4mes neurologiques peu clairs, afin que le diagnostic soit pos\u00e9 rapidement et que le meilleur traitement possible puisse \u00eatre propos\u00e9 au patient.<\/p>\n

Messages Take-Home<\/h2>\n
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  • Au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es, un grand nombre d’anticorps importants pour le diagnostic et le pronostic ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9crits comme \u00e9tant \u00e0 l’origine de maladies \u00e0 m\u00e9diation immunitaire du syst\u00e8me nerveux central et p\u00e9riph\u00e9rique.<\/li>\n
  • Les antig\u00e8nes cibles des anticorps sont class\u00e9s en fonction de leur localisation : membranaire ou intracellulaire.<\/li>\n
  • Les anticorps dirig\u00e9s contre des antig\u00e8nes intracellulaires tels que Hu, Ri, Yo, CV2, SOX-1 sont \u00e9galement appel\u00e9s onconeuronaux, car ils sont g\u00e9n\u00e9ralement pr\u00e9sents dans le cadre de tumeurs malignes. Une tumeur doit \u00eatre recherch\u00e9e. L’immunoth\u00e9rapie n’a qu’un succ\u00e8s tr\u00e8s limit\u00e9.<\/li>\n
  • Les anticorps dirig\u00e9s contre les antig\u00e8nes membranaires tels que les r\u00e9cepteurs et les canaux, par exemple les r\u00e9cepteurs NMDA ou les canaux potassiques, d\u00e9clenchent directement les sympt\u00f4mes et entra\u00eenent des enc\u00e9phalites auto-immunes. Les patients r\u00e9pondent g\u00e9n\u00e9ralement bien \u00e0 l’immunoth\u00e9rapie.<\/li>\n<\/ul>\n

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    Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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    1. Rachel L, et al. : Test d’auto-anticorps dans les enc\u00e9phalopathies. Practical Neurology 2012 ; 12 : 4-13.<\/li>\n
    2. Bost C, et al : Enc\u00e9phalite auto-immune dans les institutions psychiatriques : perspectives actuelles. Maladie neuropsychiatrique et traitement 2016 ; 12 : 2775-2787<\/li>\n
    3. Onganer PU, et al : Caract\u00e9ristiques neuronales du cancer du poumon \u00e0 petites cellules. British Journal of Cancer ; 93 : 1197-1201.<\/li>\n
    4. Dalmau JO, et al : Syndromes paran\u00e9oplasiques. Arch Neurol 1999 ; 56 : 405-408.<\/li>\n
    5. www.dgn.org\/leitlinien\/2383-ll-79-2012-paraneoplastische-neurologische-syndrome<\/li>\n
    6. Honnorat J, et al : Enc\u00e9phalopathie limbique auto-immune et anticorps anti-Hu chez les enfants sans cancer. Neurology 2013 ; 80(24) : 2226-2232.<\/li>\n
    7. Gresa-Arribas N, et al : Titres d’anticorps au diagnostic et pendant le suivi de l’enc\u00e9phalite \u00e0 r\u00e9cepteurs anti-NMDA : une \u00e9tude r\u00e9trospective. Lancet Neurol 2014 ; 13(2) : 167-177.<\/li>\n
    8. Dalmau J, et al. : Enc\u00e9phalite \u00e0 r\u00e9cepteurs anti-NMDA : s\u00e9rie de cas et analyse des effets des anticorps. Lancet Neurol 2008 ; 7(12) : 1091-1098.<\/li>\n
    9. Binks NM, et al. : LGI1, CASPR2 et les anticorps associ\u00e9s : une \u00e9volution mol\u00e9culaire des ph\u00e9notypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017 ; 0 : 1-9.<\/li>\n
    10. Saiz A, et al : Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies : diagnostic clues for this association. Brain 2008 ; 131 : 2553-2563.<\/li>\n<\/ol>\n

      \nInFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2018 ; 16(2) : 4-8<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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