{"id":339138,"date":"2017-10-31T01:00:00","date_gmt":"2017-10-31T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/pathogenese-clinique-diagnostic\/"},"modified":"2017-10-31T01:00:00","modified_gmt":"2017-10-31T00:00:00","slug":"pathogenese-clinique-diagnostic","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/pathogenese-clinique-diagnostic\/","title":{"rendered":"Pathogen\u00e8se, clinique, diagnostic"},"content":{"rendered":"

Dans le cas du my\u00e9lome multiple, la clinique menant au diagnostic est d\u00e9riv\u00e9e des l\u00e9sions des organes terminaux. Les crit\u00e8res de diagnostic ont \u00e9t\u00e9 mis \u00e0 jour pour la derni\u00e8re fois en 2014. Avec un diagnostic bien \u00e9tabli et largement disponible, la maladie pose aujourd’hui rarement des probl\u00e8mes de diagnostic.<\/strong><\/p>\n

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Avec une incidence annuelle d’environ 5-6\/100 000 et une proportion de 10%, le my\u00e9lome multiple est l’une des n\u00e9oplasies h\u00e9matologiques les plus fr\u00e9quentes. Avec une m\u00e9diane d’\u00e2ge de 65-70 ans, les personnes \u00e2g\u00e9es sont les plus touch\u00e9es, les hommes \u00e9tant plus souvent atteints que les femmes avec un ratio de 1,5:1 [1].<\/p>\n

Pathogen\u00e8se<\/h2>\n

La transformation n\u00e9oplasique d’une cellule B du centre germinal en cours de diff\u00e9renciation en plasmocyte producteur d’immunoglobulines est l’\u00e9v\u00e9nement initiateur de la maladie pour un spectre de maladies des plasmocytes qui se manifestent, selon l’activit\u00e9 de la maladie et la manifestation clinique, comme une gammapathie monoclonale de signification ind\u00e9termin\u00e9e (MGUS), un my\u00e9lome de Smouldering (SM), un my\u00e9lome multiple (MM) ou une leuc\u00e9mie \u00e0 plasmocytes (LCP) [2].<\/p>\n

La gammapathie monoclonale de signification incertaine est une l\u00e9sion pr\u00e9curseur clonale dont l’incidence augmente avec l’\u00e2ge (environ 3% des >70 ans [3]), mais qui n’\u00e9volue vers un my\u00e9lome multiple que dans environ 1% des cas par an [4,5]. Le risque exact de progression d\u00e9pend du type et de la concentration de la paraprot\u00e9ine, du ratio des cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res libres, de la proportion de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse et de l’immunopar\u00e9sie [6,7].<\/p>\n

Entre les deux, le stade de my\u00e9lome asymptomatique dit de Smouldering peut \u00eatre d\u00e9limit\u00e9 chez environ 14% des patients, avec un taux de progression annuel de 10% au cours des cinq premi\u00e8res ann\u00e9es apr\u00e8s le diagnostic initial, suivi de 3% par an au cours des cinq ann\u00e9es suivantes et de 1,5% dans les ann\u00e9es suivantes [8,9]. Il s’agit d’un \u00e9tat pathologique d\u00e9fini cliniquement entre les MGUS et le my\u00e9lome multiple, qui comprend un groupe de patients tr\u00e8s h\u00e9t\u00e9rog\u00e8ne, y compris des patients pr\u00e9sentant une \u00e9volution pr\u00e9maligne de type MGUS et des patients atteints de my\u00e9lome multiple agressif CRAB n\u00e9gatif.<\/p>\n

La leuc\u00e9mie \u00e0 plasmocytes est la forme la plus agressive et leuc\u00e9mique de n\u00e9oplasie des plasmocytes. Elle est relativement rare, avec une incidence d’environ 4\/10 000 000 [10], et peut se d\u00e9velopper de mani\u00e8re primaire ou secondaire \u00e0 partir d’un my\u00e9lome multiple pr\u00e9existant (1-4% de tous les patients) [11]. Le diagnostic requiert un taux de plasmocytes de 20% ou une concentration de 2000 plasmocytes\/\u00b5l de sang sur l’h\u00e9mogramme microscopique diff\u00e9rentiel.<\/p>\n

L’\u00e9v\u00e9nement initiateur de l’oncogen\u00e8se des dyscrasies plasmocytaires se d\u00e9roule dans une phase du d\u00e9veloppement des cellules B qui, par d\u00e9finition, est marqu\u00e9e par une instabilit\u00e9 g\u00e9n\u00e9tique due au changement de classe d’isotype de la mol\u00e9cule d’immunoglobuline et \u00e0 l’hypermutation somatique dans le but d’une maturation par affinit\u00e9 [12].<\/p>\n

Sur le plan cytog\u00e9n\u00e9tique, on peut distinguer principalement deux modifications du caryotype qui sont pr\u00e9sentes, au sens de mutations primaires, tr\u00e8s t\u00f4t dans l’oncogen\u00e8se au stade MGUS. Les caryotypes hyperdiplo\u00efdes, observ\u00e9s dans pr\u00e8s de deux tiers des cas, sont caract\u00e9ris\u00e9s par des trisomies dans les chromosomes de nombre impair (3,5,7,9,11,15,19) et se distinguent du caryotype dit non-hyperdiplo\u00efde, qui est souvent d\u00fb \u00e0 des translocations du locus d’immunoglobuline de cha\u00eene lourde (IgH) avec des oncog\u00e8nes tels que, entre autres, FGFR-3 et MMSET (t[4;14]), MAF (t[14;16]), CCND1 (t[11;14]) ou caract\u00e9ris\u00e9 par des gains\/pertes non \u00e9quilibr\u00e9s de 1q, 1p, 6q, 8p, 13q, 16q et 17p.<\/p>\n

Les modifications secondaires comprennent des mutations dans les prot\u00e9ines RAS (K\/N-RAS), des mutations activatrices dans des kinases telles que PI3K, AKT, BRAF, des translocations avec activation de facteurs de transcription tels que MYC et des d\u00e9l\u00e9tions ou inactivation de g\u00e8nes suppresseurs de tumeurs tels que p53 et RB1 [13].<\/p>\n

La maladie se caract\u00e9rise par une h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 clonale et une instabilit\u00e9 g\u00e9nomique croissantes [14], qui peuvent \u00eatre renforc\u00e9es par une intervention chimioth\u00e9rapeutique (par ex. alkylants).<\/p>\n

Lorsqu’un clone plasmocytaire malin est \u00e9tabli, des l\u00e9sions cliniques des organes terminaux se d\u00e9veloppent au fur et \u00e0 mesure de l’activit\u00e9 de la maladie. Les l\u00e9sions osseuses ost\u00e9olytiques dues \u00e0 une r\u00e9sorption osseuse accrue sont le r\u00e9sultat d’un m\u00e9tabolisme osseux d\u00e9r\u00e9gul\u00e9 avec une activit\u00e9 accrue des ost\u00e9oclastes et une activit\u00e9 supprim\u00e9e des ost\u00e9oblastes, m\u00e9di\u00e9e par une augmentation de l’expression de RANKL (“receptor activator of NF kappa B ligand”), une diminution de l’expression de l’ost\u00e9oprot\u00e9g\u00e9rine [15] et un environnement de cytokines soutenant les ost\u00e9oclastes (augmentation de MIP-1 alpha, IL6, IL3, etc.). Une autre cons\u00e9quence de ce d\u00e9s\u00e9quilibre est la lib\u00e9ration de calcium de la substance osseuse, avec pour cons\u00e9quence une hypercalc\u00e9mie s\u00e9rique et des modifications de l’excitabilit\u00e9 neuromusculaire.<\/p>\n

L’an\u00e9mie, souvent \u00e0 l’origine du premier diagnostic, et son exploration sont le r\u00e9sultat du remplacement de l’h\u00e9matopo\u00ef\u00e8se saine par des plasmocytes malins. Cependant, cette explication est insuffisante, car on observe souvent des an\u00e9mies prononc\u00e9es qui ne peuvent pas \u00eatre expliqu\u00e9es par une faible infiltration plasmocytaire d\u00e9montr\u00e9e. Des modifications du micro-environnement de la moelle osseuse, telles que l’activation de la voie de signalisation du TGF\u03b2, semblent jouer un r\u00f4le ici, entra\u00eenant une diminution de la concentration de cellules prog\u00e9nitrices h\u00e9matopo\u00ef\u00e9tiques dans la moelle osseuse des patients atteints de my\u00e9lome [16].<\/p>\n

Outre l’infiltration directe des plasmocytes comme \u00e9l\u00e9ment pathog\u00e8ne, la paraprot\u00e9ine monoclonale s\u00e9cr\u00e9t\u00e9e par les plasmocytes joue parfois un r\u00f4le d\u00e9terminant dans la pathogen\u00e8se. Le syndrome d’hyperviscosit\u00e9 provoqu\u00e9 par des concentrations \u00e9lev\u00e9es de paraprot\u00e9ines est relativement rare et se retrouve principalement dans les maladies du my\u00e9lome avec paraprot\u00e9ine IgM ou IgA, ce qui peut s’expliquer par la structure mol\u00e9culaire plus complexe de ces derni\u00e8res, qui se pr\u00e9sentent sous forme de pentam\u00e8res (IgM) ou de dim\u00e8res (IgA). En revanche, les l\u00e9sions de l’organe terminal dues \u00e0 l’amylo\u00efde toxique \u00e0 cha\u00eene l\u00e9g\u00e8re dans la pathogen\u00e8se de l’amylose AL se produisent m\u00eame \u00e0 des concentrations faibles de paraprot\u00e9ines. Dans le cas du my\u00e9lome \u00e0 cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res en particulier, les cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res libres filtrables par les glom\u00e9rules provoquent des l\u00e9sions tubulaires et une obstruction (appel\u00e9e n\u00e9phropathie de Cast) en raison de la taille r\u00e9duite de la mol\u00e9cule par rapport \u00e0 la mol\u00e9cule d’immunoglobuline compl\u00e8te.<\/p>\n

Clinique<\/h2>\n

Les sympt\u00f4mes cliniques qui conduisent finalement \u00e0 la consultation m\u00e9dicale et \u00e0 l’\u00e9tablissement du diagnostic d\u00e9coulent des l\u00e9sions des organes terminaux dues au my\u00e9lome d\u00e9crites dans leur pathogen\u00e8se. Les douleurs osseuses dues \u00e0 une ost\u00e9olyse li\u00e9e au my\u00e9lome, une fracture pathologique d’origine ost\u00e9olytique, une diminution des performances en cas d’an\u00e9mie ou une tendance aux infections conduisent souvent \u00e0 une consultation m\u00e9dicale. L’effet n\u00e9phrotoxique des cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res peut entra\u00eener une insuffisance r\u00e9nale, voire une insuffisance r\u00e9nale avec une symptomatologie ur\u00e9mique correspondante. Plus rarement, le my\u00e9lome multiple se manifeste par des troubles du rythme cardiaque, une somnolence ou d’autres sympt\u00f4mes li\u00e9s \u00e0 l’hypercalc\u00e9mie. L’effet toxique de l’amylo\u00efde \u00e0 cha\u00eene l\u00e9g\u00e8re dans l’amylose AL peut entra\u00eener une symptomatologie clinique tr\u00e8s vari\u00e9e. On y trouve souvent une insuffisance cardiaque due \u00e0 un d\u00e9p\u00f4t cardiaque, ainsi qu’une insuffisance r\u00e9nale, une polyneuropathie et autres.<\/p>\n

Diagnostic<\/h2>\n

Les crit\u00e8res de diagnostic du my\u00e9lome multiple ont \u00e9t\u00e9 mis \u00e0 jour pour la derni\u00e8re fois en 2014 par le Groupe de travail international sur le my\u00e9lome (IMWG) dans le cadre d’une mise \u00e0 jour du consensus [17].
\nLes crit\u00e8res CRAB \u00e9tablis (hypercalc\u00e9mie, insuffisance r\u00e9nale, an\u00e9mie, ost\u00e9olyse) ont \u00e9t\u00e9 compl\u00e9t\u00e9s par les crit\u00e8res SLiM (tableau 1). <\/strong>L’\u00e9largissement des crit\u00e8res diagnostiques est motiv\u00e9 par l’observation que, dans le collectif de patients pr\u00e9sentant un my\u00e9lome de Smouldering ne n\u00e9cessitant pas de traitement jusqu’\u00e0 pr\u00e9sent, certains param\u00e8tres de la maladie sont associ\u00e9s \u00e0 une forte probabilit\u00e9 de progression (>80% dans les deux ans) en my\u00e9lome multiple n\u00e9cessitant un traitement et que ce groupe de patients b\u00e9n\u00e9ficie d’une intervention th\u00e9rapeutique pr\u00e9coce. [17,18].<\/p>\n

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Ainsi, pour le diagnostic du my\u00e9lome multiple, la d\u00e9tection de \u226510% de plasmocytes clonaux dans la biopsie ou l’aspiration de moelle osseuse (ill.1) <\/strong>ou un plasmocytome osseux ou extram\u00e9dullaire document\u00e9 par une biopsie, associ\u00e9 \u00e0 la mise en \u00e9vidence d’une ou plusieurs l\u00e9sions d’organes terminaux ou de biomarqueurs de malignit\u00e9. (Tab.1). <\/strong>La preuve de la clonalit\u00e9 des plasmocytes est apport\u00e9e par la d\u00e9tection en cytom\u00e9trie de flux d’une restriction des cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res cytoplasmiques. (ill. 2) <\/strong>ou par coloration immunohistochimique des cha\u00eenes l\u00e9g\u00e8res sur une biopsie repr\u00e9sentative de la moelle osseuse.<\/p>\n

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D’un point de vue immunoph\u00e9notypique, les cellules my\u00e9lomateuses se distinguent des plasmocytes sains CD38++, CD138+, CD19+, CD45+ et CD56-n\u00e9gatifs par la n\u00e9gativit\u00e9 de CD45 ou une expression r\u00e9duite, une perte de CD19 et l’expression de marqueurs aberrants tels que CD56, CD117 ou CD28, ce qui peut \u00eatre exploit\u00e9 dans le diagnostic initial, mais aussi et surtout dans le diagnostic de la MRD, et a parfois une signification pronostique [19].<\/p>\n

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Alors que l’analyse conventionnelle du caryotype des m\u00e9taphases arr\u00eat\u00e9es dans le my\u00e9lome multiple reste g\u00e9n\u00e9ralement peu informative en raison du faible indice de prolif\u00e9ration et des conditions de culture cellulaire difficiles, l’hybridation in situ en fluorescence des noyaux interphasiques avec des sondes fluorescentes fait partie de l’\u00e9quipement standard et permet, avec les param\u00e8tres de substitution \u00e9tablis de l’activit\u00e9 de la maladie comme la \u03b22-microglobuline, l’albumine et la lactate d\u00e9shydrog\u00e9nase (LDH), une stratification du risque a priori (Fig. 3, Tab. 3) <\/strong>[20].<\/p>\n

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Le tableau 2 <\/strong>donne un aper\u00e7u des diagnostics de laboratoire \u00e0 effectuer lors du diagnostic initial ainsi que de l’imagerie n\u00e9cessaire au moyen d’une TDM \u00e0 faible dose du corps entier et, en option, d’une IRM et d’une TEP-TDM.<\/p>\n

Avec un diagnostic bien \u00e9tabli et largement disponible, le my\u00e9lome multiple pose rarement des probl\u00e8mes de diagnostic \u00e0 l’heure actuelle. Les d\u00e9fis futurs consistent plut\u00f4t en une sous-classification g\u00e9n\u00e9tique de plus en plus pr\u00e9cise de l’entit\u00e9 de la maladie, dans le but d’am\u00e9liorer la stratification du risque et d’\u00e9tablir des marqueurs pr\u00e9dictifs de la r\u00e9ponse au traitement.<\/p>\n

Dans le contexte d’options th\u00e9rapeutiques de plus en plus efficaces avec une meilleure r\u00e9ponse et des r\u00e9missions plus profondes, la d\u00e9tection d’une maladie r\u00e9siduelle minimale (MRD) par cytom\u00e9trie en flux et s\u00e9quen\u00e7age de nouvelle g\u00e9n\u00e9ration joue en outre un r\u00f4le de plus en plus important dans l’\u00e9valuation de la r\u00e9ponse et de la r\u00e9mission. Alors que l’importance pronostique de la MRD pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e [21], les d\u00e9cisions th\u00e9rapeutiques cliniques bas\u00e9es sur la MRD ne sont pas encore \u00e9tablies, mais font l’objet d’\u00e9tudes cliniques actuelles.<\/p>\n

Messages Take-Home<\/h2>\n
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  • La clinique conduisant \u00e0 la consultation m\u00e9dicale et \u00e0 l’\u00e9tablissement du diagnostic d\u00e9coule des l\u00e9sions des organes terminaux li\u00e9es au my\u00e9lome.<\/li>\n
  • Les crit\u00e8res de diagnostic du my\u00e9lome multiple ont \u00e9t\u00e9 mis \u00e0 jour pour la derni\u00e8re fois en 2014 dans le cadre d’une mise \u00e0 jour du consensus.<\/li>\n
  • Avec un diagnostic bien \u00e9tabli et largement disponible, le my\u00e9lome multiple pose aujourd’hui rarement des probl\u00e8mes de diagnostic.<\/li>\n
  • Le d\u00e9fi futur r\u00e9side plut\u00f4t dans une sous-classification g\u00e9n\u00e9tique de plus en plus pr\u00e9cise de l’entit\u00e9 de la maladie, dans le but d’am\u00e9liorer la stratification du risque et d’\u00e9tablir des marqueurs pr\u00e9dictifs de la r\u00e9ponse au traitement.<\/li>\n
  • L’importance pronostique de la maladie r\u00e9siduelle minimale (MRD) pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e, les d\u00e9cisions th\u00e9rapeutiques cliniques bas\u00e9es sur la MRD font l’objet d’\u00e9tudes cliniques actuelles.<\/li>\n<\/ul>\n

    \nLitt\u00e9rature :<\/p>\n

      \n
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    4. Landgren O, et al : La gammopathie monoclonale de signification ind\u00e9termin\u00e9e (MGUS) pr\u00e9c\u00e8de g\u00e9n\u00e9ralement les my\u00e9lomes multiples : une \u00e9tude prospective. Blood 2009 ; 113 : 5412-5417.<\/li>\n
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    22. Moreau P, et al : My\u00e9lome multiple : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ? Ann Oncol 2017 Jul 1 ; 28(suppl_4) : iv52-iv61.<\/li>\n<\/ol>\n

       <\/p>\n

      InFo ONKOLOGIE & H\u00c9MATOLOGIE 2017 ; 5(5) : 7-10<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Dans le cas du my\u00e9lome multiple, la clinique menant au diagnostic est d\u00e9riv\u00e9e des l\u00e9sions des organes terminaux. Les crit\u00e8res de diagnostic ont \u00e9t\u00e9 mis \u00e0 jour pour la derni\u00e8re…<\/p>\n","protected":false},"author":7,"featured_media":71384,"comment_status":"closed","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"pmpro_default_level":"","cat_1_feature_home_top":false,"cat_2_editor_pick":false,"csco_eyebrow_text":"My\u00e9lome multiple","footnotes":""},"category":[11531,11373,11389,11549],"tags":[27248,36471,33267,14154,13859,31536,36472,12859],"powerkit_post_featured":[],"class_list":["post-339138","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-formation-continue","category-hematologie","category-oncologie","category-rx-fr","tag-clinique","tag-crab-fr","tag-criteres-de-diagnostic","tag-diagnostic-fr","tag-myelome-multiple","tag-pathogenese-fr","tag-slim-fr","tag-symptomes","pmpro-has-access"],"acf":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2026-04-29 13:35:58","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category","extraData":[]},"publishpress_future_workflow_manual_trigger":{"enabledWorkflows":[]},"wpml_current_locale":"fr_FR","wpml_translations":{"it_IT":{"locale":"it_IT","id":339144,"slug":"patogenesi-clinica-diagnostica","post_title":"Patogenesi, clinica, diagnostica","href":"https:\/\/medizinonline.com\/it\/patogenesi-clinica-diagnostica\/"},"pt_PT":{"locale":"pt_PT","id":339153,"slug":"patogenese-clinica-diagnosticos","post_title":"Patog\u00e9nese, cl\u00ednica, diagn\u00f3sticos","href":"https:\/\/medizinonline.com\/pt-pt\/patogenese-clinica-diagnosticos\/"},"es_ES":{"locale":"es_ES","id":339160,"slug":"patogenesis-clinica-diagnostico","post_title":"Patog\u00e9nesis, cl\u00ednica, diagn\u00f3stico","href":"https:\/\/medizinonline.com\/es\/patogenesis-clinica-diagnostico\/"}},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339138","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=339138"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/339138\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media\/71384"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=339138"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/category?post=339138"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=339138"},{"taxonomy":"powerkit_post_featured","embeddable":true,"href":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/wp-json\/wp\/v2\/powerkit_post_featured?post=339138"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}