{"id":339188,"date":"2017-10-19T02:00:00","date_gmt":"2017-10-19T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/therapie-ciblee\/"},"modified":"2017-10-19T02:00:00","modified_gmt":"2017-10-19T00:00:00","slug":"therapie-ciblee","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/therapie-ciblee\/","title":{"rendered":"Th\u00e9rapie cibl\u00e9e"},"content":{"rendered":"

Une table ronde de presse sur l’oncologie s’est tenue d\u00e9but ao\u00fbt \u00e0 Zurich. Un aper\u00e7u de la “targeted therapy” dans le domaine du carcinome mammaire, de la leuc\u00e9mie lymphoblastique aigu\u00eb (LLA) et du cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) a \u00e9t\u00e9 donn\u00e9 et deux nouvelles autorisations sur le march\u00e9 suisse de la sant\u00e9 ainsi qu’une extension d’indication ont \u00e9t\u00e9 discut\u00e9es.<\/strong><\/p>\n

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La “targeted therapy”, c’est-\u00e0-dire la “th\u00e9rapie cibl\u00e9e”, est une m\u00e9thode relativement nouvelle de traitement des cancers. Elle exploite certaines caract\u00e9ristiques biologiques ou certains processus dans les cellules canc\u00e9reuses pour cibler les th\u00e9rapies toxiques vers le site d’action souhait\u00e9. Dans le meilleur des cas, ces caract\u00e9ristiques\/processus sp\u00e9cifiques ne sont pas pr\u00e9sents dans les cellules saines ou ne le sont que dans une faible mesure. L’objectif est de rendre le traitement des tumeurs malignes plus s\u00fbr et plus efficace. La plupart du temps, ces nouvelles approches sont associ\u00e9es \u00e0 des normes th\u00e9rapeutiques d\u00e9j\u00e0 \u00e9tablies.<\/p>\n

Cancer du sein<\/h2>\n

Le cancer du sein est la tumeur maligne la plus fr\u00e9quente chez la femme. Environ 20 \u00e0 30 % des personnes atteintes de cette maladie d\u00e9veloppent des m\u00e9tastases au cours de leur \u00e9volution. La survie m\u00e9diane apr\u00e8s ce diagnostic est g\u00e9n\u00e9ralement de quelques ann\u00e9es. D\u00e9but mars 2017, Ibrance (principe actif : palbociclib), un nouveau m\u00e9dicament dans le domaine de la “targeted therapy”, a \u00e9t\u00e9 autoris\u00e9 en Suisse pour certaines patientes atteintes d’un cancer du sein m\u00e9tastas\u00e9. Aux \u00c9tats-Unis et en Europe, cette \u00e9tape a d\u00e9j\u00e0 eu lieu respectivement en 02\/2015 et 11\/2016. L’indication est le cancer du sein HR-positif, HER2-n\u00e9gatif, avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique, d\u00e9j\u00e0 pr\u00e9trait\u00e9 par voie endocrinienne. Ibrance a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 en combinaison avec le fulvestran (antagoniste des r\u00e9cepteurs d’\u0153strog\u00e8nes). L’\u00e9tude clinique pivot PALOMA-3 [1] a montr\u00e9 un allongement significatif de la survie sans progression chez les patientes recevant une combinaison de palbociclib et de fulvestrant par rapport \u00e0 celles prenant du fulvestrant associ\u00e9 \u00e0 un placebo (9,5 mois vs 4,6 mois, p<0,0001). Cette sup\u00e9riorit\u00e9 a \u00e9t\u00e9 constat\u00e9e \u00e0 la fois chez les femmes pr\u00e9m\u00e9nopaus\u00e9es et postm\u00e9nopaus\u00e9es dont le cancer du sein avait progress\u00e9 sous un traitement endocrinien ant\u00e9rieur. Parmi les patientes qui pr\u00e9sentaient une atteinte tumorale mesurable (“measurable disease”) au d\u00e9but de l’\u00e9tude, environ 25% ont pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9mission partielle ou compl\u00e8te, ce que les auteurs assimilent aux donn\u00e9es ant\u00e9rieures sur le taux de r\u00e9ponse \u00e0 la chimioth\u00e9rapie. Le suivi m\u00e9dian de l’\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 de 8,9 mois. Le m\u00e9canisme d’action repose sur l’influence du contr\u00f4le du cycle cellulaire par l’inhibition des kinases CDK 4 et 6 d\u00e9pendantes des cyclines, une voie de signalisation qui est \u00e9galement inhib\u00e9e en partie par le traitement antihormonal. La r\u00e9activation de ces kinases est associ\u00e9e \u00e0 l’apparition d’une r\u00e9sistance au traitement endocrinien. Un effet synergique du traitement endocrinien combin\u00e9 \u00e0 l’inhibition de CDK4\/6 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9. Cette combinaison augmente la r\u00e9activation de la prot\u00e9ine du r\u00e9tinoblastome (Rb) en inhibant la phosphorylation de Rb, ce qui entra\u00eene un arr\u00eat de la croissance [2].<\/p>\n

Ibrance a pr\u00e9sent\u00e9 un profil d’effets secondaires comparativement assez favorable dans l’\u00e9tude.<\/p>\n

Cancer du poumon non \u00e0 petites cellules<\/h2>\n

Le cancer du poumon non \u00e0 petites cellules (NSCLC) repr\u00e9sente la majorit\u00e9 des cancers du poumon. Cette forme de cancer du poumon peut \u00eatre subdivis\u00e9e en d’autres sous-types. Environ 1% des NSCLC pr\u00e9sentent des r\u00e9arrangements chromosomiques du g\u00e8ne codant pour la proto-oncog\u00e8ne r\u00e9cepteur kinase ROS1, et 3 \u00e0 7% des r\u00e9arrangements ALK (lymphome kinase anaplasique), offrant ainsi une possibilit\u00e9 de “targeted therapy”. Apr\u00e8s l’approbation du crizotinib en tant qu’inhibiteur de l’ALK en 2011 et l’autorisation de Swissemdic en 2015 en tant que traitement de premi\u00e8re ligne du NSCLC avanc\u00e9 ALK-positif, l’extension de l’indication aux NSCLC avanc\u00e9s ROS1-positifs a suivi en mars 2017. Cette d\u00e9cision est bas\u00e9e sur l’examen d’une cohorte d’expansion \u00e0 un bras de l’\u00e9tude PROFILE 1001 [3]. Celle-ci a port\u00e9 sur 50 patients pr\u00e9sentant un r\u00e9arrangement ROS1. Une survie sans progression m\u00e9diane de 19,2 mois a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9e. Le taux de r\u00e9ponse objective \u00e9tait de 72%, 3 patients ont pr\u00e9sent\u00e9 une r\u00e9mission compl\u00e8te (6%) et 33 une r\u00e9mission partielle (66%). Selon les auteurs, la similitude structurelle des tyrosine kinases est la raison la plus probable de la double inhibition d’ALK et de ROS1. Les r\u00e9arrangements de ROS1 sont plus fr\u00e9quents chez les patients qui n’ont jamais ou peu fum\u00e9. Les effets secondaires toxiques ont \u00e9t\u00e9 \u00e9valu\u00e9s comme \u00e9tant de grade 2 ou moins.<\/p>\n

Leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique<\/h2>\n

La leuc\u00e9mie aigu\u00eb lymphoblastique (LAL) est plus connue en p\u00e9diatrie. L’incidence la plus \u00e9lev\u00e9e se situe entre 2 et 5 ans. C’est \u00e9galement pendant l’enfance qu’elle a les meilleures chances de gu\u00e9rison. La plupart des d\u00e9c\u00e8s caus\u00e9s par la LAL surviennent chez les adultes, soit environ 80%. On distingue les cellules T et les cellules B dans la LAL. Environ 85% sont des cellules B ALL. Bien que les traitements actuels pr\u00e9sentent un bon taux de r\u00e9ponse, de nombreux patients adultes pr\u00e9sentent une r\u00e9cidive au cours de l’\u00e9volution, avec une survie m\u00e9diane de quelques mois.  En tant que forme de “targeted therapy” dans ce domaine, Bespona (inotuzumab ozogamicin) est autoris\u00e9 par Swissmedic depuis juillet 2017. L’inotuzumab ozogamicin est un anticorps monoclonal humanis\u00e9 anti-CD22 conjugu\u00e9 \u00e0 un antibiotique cytotoxique, la calicheamicine. CD22 est un antig\u00e8ne de surface cellulaire exprim\u00e9 par les lymphocytes B, y compris par la majorit\u00e9 des blastes de la LAL \u00e0 lymphocytes B. Le CD22 est un antig\u00e8ne de surface cellulaire exprim\u00e9 par les lymphocytes B. Apr\u00e8s que l’inotuzumab a li\u00e9 l’orgamicine au CD22, il est absorb\u00e9 par la cellule et la calicheamicine est lib\u00e9r\u00e9e. L’effet de l’antibiotique se d\u00e9ploie via des cassures double brin de l’ADN, ce qui conduit finalement \u00e0 l’apoptose. L’autorisation a \u00e9t\u00e9 accord\u00e9e sur la base de l’\u00e9tude de phase III de Kantarjian et al [4]. Celle-ci comparait des patients adultes atteints de LLC \u00e0 cellules pr\u00e9curseurs B CD22-positives, en rechute ou r\u00e9fractaires, recevant soit l’inotuzumab ozogamicine, soit une chimioth\u00e9rapie standard. Un taux de r\u00e9mission significativement plus \u00e9lev\u00e9 a \u00e9t\u00e9 observ\u00e9 dans le bras prenant l’anticorps monoclonal par rapport \u00e0 la chimioth\u00e9rapie (80,7% vs environ 30%, p<0,001). De m\u00eame, davantage de patients dans le premier bras cit\u00e9 ont re\u00e7u une greffe de cellules souches \u00e0 la suite du traitement, ce qui, selon les auteurs de l’\u00e9tude, est consid\u00e9r\u00e9 comme la seule option de traitement curatif. La survie m\u00e9diane sans progression a \u00e9t\u00e9 de 5 mois dans le bras inotuzumab ozogamicine, contre 1,8 mois dans le groupe standard (p<0,001). Les effets secondaires h\u00e9matologiques les plus fr\u00e9quents \u00e9taient les cytop\u00e9nies, la maladie veino-occlusive la plus grave, g\u00e9n\u00e9ralement li\u00e9e \u00e0 une transplantation. Les patients atteints de LAL \u00e0 chromosome Philadelphie positif doivent avoir pr\u00e9sent\u00e9 un \u00e9chec th\u00e9rapeutique lors d’un traitement pr\u00e9alable par au moins un inhibiteur de tyrosine kinase avant de commencer le traitement par inotuzumab ozogamicine.<\/p>\n

\nSource : Pfizer Media Roundtable Oncology, 11 ao\u00fbt 2017, Zurich<\/em><\/p>\n

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Litt\u00e9rature :<\/p>\n

    \n
  1. Cristofanilli M, et al : Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo pour le traitement du cancer du sein m\u00e9tastatique HER2-n\u00e9gatif avec r\u00e9cepteurs hormonaux positifs ayant progress\u00e9 sous traitement endocrinien ant\u00e9rieur (PALOMA-3) : analyse finale de l’essai contr\u00f4l\u00e9 randomis\u00e9 multicentrique en double aveugle de phase 3. Lancet Oncol 2016 ; 17(4) : 425-439.<\/li>\n
  2. Finn RS, et al : PD 0332991, un inhibiteur s\u00e9lectif de la cycline D kinase 4\/6, inhibe pr\u00e9f\u00e9rentiellement la prolif\u00e9ration des lign\u00e9es cellulaires lumineuses du cancer du sein humain \u00e0 r\u00e9cepteur d’\u0153strog\u00e8ne positif in vitro. Breast Cancer Res 2009 ; 11(5) : R77.<\/li>\n
  3. Shaw AT, et al : Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014 ; 371 : 1963-1971.<\/li>\n
  4. Kantarjian HM, et al : Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2016 ; 375(8) : 740-753.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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