{"id":339041,"date":"2017-11-02T01:00:00","date_gmt":"2017-11-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/les-protocoles-de-traitement-a-lere-des-substances-modernes\/"},"modified":"2017-11-02T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-02T00:00:00","slug":"les-protocoles-de-traitement-a-lere-des-substances-modernes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/les-protocoles-de-traitement-a-lere-des-substances-modernes\/","title":{"rendered":"Les protocoles de traitement \u00e0 l’\u00e8re des substances modernes"},"content":{"rendered":"

Nous sommes \u00e0 l’\u00e8re de nouvelles substances efficaces contre le my\u00e9lome multiple. N\u00e9anmoins, la chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose suivie d’une autogreffe de cellules souches reste une partie essentielle du traitement de premi\u00e8re ligne des patients biologiquement aptes.<\/strong><\/p>\n

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En 2017, le traitement de premi\u00e8re ligne du my\u00e9lome multiple continuera d’\u00eatre d\u00e9termin\u00e9 par l’\u00e9ligibilit\u00e9 ou non du patient \u00e0 une chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose de melphalan suivie d’une autogreffe de cellules souches (ASZT). Il y a quelques ann\u00e9es, une \u00e9tude randomis\u00e9e de phase III a montr\u00e9 que, m\u00eame \u00e0 l’\u00e8re des nouveaux m\u00e9dicaments sp\u00e9cifiques au my\u00e9lome, il ne fallait pas renoncer \u00e0 une chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose chez les patients susceptibles d’\u00eatre transplant\u00e9s [1]. La principale critique adress\u00e9e \u00e0 cette \u00e9tude \u00e9tait qu’au lieu des combinaisons de trois m\u00e9dicaments \u00e0 base de bort\u00e9zomib actuellement recommand\u00e9es, seule une combinaison de deux m\u00e9dicaments, l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone (RD), avait \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9e comme traitement d’induction, moins efficace en termes de taux de r\u00e9ponse.<\/p>\n

Deux grandes \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9es ces derniers mois, dans lesquelles les traitements d’induction utilis\u00e9s r\u00e9pondent aux normes actuelles. Dans l’\u00e9tude EMN02\/HOVON95, le bort\u00e9zomib, le cyclophosphamide et la dexam\u00e9thasone (VCD) ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s comme traitement d’induction, puis les patients ont re\u00e7u, selon les centres, une ou deux th\u00e9rapies \u00e0 haute dose\/ASZT ou une intensification conventionnelle avec bort\u00e9zomib, melphalan et prednisone (VMP). Outre une deuxi\u00e8me randomisation entre une consolidation courte ou pas de consolidation, tous les patients ont re\u00e7u un traitement d’entretien par l\u00e9nalidomide jusqu’\u00e0 la progression. Le traitement plus intensif a permis d’am\u00e9liorer significativement la survie sans progression des patients. L’\u00e9tude EMN02\/HOVON95 a \u00e9galement test\u00e9 pour la premi\u00e8re fois de mani\u00e8re prospective l’int\u00e9r\u00eat d’une consolidation par deux cycles de bort\u00e9zomib, l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone (VRD). Cette mesure a \u00e9galement permis d’am\u00e9liorer encore la survie sans progression (PFS) des patients [2,3]. La question de la consolidation apr\u00e8s une chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose\/ASZT a en outre \u00e9t\u00e9 mise en lumi\u00e8re dans l’\u00e9tude STAMINA. L’induction n’\u00e9tait pas pr\u00e9d\u00e9finie et les patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s pour recevoir, apr\u00e8s une premi\u00e8re chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose avec ASZT, soit une autre chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose de type transplantation en tandem, soit quatre cycles de VRD, soit aucune consolidation. Tous les patients ont ensuite re\u00e7u du l\u00e9nalidomide en traitement d’entretien. Dans cette \u00e9tude, aucune diff\u00e9rence n’a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e entre les trois bras, de sorte que l’utilit\u00e9 d’un traitement de consolidation, qu’il s’agisse d’une deuxi\u00e8me chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose ou de la combinaison conventionnelle VRD, semble discutable. Il convient toutefois de noter, lors de l’\u00e9valuation de cette \u00e9tude, que ni le type ni la dur\u00e9e du traitement d’induction (contrairement \u00e0 l’\u00e9tude EMN02\/HOVON95) n’\u00e9taient pr\u00e9d\u00e9finis et qu’environ un tiers des patients du bras tandem n’avaient pas re\u00e7u la deuxi\u00e8me chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose, ce qui r\u00e9duit quelque peu la port\u00e9e de l’\u00e9tude [4].<\/p>\n

L’\u00e9tude fran\u00e7aise IFM a utilis\u00e9 le bort\u00e9zomib, le l\u00e9nalidomide et la dexam\u00e9thasone (VRD) comme traitement d’induction et, apr\u00e8s trois cycles, les patients ont soit re\u00e7u la chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose avec ASZT suivie de deux cycles suppl\u00e9mentaires de VRD en consolidation, soit poursuivi le traitement par VRD avec cinq cycles suppl\u00e9mentaires sur une dur\u00e9e totale de traitement de huit cycles. Dans les deux bras, les patients ont ensuite \u00e9galement re\u00e7u un traitement d’entretien par l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone jusqu’\u00e0 la progression. La chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose\/ASZT a permis d’observer de meilleurs taux de r\u00e9ponse ainsi qu’une prolongation de la PFS [5]. Le fait qu’aucune diff\u00e9rence n’ait \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e en termes de survie globale sugg\u00e8re qu’une chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose retard\u00e9e avec ASZT est \u00e9galement envisageable comme option de sauvetage en cas de r\u00e9cidive. La profondeur de la r\u00e9ponse et la dur\u00e9e jusqu’au prochain traitement \u00e9tant des marqueurs fiables du pronostic du patient dans le my\u00e9lome multiple, la chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose devrait rester int\u00e9gr\u00e9e dans les futures strat\u00e9gies de traitement initial des patients biologiquement en forme, en association avec des substances de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration aussi puissantes que possible.<\/p>\n

Protocole d’induction<\/h2>\n

En ce qui concerne le protocole d’induction optimal, de nouvelles connaissances ont \u00e9t\u00e9 acquises au cours des derni\u00e8res ann\u00e9es : Dans l’\u00e9tude fran\u00e7aise IFM2013-04, une combinaison de bort\u00e9zomib, de thalidomide, une substance immunomodulatrice, et de dexam\u00e9thasone (VTD) a permis d’obtenir des taux de r\u00e9ponse meilleurs\/plus faibles que la combinaison de bort\u00e9zomib, de cyclophosphamide et de dexam\u00e9thasone (VCD), qui est \u00e9galement tr\u00e8s souvent utilis\u00e9e en Suisse. Cependant, le VTD est associ\u00e9 \u00e0 des taux plus \u00e9lev\u00e9s de polyneuropathies (parfois irr\u00e9versibles) [6]. Comme il n’est pas possible d’\u00e9valuer dans quelle mesure l’utilisation ult\u00e9rieure de substances potentiellement neuropathiques pourrait en \u00eatre affect\u00e9e, de nombreux h\u00e9mato-oncologues sont r\u00e9ticents \u00e0 utiliser cette combinaison efficace. R\u00e9cemment, l’\u00e9tude am\u00e9ricaine SWOG S-0777 a \u00e9valu\u00e9 la combinaison bort\u00e9zomib, l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone (VRD) en tant que traitement de premi\u00e8re ligne contre l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone (RD). Le l\u00e9nalidomide est un immunomodulateur (IMID) de deuxi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration et une \u00e9volution de la thalidomide. Il est plus efficace et ne provoque pratiquement pas de neuropathies. Dans cette \u00e9tude, la chimioth\u00e9rapie \u00e0 haute dose avec ASZT ne faisait pas partie int\u00e9grante du traitement de premi\u00e8re ligne. Jusqu’\u00e0 l’\u00e9valuation finale, environ 10% des patients ont quitt\u00e9 l’\u00e9tude pour cette raison et ont \u00e9t\u00e9 censur\u00e9s \u00e0 ce moment-l\u00e0. Le traitement par VRD a entra\u00een\u00e9 une am\u00e9lioration significative de la PFS et de la survie globale des patients par rapport \u00e0 la RD [7]. Sur la base de ces donn\u00e9es, la VRD peut \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e, dans l’\u00e9tat actuel des connaissances, comme le traitement de premi\u00e8re ligne le plus efficace, que le patient soit destin\u00e9 ou non \u00e0 une transplantation. Cependant, le profil d’effets secondaires est proportionnellement moins bon que celui de la RD, ce qui n\u00e9cessite une certaine prudence, en particulier chez les patients \u00e2g\u00e9s et fragiles. Pour ces patients, la RD reste une tr\u00e8s bonne option pour le traitement de premi\u00e8re ligne. La derni\u00e8re analyse finale de l’\u00e9tude FIRST n’a pas permis de d\u00e9terminer avec certitude si le traitement par RD devait \u00eatre poursuivi jusqu’\u00e0 la progression ou seulement pendant 18 mois au total. Bien que la RD jusqu’\u00e0 la progression ait permis d’am\u00e9liorer la PFS et la survie globale par rapport \u00e0 la combinaison standard de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT), la survie globale n’\u00e9tait pas meilleure par rapport au traitement avec une administration de RD limit\u00e9e \u00e0 18 mois [8]. Une autre option appropri\u00e9e pour les patients \u00e2g\u00e9s non transplantables est la combinaison \u00e0 deux du bort\u00e9zomib et de la dexam\u00e9thasone (VD). De m\u00eame, selon les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude VISTA, l’association bort\u00e9zomib, melphalan et prednisone (VMP) peut toujours \u00eatre consid\u00e9r\u00e9e comme une option, d’autant plus qu’une comparaison randomis\u00e9e avec la VRD n’est pas disponible. Malgr\u00e9 toutes les limites statistiques d’une comparaison inter-\u00e9tudes, on peut n\u00e9anmoins constater que la survie globale des patients non transplant\u00e9s trait\u00e9s par VRD dans l’\u00e9tude SWOG \u00e9tait nettement sup\u00e9rieure \u00e0 celle des patients trait\u00e9s par VMP dans l’\u00e9tude VISTA. Pour obtenir une r\u00e9ponse profonde et durable, une dur\u00e9e de traitement suffisamment longue est n\u00e9cessaire, sur une p\u00e9riode de 12 (VMP) \u00e0 au moins 18 (VRD ou RD) mois. Dans ce contexte, il convient de veiller \u00e0 la tol\u00e9rance et au d\u00e9veloppement d’effets secondaires tels que la polyneuropathie et l’adynamie, en particulier chez les patients \u00e2g\u00e9s, afin d’adapter \u00e0 temps la dose de m\u00e9dicament ou d’interrompre le traitement si n\u00e9cessaire.<\/p>\n

Le VRD n’est pas encore autoris\u00e9 en Suisse en tant que traitement de premi\u00e8re ligne, de sorte qu’une demande de prise en charge par l’assurance maladie doit \u00eatre faite avant le d\u00e9but du traitement. \u00c9tant donn\u00e9 qu’un traitement prolong\u00e9 par l\u00e9nalidomide, en particulier, peut affecter la r\u00e9serve de moelle osseuse et donc la mobilisation des cellules souches, il est n\u00e9cessaire, en particulier chez les jeunes patients, de contacter le centre de transplantation suffisamment t\u00f4t pour pouvoir planifier \u00e0 temps la collecte et la transplantation des cellules souches.<\/p>\n

Conservation<\/h2>\n

Le traitement standard apr\u00e8s la fin du traitement primaire peut d\u00e9sormais \u00eatre consid\u00e9r\u00e9 comme un traitement d’entretien par l\u00e9nalidomide. Dans une grande analyse group\u00e9e des donn\u00e9es d’\u00e9tudes disponibles, on a ainsi pu constater une am\u00e9lioration de la survie globale des patients, \u00e0 l’exception du sous-groupe de patients pr\u00e9sentant une cytog\u00e9n\u00e9tique \u00e0 haut risque [9]. Ces patients b\u00e9n\u00e9ficient plut\u00f4t d’un traitement d’entretien par bort\u00e9zomib [10].<\/p>\n

Th\u00e9rapie antir\u00e9sorptive<\/h2>\n

Tous les patients chez qui un my\u00e9lome multiple n\u00e9cessitant un traitement vient d’\u00eatre diagnostiqu\u00e9 devraient \u00e9galement recevoir un traitement antir\u00e9sorptif par l’acide zol\u00e9dronique, car cela permet non seulement de r\u00e9duire le taux de complications li\u00e9es au squelette, mais aussi d’influencer favorablement la survie globale [11]. En cas d’intol\u00e9rance ou de contre-indications existantes \u00e0 l’administration d’acide zol\u00e9dronique, par exemple une insuffisance r\u00e9nale s\u00e9v\u00e8re, l’administration de d\u00e9nosumab peut \u00eatre envisag\u00e9e \u00e0 la place, mais l\u00e0 encore, une prise en charge par l’assureur du patient doit \u00eatre obtenue au pr\u00e9alable [12].<\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Palumbo A, et al : Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014 Sep 4 ; 371(10) : 895-905.<\/li>\n
  2. Cavo M, et al. : Intensification du traitement par bort\u00e9zomib-melphalan-prednisone versus transplantation de cellules souches autologues pour le my\u00e9lome multiple nouvellement diagnostiqu\u00e9 : une \u00e9tude intergroupe, multicentrique, de phase III du R\u00e9seau europ\u00e9en du my\u00e9lome (EMN02\/HO95 MM Trial). ASH 2016 ; Abstract 673.<\/li>\n
  3. Sonneveld P, et al. : Consolidation Followed By Maintenance Therapy Versus Maintenance Alone in Newly Diagnostic, Transplant Eligible Patients with Multiple Myeloma (MM) : A Randomized Phase 3 Study of the European Myeloma Network (EMN02\/HO95 MM Trial). ASH 2016 ; Abstract 242.<\/li>\n
  4. Mur de la ville EA, et al.: Comparaison de la greffe de cellules h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques autologues (autoHCT), du bort\u00e9zomib, du l\u00e9nalidomide (Len) et de la dexam\u00e9thasone (RVD) Consolidation avec maintien de Len (ACM), du tandem Autohct avec maintien de Len (TAM) et de l’Autohct avec maintien de Len (AM) pour le traitement de premi\u00e8re ligne des patients atteints de my\u00e9lome multiple (MM) : Primary Results from the Randomized Phase III Trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702 – StaMINA Trial). ASH 2016 ; LBA-1.<\/li>\n
  5. Attal M, et al : Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med 2017 Apr 6 ; 376(14) : 1311-1320.<\/li>\n
  6. Moreau P, et al : VTD est sup\u00e9rieur \u00e0 VCD avant le traitement intensif dans le my\u00e9lome multiple : r\u00e9sultats de l’\u00e9tude prospective IFM2013-04. Blood 2016 May 26 ; 127(21) : 2569-2574.<\/li>\n
  7. Durie BG, et al : Bortezomib avec l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone versus l\u00e9nalidomide et dexam\u00e9thasone seuls chez les patients atteints d’un my\u00e9lome nouvellement diagnostiqu\u00e9 sans intention de recevoir une autogreffe imm\u00e9diate de cellules souches (SWOG S0777) : un essai de phase 3 randomis\u00e9, en ouvert. Lancet 2017 Feb 4 ; 389(10068) : 519-527.<\/li>\n
  8. Hulin C, et al : Mise \u00e0 jour des r\u00e9sultats et de l’impact de l’\u00e2ge avec le l\u00e9nalidomide et la dexam\u00e9thasone \u00e0 faible dose ou le melphalan, la prednisone, et le thalidomide dans l’essai randomis\u00e9 de phase III FIRST. J Clin Oncol 2016 Oct 20 ; 34(30) : 3609-3617.<\/li>\n
  9. McCarthy PL, et al : Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosmed Multiple Myeloma : A Meta-Analysis. J Clin Oncol 2017 Jul 25 : JCO2017726679. DOI : 10.1200\/JCO.2017.72.6679 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  10. Goldschmid H, et al : Bortezomib avant et apr\u00e8s un traitement \u00e0 haute dose dans le my\u00e9lome : r\u00e9sultats \u00e0 long terme de la phase III HOVON-65\/GMMG-HD4 trial. Leukemia 2017 Jul 4. DOI : 10.1038\/leu.2017.211 [Epub ahead of print].<\/li>\n
  11. Morgan GJ, et al : Suivi \u00e0 long terme de l’essai MRC Myeloma IX : R\u00e9sultats de survie avec traitement par bisphosphonate et thalidomide. Clin Cancer Res 2013 Nov 1 ; 19(21) : 6030-6038.<\/li>\n
  12. Raje N, et al : An International, Randomized, Double Blind Trial Comparing Denosumab With Zoledronic Acid (ZA) for the Treatment of Bone Disease in Patients (Pts) With Newly Diagnosis Multiple Myeloma. 16e<\/sup> Atelier international sur le my\u00e9lome (IMW) 2017 ; Abstract 546.<\/li>\n<\/ol>\n

    \nInFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2017 ; 5(5) : 13-15<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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