{"id":339089,"date":"2017-11-07T01:00:00","date_gmt":"2017-11-07T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/barrer-la-voie-de-secours-a-la-tumeur\/"},"modified":"2017-11-07T01:00:00","modified_gmt":"2017-11-07T00:00:00","slug":"barrer-la-voie-de-secours-a-la-tumeur","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/barrer-la-voie-de-secours-a-la-tumeur\/","title":{"rendered":"Barrer la “voie de secours” \u00e0 la tumeur"},"content":{"rendered":"

Des bouleversements dans le traitement de premi\u00e8re ligne du cancer du poumon non \u00e0 petites cellules mut\u00e9 par l’EGFR sont imminents. Avec l’\u00e9tude FLAURA, l’osimertinib se pr\u00e9sente pour la premi\u00e8re fois avec assurance comme une option de traitement pour les patients na\u00effs de traitement.<\/strong><\/p>\n

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Il ne se passe gu\u00e8re de conf\u00e9rence d’oncologie sans que des r\u00e9sultats importants ne soient obtenus dans le domaine du cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC). Il n’est donc pas surprenant que les \u00e9tudes sur le NSCLC aient \u00e9galement constitu\u00e9 une partie essentielle des pr\u00e9sentations du congr\u00e8s ESMO de cette ann\u00e9e. Cette fois, il s’agissait du traitement de premi\u00e8re ligne des patients avanc\u00e9s pr\u00e9sentant des mutations de l’EGFR.<\/p>\n

Br\u00e8ve r\u00e9trospective<\/h2>\n

En 2016, InFo ONKOLOGIE & H\u00c4MATOLOGIE a, comme d’habitude, couvert la conf\u00e9rence europ\u00e9enne sur le cancer du poumon \u00e0 Gen\u00e8ve. A l’\u00e9poque, deux late-breaking abstracts avaient d\u00e9montr\u00e9 l’efficacit\u00e9 de l’osimertinib, un puissant inhibiteur s\u00e9lectif de la tyrosine kinase (anti-EGFR) de troisi\u00e8me g\u00e9n\u00e9ration, dans la population susmentionn\u00e9e. Il s’agissait de r\u00e9sultats d’\u00e9tudes en partie regroup\u00e9s des phases I et II. Les \u00e9tudes concern\u00e9es ont \u00e9t\u00e9 nomm\u00e9es AURA P1, AURA extension et AURA 2. ils ont conclu \u00e0 l’unanimit\u00e9 que l’osimertinib \u00e0 la dose de 80 mg\/d chez des patients atteints de NSCLC avanc\u00e9 et porteurs de la mutation T790M de l’EGFR, qui ont progress\u00e9 sous un pr\u00e9c\u00e9dent traitement par EGFR-TKI, a permis d’obtenir un taux de r\u00e9ponse \u00e9lev\u00e9 sur une dur\u00e9e relativement longue, avec une survie sans progression encourageante et un profil d’effets ind\u00e9sirables contr\u00f4lable. Pourquoi est-ce important ? Maintenant, en cas de d\u00e9tection d’une mutation pilote de l’EGFR, ce qui correspond \u00e0 environ 15% de tous les cas de NSCLC en Occident et \u00e0 un bon tiers en Asie, il existe depuis longtemps des inhibiteurs sp\u00e9cifiques et cibl\u00e9s de la tyrosine kinase (TKI) qui donnent de bons r\u00e9sultats. Dans la plupart des cas, la mutation T790M du gatekeeper est \u00e0 l’origine de la r\u00e9sistance. L’osimertinib, en tant qu’inhibiteur de l’EGFR avec mutations sensibilisantes (EGFRm) et de la mutation de r\u00e9sistance T790M aux ITK, comble cette lacune et a donc \u00e9t\u00e9 int\u00e9gr\u00e9 avec reconnaissance au r\u00e9gime th\u00e9rapeutique. En cons\u00e9quence, l’osimertinib est \u00e9galement autoris\u00e9 en Suisse en deuxi\u00e8me ligne depuis le milieu de l’ann\u00e9e derni\u00e8re.<\/p>\n

Premi\u00e8re ligne comme objectif<\/h2>\n

Cependant, il \u00e9tait d\u00e9j\u00e0 clair \u00e0 l’\u00e9poque que l’osimertinib allait \u00e9galement s’imposer en premi\u00e8re ligne. Une autre pr\u00e9sentation \u00e0 l’ELCC 2016, avec des donn\u00e9es positives sur 60 patients na\u00effs de traitement, laissait penser que c’\u00e9tait le cas. Sous osimertinib, la r\u00e9sistance est retard\u00e9e. La tumeur doit manifestement chercher de nouveaux m\u00e9canismes de r\u00e9sistance en plus de la mutation EGFR-T790M. Que se passe-t-il donc si l’on bloque d’embl\u00e9e cette “voie de secours” centrale \u00e0 la tumeur ?<\/p>\n

Une \u00e9tude de phase III portant sur plus de 500 patients et comparant l’osimertinib \u00e0 l’erlotinib et au gefitinib (“standard of care”) devrait apporter des \u00e9claircissements d\u00e9finitifs. Les r\u00e9sultats \u00e9taient alors attendus dans environ un an et demi – ils ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9sent\u00e9s \u00e0 l’ESMO 2017. D’ores et d\u00e9j\u00e0, la pr\u00e9sentation a \u00e9t\u00e9 convaincante. Il est probable que l’osimertinib sera bient\u00f4t disponible en premi\u00e8re ligne.<\/p>\n

FLAURA – la success story continue<\/h2>\n

L’\u00e9tude de phase III en question porte le nom \u00e9vocateur de FLAURA. L’\u00e9tude a port\u00e9 sur 556 adultes d’Asie, d’Europe et d’Am\u00e9rique du Nord atteints de NSCLC avanc\u00e9 avec des mutations activatrices de l’EGFR-TK, y compris la d\u00e9l\u00e9tion de l’exon 19 et la mutation ponctuelle L858R dans l’exon 21. En premi\u00e8re ligne, ils ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s pour recevoir le “standard of care”, qui est le gefitinib 250 mg\/d ou erlotinib 150 mg\/d, ou l’osimertinib 80 mg\/d. Un crossover avec l’osimertinib \u00e9tait possible en cas de progression et de r\u00e9sistance au T790M. Les caract\u00e9ristiques de base des patients, telles que le statut mutationnel, le sexe, les m\u00e9tastases du SNC et l’ethnie (asiatique, non asiatique), \u00e9taient r\u00e9parties uniform\u00e9ment dans les bras.<\/p>\n

Le crit\u00e8re d’\u00e9valuation principal, la survie sans progression, a \u00e9t\u00e9 port\u00e9 \u00e0 18,9 mois avec la substance test\u00e9e, contre 10,2 mois avec le traitement standard. Cela correspond \u00e0 une r\u00e9duction du risque cliniquement et statistiquement significative de plus de la moiti\u00e9. Les valeurs sont pr\u00e9sent\u00e9es dans le tableau 1 <\/strong>. Le b\u00e9n\u00e9fice a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans tous les sous-groupes pr\u00e9d\u00e9finis (y compris les patients avec\/sans m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales au d\u00e9but de l’\u00e9tude). Une analyse finale correspondante de la survie globale n’a pas encore \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9e. L’analyse interm\u00e9diaire n’avait pas encore r\u00e9v\u00e9l\u00e9 de valeurs statistiquement significatives. A ce stade pr\u00e9coce, les donn\u00e9es sont encore “immatures”. Il n’est donc pas encore possible de tirer des conclusions d\u00e9finitives \u00e0 ce sujet. La dur\u00e9e de la r\u00e9ponse a \u00e9t\u00e9 doubl\u00e9e sous osimertinib.<\/p>\n

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Parmi les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables les plus fr\u00e9quents sous osimertinib, on retrouve, comme dans les \u00e9tudes pr\u00e9c\u00e9dentes, la diarrh\u00e9e (58%, dont 2% de grade 3 ou plus) ou encore la s\u00e9cheresse cutan\u00e9e (32%). Dans l’ensemble, les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables, quelle qu’en soit la cause, \u00e9taient aussi fr\u00e9quents dans les deux bras. Les cas graves \u00e9taient plus fr\u00e9quents sous traitement standard (ce qui \u00e9tait d’ailleurs \u00e9galement le cas pour le taux d’interruption du traitement correspondant : 13% contre 18%). Dans l’ensemble, l’osimertinib obtient donc de meilleurs r\u00e9sultats en termes de s\u00e9curit\u00e9.<\/p>\n

Tout le monde est-il d’accord ?<\/h2>\n

Les auteurs d\u00e9duisent de ces donn\u00e9es un profil risque\/b\u00e9n\u00e9fice sup\u00e9rieur pour l’osimertinib en premi\u00e8re ligne. Le profil d’innocuit\u00e9 serait nettement meilleur malgr\u00e9 une dur\u00e9e de traitement globalement plus longue avec la substance test\u00e9e (16,2 mois). Le fait que le b\u00e9n\u00e9fice en termes de PFS avec\/sans m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales soit presque identique (HR 0,47 et 0,46) indique que l’osimertinib est actif \u00e0 la fois dans le cerveau et au niveau syst\u00e9mique. Cela est particuli\u00e8rement important pour les tumeurs mut\u00e9es EGFR, car elles apparaissent souvent avec des m\u00e9tastases c\u00e9r\u00e9brales. Les r\u00e9sultats concernant l’activit\u00e9 c\u00e9r\u00e9brale sont \u00e9tay\u00e9s par le fait que 6% des patients du groupe osimertinib ont d\u00e9velopp\u00e9 une progression du SNC, contre 15% dans le groupe standard. Il est en outre remarquable que les courbes de PFS divergent nettement tr\u00e8s t\u00f4t et continuent \u00e0 se distinguer clairement au cours de l’\u00e9volution. L’\u00e9volution de la survie globale semble \u00e9galement prometteuse. Il semble donc qu’il y ait un changement de paradigme.<\/p>\n

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L’\u00e9cho parmi les professionnels et les visiteurs de la conf\u00e9rence a-t-il \u00e9t\u00e9 tout aussi positif ? En majorit\u00e9, oui. La pertinence pour la premi\u00e8re ligne a \u00e9t\u00e9 clairement attribu\u00e9e \u00e0 FLAURA. Des comparaisons ont \u00e9t\u00e9 faites avec la situation des tumeurs avec mutation ALK et l’\u00e9tude correspondante sur l’alectinib – r\u00e9cemment publi\u00e9e dans le NEJM [1]. L\u00e0 encore, il s’agissait de savoir si une utilisation en premi\u00e8re ligne \u00e9tait sup\u00e9rieure \u00e0 un “s\u00e9quen\u00e7age” des substances actives. Concr\u00e8tement, cela signifie qu’avec le deuxi\u00e8me agent initial en premi\u00e8re ligne, on obtient une PFS plus longue que celle qui serait obtenue avec un s\u00e9quen\u00e7age. Toutefois, si la situation est tr\u00e8s claire pour ALK, elle est un peu plus complexe pour FLAURA. En effet, seule la moiti\u00e9 environ de la population de l’\u00e9tude FLAURA aurait eu besoin et aurait b\u00e9n\u00e9fici\u00e9 de l’osimertinib en deuxi\u00e8me ligne apr\u00e8s un traitement de premi\u00e8re ligne avec les agents \u00e9tablis (car elle aurait d\u00e9velopp\u00e9 la r\u00e9sistance via T790M). Compte tenu du fait que l’\u00e9tude inclut un grand nombre de patients qui n’auraient jamais d\u00e9velopp\u00e9 une telle r\u00e9sistance, mais une autre, on ne s’attend pas \u00e0 une PFS m\u00e9diane de 19 mois. Des p\u00e9riodes aussi longues ne sont g\u00e9n\u00e9ralement obtenues qu’avec des patients qui se pr\u00eatent au s\u00e9quen\u00e7age de l’osimertinib (ce qui n’est pas le cas d’environ 50% de la population FLAURA d’un point de vue purement statistique). Pour tous les autres, il faut s’attendre \u00e0 des p\u00e9riodes plus courtes, car ils ne peuvent souvent que se rabattre sur la chimioth\u00e9rapie apr\u00e8s un traitement de premi\u00e8re ligne. Dans ce contexte, 19 mois de survie sans progression sont impressionnants et plaident effectivement pour une utilisation en premi\u00e8re ligne dans cette population. En particulier, parce qu’il n’est jamais certain qu’il soit possible de passer \u00e0 un traitement de deuxi\u00e8me ligne \u00e0 base d’osimertinib ou \u00e0 un autre traitement sp\u00e9cifique – \u00e9tant donn\u00e9 qu’au d\u00e9but d’un traitement initial, on ne sait pas si les patients d\u00e9velopperont des r\u00e9sistances telles que le T790M et b\u00e9n\u00e9ficieront donc des agents sp\u00e9cifiques -, les 19 mois de traitement \u00e0 l’osimertinib pouvant \u00eatre atteints d’embl\u00e9e peuvent faciliter la d\u00e9cision d’utilisation en premi\u00e8re ligne. Librement selon le principe : “the winner takes it all”.<\/p>\n

Mais ce n’est pas si simple. Dans ce contexte, il est \u00e9galement important de poursuivre le d\u00e9veloppement de l’OS \u00e0 FLAURA. Le dernier mot n’a pas encore \u00e9t\u00e9 dit sur les tumeurs mut\u00e9es par EGFR.<\/p>\n

Source : European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017 Congress, 8-12 septembre 2017, Madrid<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

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  1. Peters S, et al : Alectinib versus crizotinib dans les cancers du poumon non \u00e0 petites cellules ALK-positifs non r\u00e9solus. N Engl J Med 2017 ; 377 : 829-838.<\/li>\n
  2. Eggermont AM, et al : Prolonged survival in stage III melanoma with ipilimumab adjuvant therapy. NEJM 2016 ; 375 : 1845-1855.<\/li>\n
  3. Weber J, et al : Adjuvant nivolumab versus ipilimumab dans le m\u00e9lanome de stade III ou IV r\u00e9s\u00e9qu\u00e9. NEJM 2017 septembre 10. DOI : 10.1056\/NEJMoa1709030 [Epub ahead of Print].<\/li>\n
  4. Long GV, et al : Adjuvant dabrafenib plus trametinib dans le m\u00e9lanome stade III BRAF-mut\u00e9. NEJM 2017 septembre 10. DOI : 10.1056\/NEJMoa1708539 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n

    InFo ONKOLOGIE 2017 ; 5(5) : 35-37<\/em><\/p>\n

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    La fonction son est limit\u00e9e \u00e0 200 caract\u00e8res<\/div>\n
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    		Options<\/a>: Histoire<\/a>: R\u00e9troaction<\/a>: Donate<\/a><\/td>\nFermer<\/span><\/td>\n<\/tr>\n<\/table>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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