{"id":338393,"date":"2018-03-12T01:00:00","date_gmt":"2018-03-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/le-trone-chancelle\/"},"modified":"2018-03-12T01:00:00","modified_gmt":"2018-03-12T00:00:00","slug":"le-trone-chancelle","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/le-trone-chancelle\/","title":{"rendered":"Le tr\u00f4ne chancelle"},"content":{"rendered":"<p><strong>Avec ECHELON-1, on dispose pour la premi\u00e8re fois de donn\u00e9es positives sur le brentuximab vedotin en premi\u00e8re ligne dans le lymphome hodgkinien. Et les choses avancent \u00e9galement dans le cas de la LLC. Les variantes sans chimioth\u00e9rapie s&#8217;affirment en cas de r\u00e9cidive.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>La leuc\u00e9mie lympho\u00efde chronique (LLC) survient typiquement \u00e0 un stade avanc\u00e9 de la vie, o\u00f9 les comorbidit\u00e9s ont une influence d\u00e9cisive sur le choix du traitement. Les patients sans d\u00e9l\u00e9tion 17p ou mutation TP53 re\u00e7oivent aujourd&#8217;hui en premi\u00e8re ligne ce que l&#8217;on appelle une chimio-immunoth\u00e9rapie, par exemple la bendamustine combin\u00e9e au rituximab (BR). Si l&#8217;on obtient ainsi une dur\u00e9e de r\u00e9mission suffisamment longue, on r\u00e9p\u00e8te g\u00e9n\u00e9ralement le traitement initial en cas de r\u00e9cidive. En alternative, l&#8217;ibrutinib et l&#8217;id\u00e9lalisib avec le rituximab sont utilis\u00e9s en situation de r\u00e9cidive. L&#8217;\u00e9tude MURANO, dont les r\u00e9sultats pr\u00e9liminaires ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s au congr\u00e8s, laisse entrevoir pour la premi\u00e8re fois une autre variante sans chimioth\u00e9rapie : le v\u00e9n\u00e9toclax combin\u00e9 au rituximab.<\/p>\n<p>Dans la LLC, l&#8217;apoptose ne se d\u00e9roule pas normalement. Les cellules CLL surexpriment la prot\u00e9ine BCL-2, qui est anti-apoptotique. Inversement, l&#8217;inhibition de BCL-2 pousse les cellules tumorales \u00e0 l&#8217;apoptose. C&#8217;est exactement ce que fait le v\u00e9n\u00e9toclax, un inhibiteur s\u00e9lectif qui cible les cellules canc\u00e9reuses exprimant BCL-2. Le principe actif oral est d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9 dans les pays europ\u00e9ens et aux \u00c9tats-Unis, mais pas encore en Suisse.<\/p>\n<p>Des taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9s ont d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 obtenus avec la monoth\u00e9rapie en cas de LLC r\u00e9cidivante\/r\u00e9fractaire, y compris dans les populations \u00e0 haut risque avec del(17p). Le pourcentage de r\u00e9missions compl\u00e8tes et la n\u00e9gativit\u00e9 de la MRD (absence d&#8217;activit\u00e9 r\u00e9siduelle de la maladie dans le sang) semblaient encore am\u00e9lior\u00e9s par l&#8217;ajout du rituximab. Aujourd&#8217;hui, les donn\u00e9es de l&#8217;\u00e9tude de phase III MURANO, publi\u00e9es pour la premi\u00e8re fois, confirment \u00e9galement cette hypoth\u00e8se :<\/p>\n<ul>\n<li>En ce qui concerne le crit\u00e8re d&#8217;\u00e9valuation principal, la survie sans progression (PFS), l&#8217;analyse interm\u00e9diaire pr\u00e9vue a montr\u00e9 un net avantage pour le v\u00e9n\u00e9toclax et le rituximab par rapport \u00e0 la bendamustine et au rituximab. Les chercheurs ont constat\u00e9 une r\u00e9duction significative de 83% du risque de progression ou de d\u00e9c\u00e8s avec la premi\u00e8re combinaison par rapport \u00e0 la seconde. Apr\u00e8s deux ans, 84,9% vs 36,3% \u00e9taient encore en vie sans progression de la maladie.<\/li>\n<li>L&#8217;avantage \u00e9tait valable pour tous les sous-groupes (\u00e2ge, del[17p], mutation de p53, nombre de traitements ant\u00e9rieurs, r\u00e9fractaire vs r\u00e9cidive, statut de mutation d&#8217;IgVH, r\u00e9gion g\u00e9ographique).<\/li>\n<li>La revue ind\u00e9pendante a \u00e9galement montr\u00e9 une HR significative de 0,19 en termes de PFS.<\/li>\n<li>Sur les crit\u00e8res d&#8217;\u00e9valuation secondaires, la combinaison de m\u00e9dicaments \u00e9tait \u00e9galement sup\u00e9rieure : risque de d\u00e9c\u00e8s r\u00e9duit de 52%, taux de r\u00e9ponse global de 93,3% contre 67,7%, dont r\u00e9mission compl\u00e8te (y compris CRi) dans 26,8% contre 8,2%, n\u00e9gativit\u00e9 de la MRD dans le sang 83,5% contre 23,1%.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Les 389 participants \u00e0 l&#8217;\u00e9tude (ECOG PS \u22641) pouvaient avoir re\u00e7u de une \u00e0 trois lignes de traitement ant\u00e9rieures, dont au moins une devait \u00eatre une chimio(immunoth\u00e9rapie). La bendamustine pouvait bien entendu pr\u00e9c\u00e9der l&#8217;\u00e9tude dans le cadre d&#8217;une combinaison de premi\u00e8re ligne, mais les patients devaient y avoir r\u00e9pondu depuis au moins deux ans. La majorit\u00e9 avait re\u00e7u une ligne pr\u00e9c\u00e9dente, l&#8217;\u00e2ge m\u00e9dian \u00e9tait d&#8217;environ 65 ans.<\/p>\n<p>Le principal probl\u00e8me du traitement par v\u00e9n\u00e9toclax, le syndrome de lyse tumorale au d\u00e9but du traitement, a \u00e9t\u00e9 tent\u00e9 d&#8217;\u00eatre att\u00e9nu\u00e9 par une faible dose de d\u00e9part avec une escalade de dose sur plusieurs semaines. Il y a encore eu 3,1% vs 1,1% d&#8217;\u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables de grade \u22653 dans le cadre d&#8217;un syndrome de lyse tumorale ainsi qu&#8217;un syndrome de lyse tumorale clinique dans chaque cas. Les \u00e9v\u00e9nements ayant entra\u00een\u00e9 le d\u00e9c\u00e8s sont survenus chez 5,2% vs. 5,9% des patients.<\/p>\n<h2 id=\"conclusion-positive\">Conclusion positive<\/h2>\n<p>L&#8217;effet est impressionnant et remarquablement coh\u00e9rent dans tous les sous-groupes. On peut donc s&#8217;attendre \u00e0 une extension de l&#8217;autorisation dans les pays mentionn\u00e9s. La chimio-immunoth\u00e9rapie a \u00e9t\u00e9 clairement battue en situation de r\u00e9cidive. Les taux de MRD ont \u00e9t\u00e9 durables et bien sup\u00e9rieurs \u00e0 ce qui est connu, la dur\u00e9e de suivi d&#8217;un peu plus de deux ans pouvant bien s\u00fbr \u00eatre am\u00e9lior\u00e9e. Alors que le rituximab \u00e9tait administr\u00e9 sur six cycles de 28 jours, les patients ont pris le v\u00e9n\u00e9toclax pendant une p\u00e9riode maximale de deux ans (en l&#8217;absence de progression). Que se passe-t-il ensuite ? Quelle a \u00e9t\u00e9 la contribution du rituximab au r\u00e9sultat positif de l&#8217;\u00e9tude ? Et le traitement dans ce cadre pourrait-il \u00eatre limit\u00e9 \u00e0 l&#8217;avenir \u00e0 une p\u00e9riode donn\u00e9e, comme on le sait pour la chimio-immunoth\u00e9rapie de premi\u00e8re ligne ? Les auteurs consid\u00e8rent notamment le d\u00e9lai de n\u00e9gativation de la MRD et une r\u00e9ponse profonde pr\u00e9coce comme des indicateurs d&#8217;un bon contr\u00f4le durable, \u00e9ventuellement au-del\u00e0 de la fin du traitement quotidien par v\u00e9n\u00e9toclax. Jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent, les donn\u00e9es de suivi apr\u00e8s plus de deux ans sont prometteuses.<\/p>\n<p>Mais cela nous am\u00e8ne aussi directement \u00e0 une critique possible de l&#8217;\u00e9tude. L&#8217;avantage en termes de SSP \u00e9tait-il aussi net parce que le bras v\u00e9n\u00e9toclax\/rituximab, contrairement au bras de comparaison, int\u00e9grait une phase de maintenance avec le v\u00e9n\u00e9toclax ? Cependant, le fait que les courbes soient toujours divergentes apr\u00e8s deux ans tend \u00e0 contredire cette hypoth\u00e8se.<\/p>\n<p>Il convient de noter que les taux de r\u00e9mission issus de la revue ind\u00e9pendante diff\u00e9raient consid\u00e9rablement de ceux des investigateurs. Alors que les taux de r\u00e9ponse globaux \u00e9taient comparables, soit 92,3% contre 72,3%, les CR\/CRi \u00e9taient nettement inf\u00e9rieurs, soit 8,2% contre 3,6% (principalement en raison d&#8217;interpr\u00e9tations diff\u00e9rentes des scanners).<\/p>\n<p>Les auteurs consid\u00e8rent que le profil d&#8217;effets secondaires est contr\u00f4lable. Le syndrome de lyse tumorale peut \u00eatre consid\u00e9rablement r\u00e9duit en termes d&#8217;incidence et de gravit\u00e9 par une \u00e9valuation syst\u00e9matique du risque, une dose de d\u00e9part faible avec escalade de dose et un suivi syst\u00e9matique. Les neutrop\u00e9nies f\u00e9briles et les infections de grade 3-4 n&#8217;\u00e9taient pas plus fr\u00e9quentes dans le bras exp\u00e9rimental, mais les neutrop\u00e9nies s\u00e9v\u00e8res l&#8217;\u00e9taient avec un peu plus de 58%.<\/p>\n<h2 id=\"il-y-a-dautres-candidats\">Il y a d&#8217;autres candidats<\/h2>\n<p>Les r\u00e9sultats de MURANO ont \u00e9t\u00e9 accompagn\u00e9s d&#8217;une autre \u00e9tude appel\u00e9e CLARITY, qui a \u00e9galement attir\u00e9 l&#8217;attention de plusieurs milliers de visiteurs de l&#8217;ASH.<br \/>\nComme MURANO, CLARITY se situe dans la situation de r\u00e9cidive\/r\u00e9fractaire de la LLC. Cette fois, il s&#8217;agissait d&#8217;\u00e9tudier la combinaison de v\u00e9n\u00e9toclax et d&#8217;ibrutinib. L\u00e0 encore, la question \u00e9tait de savoir si une n\u00e9gativit\u00e9 accrue de la MRD permettrait \u00e9ventuellement de raccourcir le traitement \u00e0 l&#8217;avenir. Alors que le v\u00e9n\u00e9toclax est principalement responsable de l&#8217;apoptose des cellules tumorales, l&#8217;ibrutinib s&#8217;oppose surtout \u00e0 la prolif\u00e9ration tumorale\/\u00e0 l&#8217;hypertrophie des ganglions lymphatiques. L&#8217;ibrutinib est un inhibiteur oral de la tyrosine kinase Bruton qui bloque la voie de signalisation du r\u00e9cepteur des cellules B via le site de commutation de la kinase. Les deux mol\u00e9cules ciblent donc deux piliers principaux de la pathogen\u00e8se de la LLC et se compl\u00e8tent parfaitement, du moins en th\u00e9orie. La combinaison est \u00e9vidente &#8211; et semble effectivement fonctionner selon l&#8217;analyse interm\u00e9diaire de CLARITY : On a constat\u00e9 une n\u00e9gativit\u00e9 de la MRD dans le sang et dans les urines chez 37% et 32% des 38 patients qui ont pu \u00eatre examin\u00e9s apr\u00e8s huit mois (six mois de traitement combin\u00e9). Moelle osseuse. Si l&#8217;on ne consid\u00e8re que ceux qui ont eu une r\u00e9cidive pr\u00e9coce apr\u00e8s un traitement pr\u00e9alable par FCR\/BR (un groupe traditionnellement de mauvais pronostic), on trouve des valeurs impressionnantes de 52% et 52% respectivement. 41%. Tous les patients de ce groupe ont r\u00e9pondu \u00e0 la combinaison (le taux de r\u00e9ponse \u00e9tait de 53%). Les patients ayant suivi un traitement \u00e0 l&#8217;id\u00e9lalisib ont pr\u00e9sent\u00e9 des valeurs comparables. Les patients continueront d\u00e9sormais \u00e0 recevoir les mol\u00e9cules aussi longtemps qu&#8217;il aura fallu pour atteindre la n\u00e9gativit\u00e9 de la MRD.<\/p>\n<p>Un \u00e9v\u00e9nement li\u00e9 \u00e0 un syndrome de lyse tumorale s&#8217;est produit, ce qui a n\u00e9cessit\u00e9 une pause dans le dosage. Dans l&#8217;ensemble, les auteurs ont jug\u00e9 que le profil de s\u00e9curit\u00e9 \u00e9tait bon. Il n&#8217;y a pas eu d&#8217;accumulation \u00e9vidente de toxicit\u00e9. Tout indique qu&#8217;il existe une puissante synergie entre les deux m\u00e9dicaments. Une \u00e9tude de phase III a \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9e en cons\u00e9quence pour tester le duo en premi\u00e8re ligne. R\u00e9sultats \u00e0 venir.<\/p>\n<p>Les participants avaient soit r\u00e9cidiv\u00e9 dans les trois ans suivant les deux chimio-immunoth\u00e9rapies standard FCR ou BR, soit pr\u00e9sentaient une d\u00e9l\u00e9tion 17p avec au moins un traitement ant\u00e9rieur correspondant (mais pas le v\u00e9n\u00e9toclax ou l&#8217;ibrutinib). Ils ont d&#8217;abord re\u00e7u une monoth\u00e9rapie d&#8217;ibrutinib, puis du v\u00e9n\u00e9toclax en compl\u00e9ment, \u00e0 des doses en escalade lente.<\/p>\n<h2 id=\"le-brentuximab-vedotin-convainc\">Le brentuximab vedotin convainc<\/h2>\n<p>ECHELON-1 bouleverse la premi\u00e8re ligne du lymphome hodgkinien avanc\u00e9. Pour la premi\u00e8re fois, une combinaison sans bl\u00e9omycine mais avec brentuximab vedotin se r\u00e9v\u00e8le sup\u00e9rieure \u00e0 la norme ABVD, largement utilis\u00e9e jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent. Cela est important car la toxicit\u00e9 de la bl\u00e9omycine peut justement \u00eatre grave dans le traitement du lymphome hodgkinien.<\/p>\n<p>Des \u00e9tudes ont donc \u00e9t\u00e9 men\u00e9es pour d\u00e9terminer, \u00e0 l&#8217;aide de la TEP int\u00e9rimaire, quels patients atteints d&#8217;une maladie avanc\u00e9e en tiraient d\u00e9j\u00e0 profit apr\u00e8s deux cycles d&#8217;ABVD (TEP n\u00e9gative) &#8211; en renon\u00e7ant ensuite \u00e0 la bl\u00e9omycine. D&#8217;autres concepts guid\u00e9s par la TEP avec r\u00e9duction des cycles de traitement (mot-cl\u00e9 escBEACOPP), avec escalade th\u00e9rapeutique ou traitement pr\u00e9coce par salvage \u00e0 haute dose ont \u00e9t\u00e9 test\u00e9s.<\/p>\n<p>Beaucoup d&#8217;espoir reposait \u00e9galement sur le brentuximab vedotin. Il s&#8217;agit d&#8217;un conjugu\u00e9 anticorps-m\u00e9dicament (ADC). Il a la propri\u00e9t\u00e9 de se lier \u00e0 la mol\u00e9cule cible, de s&#8217;internaliser dans la cellule et d&#8217;y lib\u00e9rer la toxine coupl\u00e9e (l&#8217;anticorps fonctionne comme un v\u00e9hicule et tue ainsi les cellules de lymphome individuelles de mani\u00e8re plus cibl\u00e9e que la chimioth\u00e9rapie appliqu\u00e9e par voie syst\u00e9mique). Il est autoris\u00e9 en Suisse pour les situations de r\u00e9cidive\/r\u00e9fractaire.<\/p>\n<p>L&#8217;espoir semble d\u00e9sormais r\u00e9pondre aux attentes en premi\u00e8re ligne \u00e9galement : dans l&#8217;\u00e9tude de phase III ECHELON-1, il a montr\u00e9 une r\u00e9duction significative de plus de 20% (HR 0,770 et 0,725) du risque de d\u00e9c\u00e8s, de progression ou de &#8220;r\u00e9ponse insuffisante suivie d&#8217;un traitement&#8221; (\u00e9valu\u00e9e objectivement sur la base du score TEP \u00e0 la fin du traitement de premi\u00e8re ligne) dans le crit\u00e8re d&#8217;\u00e9valuation primaire, tant dans la revue ind\u00e9pendante que dans l&#8217;analyse des investigateurs de l&#8217;\u00e9tude. Le brentuximab vedotin a \u00e9t\u00e9 administr\u00e9 en association avec l&#8217;AVD (doxorubicine, vinblastine et dacarbazine), le bras de comparaison conventionnel contenant de la bl\u00e9omycine plus AVD (ABVD). L&#8217;\u00e9tude a port\u00e9 sur 1334 patients \u00e2g\u00e9s en moyenne de 36 ans et atteints d&#8217;un lymphome de stade III (36%) et IV (64%). Les personnes qui pr\u00e9sentaient d\u00e9j\u00e0 un TEP positif (score de Deauville 5) apr\u00e8s le cycle 2 pouvaient passer \u00e0 un traitement alternatif.<\/p>\n<p>Apr\u00e8s deux ans, 82,1% contre 77,2% \u00e9taient en vie sans progression ou traitement alternatif, selon une revue ind\u00e9pendante. Entre autres, ceux dont le score pronostique international \u00e9tait de 4 \u00e0 7 (26% au total) et les patients en stade IV ont particuli\u00e8rement b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 de la nouvelle combinaison. Le risque de d\u00e9c\u00e8s n&#8217;a pas (encore) \u00e9t\u00e9 r\u00e9duit de mani\u00e8re significative dans l&#8217;analyse interm\u00e9diaire, mais les taux de survie ont eu tendance \u00e0 \u00eatre plus \u00e9lev\u00e9s. Tous les autres crit\u00e8res d&#8217;\u00e9valuation secondaires, y compris le taux de r\u00e9mission compl\u00e8te, la n\u00e9gativit\u00e9 du TEP apr\u00e8s le cycle 2 et d&#8217;autres, ont \u00e9galement montr\u00e9 une tendance en faveur de la nouvelle combinaison. Dans le bras exp\u00e9rimental, moins de patients ont d\u00fb subir un traitement suppl\u00e9mentaire que dans le bras comparatif (environ un tiers de chimioth\u00e9rapies\/chimioth\u00e9rapies \u00e0 haute dose avec transplantation en moins dans les deux cas).<\/p>\n<p>Les neutrop\u00e9nies f\u00e9briles \u00e9tant plus fr\u00e9quentes dans le bras exp\u00e9rimental, une prophylaxie primaire par G-CSF a \u00e9t\u00e9 recommand\u00e9e vers la fin de l&#8217;\u00e9tude \u00e0 l&#8217;inclusion. Sept des neuf d\u00e9c\u00e8s survenus dans le bras exp\u00e9rimental \u00e9taient associ\u00e9s \u00e0 des neutrop\u00e9nies, tous ces cas \u00e9tant survenus chez des patients qui n&#8217;avaient pas re\u00e7u de prophylaxie. Il est donc recommand\u00e9 de le faire, selon les auteurs de l&#8217;\u00e9tude. Les toxicit\u00e9s pulmonaires sont les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables les plus graves survenant lors d&#8217;un traitement \u00e0 la bl\u00e9omycine. Onze des 13 d\u00e9c\u00e8s survenus dans le bras de comparaison \u00e9taient dus ou associ\u00e9s \u00e0 ce facteur. Comme pr\u00e9vu, la toxicit\u00e9 pulmonaire dans le bras exp\u00e9rimental \u00e9tait plus faible.<\/p>\n<h2 id=\"pertinence-des-resultats\">Pertinence des r\u00e9sultats<\/h2>\n<p>Dans l&#8217;ensemble, aucune nouvelle toxicit\u00e9 inconnue n&#8217;est apparue et les auteurs consid\u00e8rent donc que l&#8217;association avec l&#8217;ADC est clairement sup\u00e9rieure pour une utilisation en premi\u00e8re ligne. Il convient de pr\u00eater attention aux neuropathies p\u00e9riph\u00e9riques, qui doivent \u00eatre trait\u00e9es de mani\u00e8re ad\u00e9quate, par exemple en adaptant les doses.<\/p>\n<p>La pertinence des r\u00e9sultats de l&#8217;\u00e9tude a toutefois fait l&#8217;objet de critiques lors du congr\u00e8s. Enfin, un peu plus de 80% des patients pr\u00e9senteraient un TEP n\u00e9gatif apr\u00e8s deux cycles d&#8217;ABVD et pourraient donc de toute fa\u00e7on se passer de la bl\u00e9omycine, dangereuse pour les poumons, pendant les quatre cycles restants. Cela correspond aux donn\u00e9es mentionn\u00e9es dans RATHL [1].<br \/>\nDe plus, il n&#8217;est pas certain que le brentuximab, d\u00e9j\u00e0 utilis\u00e9 en premi\u00e8re ligne, puisse continuer \u00e0 \u00eatre utilis\u00e9 dans le cadre initial. Le prix jouera \u00e9galement un r\u00f4le, car le brentuximab est plus cher que l&#8217;ABVD (si l&#8217;on exclut les mesures de soutien). Des analyses pharmaco-\u00e9conomiques sont actuellement en cours. Certaines questions restent donc en suspens pour le moment. Ce qui est s\u00fbr, c&#8217;est qu&#8217;ECHELON-1 a ouvert une porte &#8211; la discussion dans le domaine du traitement de premi\u00e8re ligne est ainsi (r\u00e9)ouverte.<\/p>\n<p>L&#8217;\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e dans le New England Journal of Medicine [2] en m\u00eame temps que la pr\u00e9sentation au congr\u00e8s.<\/p>\n<p><em>Source : 59e r\u00e9union de l&#8217;ASH, 9-12 d\u00e9cembre 2017, Atlanta<\/em><\/p>\n<p>\nLitt\u00e9rature :<\/p>\n<ol>\n<li>Johnson P, et al : Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin&#8217;s Lymphoma. N Engl J Med 2016 ; 374 : 2419-2429.<\/li>\n<li>Connors JM, et al : Brentuximab Vedotin avec chimioth\u00e9rapie pour le lymphome hodgkinien de stade III ou IV. N Engl J Med 2017 Dec 10. DOI : 10.1056\/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2018 ; 6(1) : 29-31<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Avec ECHELON-1, on dispose pour la premi\u00e8re fois de donn\u00e9es positives sur le brentuximab vedotin en premi\u00e8re ligne dans le lymphome hodgkinien. 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