{"id":338170,"date":"2018-04-28T02:00:00","date_gmt":"2018-04-28T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/une-revolution-grace-a-la-therapie-personnalisee\/"},"modified":"2018-04-28T02:00:00","modified_gmt":"2018-04-28T00:00:00","slug":"une-revolution-grace-a-la-therapie-personnalisee","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/une-revolution-grace-a-la-therapie-personnalisee\/","title":{"rendered":"Une r\u00e9volution gr\u00e2ce \u00e0 la th\u00e9rapie personnalis\u00e9e"},"content":{"rendered":"

La connaissance des marqueurs mol\u00e9culaires des leuc\u00e9mies pourrait aider \u00e0 l’avenir \u00e0 identifier les patients \u00e0 haut risque. De plus, cela offre la possibilit\u00e9 de d\u00e9velopper d’autres approches th\u00e9rapeutiques cibl\u00e9es. Certains produits th\u00e9rapeutiques d\u00e9j\u00e0 approuv\u00e9s montrent \u00e0 quel point cette voie vers la th\u00e9rapie personnalis\u00e9e en vaut la peine.<\/strong><\/p>\n

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Lorsqu’on s’int\u00e9resse \u00e0 la pathogen\u00e8se des leuc\u00e9mies, la premi\u00e8re chose qui saute aux yeux est g\u00e9n\u00e9ralement que le processus est tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne, tout comme la multitude de maladies leuc\u00e9miques qui en r\u00e9sultent. Les leuc\u00e9mies sont principalement le r\u00e9sultat d’alt\u00e9rations g\u00e9n\u00e9tiques mol\u00e9culaires. Les g\u00e8nes et produits g\u00e9niques de BCR-ABL, p53, DNMT3A et autres sont particuli\u00e8rement r\u00e9guli\u00e8rement touch\u00e9s. Mais quel est le r\u00f4le diagnostique et surtout th\u00e9rapeutique de telles mutations g\u00e9n\u00e9tiques ?<\/p>\n

Les mutations g\u00e9n\u00e9tiques et les aberrations chromosomiques apparaissent naturellement avec l’\u00e2ge chez toute personne en bonne sant\u00e9. Au-del\u00e0 de 70 ans, 10 \u00e0 50 % des personnes test\u00e9es pr\u00e9sentent des mutations g\u00e9n\u00e9tiques de ce type. N\u00e9anmoins, toutes ces personnes \u00e2g\u00e9es ne sont pas atteintes de leuc\u00e9mie. Dans de nombreux cas, l’\u00e9l\u00e9ment d\u00e9clencheur de la maladie est une accumulation clonale des mutations dans l’h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se. Cela signifie que les cellules sanguines modifi\u00e9es forment un clone plus grand en nombre et deviennent ainsi d\u00e9terminantes pour l’h\u00e9mogramme. Cette h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se clonale (“clonal hematopoiesis of indeterminate potential”, CHIP) est, selon les connaissances actuelles, un facteur de risque d\u00e9cisif pour une n\u00e9oplasie h\u00e9matologique. En outre, les aberrations chromosomiques dans le sang p\u00e9riph\u00e9rique et, chez les hommes \u00e2g\u00e9s, la perte du chromosome Y dans les cellules sanguines sont consid\u00e9r\u00e9es comme des facteurs de risque de leuc\u00e9mie.<\/p>\n

Des marqueurs g\u00e9n\u00e9tiques et des g\u00e8nes marqueurs<\/h2>\n

La leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde aigu\u00eb (LMA) est encore souvent associ\u00e9e \u00e0 un tr\u00e8s mauvais pronostic. De plus, il n’existe souvent pas ou peu d’options th\u00e9rapeutiques cibl\u00e9es, en particulier pour les patients \u00e2g\u00e9s. Cependant, les cibles g\u00e9n\u00e9tiques (telles que FLT3, IDH1\/2, BCL2) permettent d\u00e9sormais de mieux cibler les patients et leurs pronostics respectifs (favorable, interm\u00e9diaire, d\u00e9favorable) et de les traiter \u00e0 l’aide des premiers agents th\u00e9rapeutiques cibl\u00e9s.<\/p>\n

Une modification g\u00e9n\u00e9tique assez fr\u00e9quente est la mutation FLT3. Environ 25% des patients atteints de LAM pr\u00e9sentent un ou plusieurs all\u00e8les pour ce g\u00e8ne. La mutation est consid\u00e9r\u00e9e comme instable et entra\u00eene donc des sensibilit\u00e9s th\u00e9rapeutiques diff\u00e9rentes, ce qui est important pour les futurs r\u00e9gimes de traitement. N\u00e9anmoins, la premi\u00e8re \u00e9tude de phase III sp\u00e9cifique au g\u00e9notype au monde, appel\u00e9e RATIFY [1], a montr\u00e9 que la midostaurine, un inhibiteur de tyrosine kinase multicible, associ\u00e9e \u00e0 une chimioth\u00e9rapie, augmentait le taux de survie chez les patients atteints de LAM et pr\u00e9sentant une mutation FLT3. La survie sans \u00e9v\u00e9nement a en outre \u00e9t\u00e9 prolong\u00e9e de 3,2 \u00e0 8,2 mois. Ainsi, apr\u00e8s plus de 30 ans, la midostaurine, d\u00e9sormais autoris\u00e9e, est consid\u00e9r\u00e9e comme une v\u00e9ritable perc\u00e9e dans le traitement de la LAM.<\/p>\n

L’un des “blockbusters” des futures options th\u00e9rapeutiques dans la LAM est le v\u00e9n\u00e9toclax, un m\u00e9dicament qui agit comme une cible de cellules souches pour BCL2 et qui est actuellement en phase III d’une \u00e9ventuelle autorisation de mise sur le march\u00e9. D\u00e9j\u00e0 en monoth\u00e9rapie, les \u00e9tudes ont montr\u00e9 jusqu’ici de bons taux de r\u00e9ponse (20% ORR) sous v\u00e9n\u00e9toclax chez les patients atteints de LAM R\/R. De plus, 70% des r\u00e9pondants ont v\u00e9cu plus de douze mois. La r\u00e9ponse au v\u00e9n\u00e9toclax a \u00e9t\u00e9 rapide et durable, avec peu de r\u00e9cidives.<\/p>\n

Comme pour la LAM, la leuc\u00e9mie lympho\u00efde aigu\u00eb (LLA) est tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne d’un point de vue mol\u00e9culaire (plus de dix sous-groupes diff\u00e9rents), ce qui explique pourquoi la chimioth\u00e9rapie standard, bas\u00e9e sur l’approche “one fits all”, ne peut pas vraiment \u00eatre utile. Le traitement de ces entit\u00e9s tumorales va certainement \u00e9voluer \u00e0 l’avenir, par exemple dans la recherche d’ITK appropri\u00e9s et, surtout, d’approches issues de l’immunoth\u00e9rapie ou de la th\u00e9rapie cellulaire CAR-T. Les chercheurs de l’universit\u00e9 d’Utrecht (Allemagne) ont d\u00e9j\u00e0 commenc\u00e9 \u00e0 travailler sur ce sujet. Le blinatumomab (anti-CD19) et l’inotuzumab ozogamicin (anti-CD22) sont les premi\u00e8res th\u00e9rapies autoris\u00e9es sur le march\u00e9.<\/p>\n

Apr\u00e8s la survie, la qualit\u00e9 de vie<\/h2>\n

Apr\u00e8s l’introduction des ITK dans le traitement de la leuc\u00e9mie my\u00e9lo\u00efde chronique (LMC), le taux de survie \u00e0 10 ans pour cette maladie atteint aujourd’hui 83%, ce qui signifie que les chances de survie avec la LMC sont proches de celles de la population g\u00e9n\u00e9rale. Les patients atteints de LMC ne sont donc plus uniquement concern\u00e9s par la survie. De m\u00eame, la survie sans progression, le profil d’effets secondaires, la toxicit\u00e9 \u00e0 long terme et surtout la qualit\u00e9 de vie jouent un r\u00f4le important pour eux. Pour les oncologues, la possibilit\u00e9 d’atteindre une r\u00e9mission sans traitement chez les patients atteints de LMC est au premier plan, car cela conduit effectivement \u00e0 une meilleure qualit\u00e9 de vie, \u00e0 moins d’effets secondaires et \u00e0 une toxicit\u00e9 \u00e0 long terme r\u00e9duite.<\/p>\n

Il existe actuellement cinq m\u00e9dicaments originaux dans le monde, dont l’imatinib, \u00e9galement autoris\u00e9 dans notre pays, constitue certainement l’un des “points forts” connus du traitement moderne de la LMC. Ainsi, l’imatinib a montr\u00e9 une survie \u00e0 5 ans de plus de 95% dans la LMC. Cependant, des aberrations cytog\u00e9n\u00e9tiques (chromosomiques) suppl\u00e9mentaires peuvent r\u00e9duire le succ\u00e8s du traitement. Par cons\u00e9quent, outre la PCR, la ponction de moelle osseuse reste recommand\u00e9e pour d\u00e9tecter les modifications chez les patients atteints de LMC.<\/p>\n

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Le choix du traitement de premi\u00e8re ligne de la LMC ne d\u00e9pend toutefois pas uniquement de la g\u00e9n\u00e9tique. En outre, les objectifs th\u00e9rapeutiques individuels devraient jouer un r\u00f4le, de m\u00eame que les \u00e9ventuelles maladies concomitantes (comorbidit\u00e9s). Pour de nombreux patients, la question de la d\u00e9ductibilit\u00e9 de la th\u00e9rapie est \u00e9galement tr\u00e8s importante. Il existe \u00e9galement des premi\u00e8res recommandations \u00e0 ce sujet qui, selon les \u00e9tudes actuelles, permettent d’arr\u00eater le traitement en cas de r\u00e9mission mol\u00e9culaire profonde sup\u00e9rieure \u00e0 18 mois, afin de r\u00e9duire les effets secondaires par exemple.<\/p>\n

La dur\u00e9e de la r\u00e9mission mol\u00e9culaire profonde (pendant au moins deux ans) est alors \u00e9galement un facteur d\u00e9terminant pour la pr\u00e9vention des r\u00e9cidives. Cependant, dans de nombreux cas, le traitement est \u00e0 nouveau possible m\u00eame apr\u00e8s une r\u00e9cidive et le patient peut \u00e0 nouveau atteindre la r\u00e9mission sous traitement. Apr\u00e8s l’\u00e9chec du traitement de premi\u00e8re ligne, il existe d\u00e9sormais toute une s\u00e9rie d’options de deuxi\u00e8me ligne pour la LMC (figure 1).<\/strong><\/p>\n

Source : 33e Congr\u00e8s allemand sur le cancer, 21-24 f\u00e9vrier 2018, Berlin<\/em><\/p>\n

\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Stone RM, et al : N Engl J Med 2017 ; 377 : 454-464.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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