{"id":339355,"date":"2017-10-02T02:00:00","date_gmt":"2017-10-02T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/des-avancees-revolutionnaires-sur-les-tumeurs-de-la-prostate-et-de-la-vesicule-biliaire\/"},"modified":"2017-10-02T02:00:00","modified_gmt":"2017-10-02T00:00:00","slug":"des-avancees-revolutionnaires-sur-les-tumeurs-de-la-prostate-et-de-la-vesicule-biliaire","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/des-avancees-revolutionnaires-sur-les-tumeurs-de-la-prostate-et-de-la-vesicule-biliaire\/","title":{"rendered":"Des avanc\u00e9es r\u00e9volutionnaires sur les tumeurs de la prostate et de la v\u00e9sicule biliaire"},"content":{"rendered":"<p><strong>De grandes nouveaut\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 annonc\u00e9es lors du congr\u00e8s de l&#8217;ASCO 2017. D&#8217;une part, l&#8217;abirat\u00e9rone s&#8217;impose en premi\u00e8re ligne dans le cancer de la prostate m\u00e9tastatique. D&#8217;autre part, il existe un nouveau standard dans le traitement adjuvant des tumeurs du syst\u00e8me biliaire. Les donn\u00e9es devraient maintenant changer la pratique clinique, pour ainsi dire &#8220;du jour au lendemain&#8221;.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Les patients nouvellement diagnostiqu\u00e9s avec un cancer de la prostate m\u00e9tastatique ont un mauvais pronostic. Cela est encore plus vrai s&#8217;ils pr\u00e9sentent en plus des caract\u00e9ristiques \u00e0 haut risque. En moyenne, ils meurent de leur maladie en moins de cinq ans. Les approches visant \u00e0 am\u00e9liorer la survie dans ce groupe, sans perdre de vue les toxicit\u00e9s d&#8217;un traitement intensif, ont d\u00e9sormais pris un essor consid\u00e9rable avec les deux \u00e9tudes pr\u00e9sent\u00e9es \u00e0 l&#8217;ASCO 2017, appel\u00e9es LATITUDE et STAMPEDE.<\/p>\n<p>Autant dire d&#8217;embl\u00e9e que l&#8217;abirat\u00e9rone, au lieu d&#8217;\u00eatre utilis\u00e9e comme auparavant <em>apr\u00e8s <\/em>une r\u00e9sistance \u00e0 la castration, est utilis\u00e9e <em>d\u00e8s le d\u00e9but<\/em> en m\u00eame temps qu&#8217;une hormonoth\u00e9rapie (ADT), c&#8217;est-\u00e0-dire en premi\u00e8re ligne, ce qui a entra\u00een\u00e9 dans les \u00e9tudes un b\u00e9n\u00e9fice (au moins) comparable \u00e0 celui obtenu sous chimioth\u00e9rapie par doc\u00e9taxel. Par rapport \u00e0 cette derni\u00e8re, l&#8217;abirat\u00e9rone est toutefois nettement mieux tol\u00e9r\u00e9e, de nombreux patients ne pr\u00e9sentant aucun effet secondaire. Il est donc probable que beaucoup plus de personnes soient \u00e9ligibles \u00e0 cette th\u00e9rapie. Lors du congr\u00e8s, des experts ont d\u00e9j\u00e0 parl\u00e9 de &#8220;r\u00e9sultats qui vont changer la pratique du jour au lendemain&#8221;. Est-ce vraiment le cas ?<\/p>\n<h2 id=\"contexte\">Contexte<\/h2>\n<p>La testost\u00e9rone est le moteur de la croissance du cancer de la prostate : La testost\u00e9rone s&#8217;accumule sur des sites de liaison sp\u00e9cifiques des cellules de la prostate, les r\u00e9cepteurs d&#8217;androg\u00e8nes, ce qui entra\u00eene ensuite la division et la croissance des cellules &#8211; dans le cas des cellules canc\u00e9reuses de la prostate, ce m\u00e9canisme est perturb\u00e9, ce qui entra\u00eene une croissance incontr\u00f4l\u00e9e. L&#8217;hormonoth\u00e9rapie, quant \u00e0 elle, supprime la formation d&#8217;androg\u00e8nes ou inhibe leur action sur les cellules tumorales.<\/p>\n<p>La th\u00e9rapie de privation androg\u00e9nique (ADT) consiste \u00e0 supprimer la production d&#8217;hormones dans les testicules. De petites quantit\u00e9s d&#8217;androg\u00e8nes continuent cependant \u00e0 \u00eatre produites, par exemple par le cortex surr\u00e9nalien. L&#8217;abirat\u00e9rone intervient dans la boucle de r\u00e9gulation hormonale en bloquant une enzyme qui transforme d&#8217;autres hormones en testost\u00e9rone en plusieurs \u00e9tapes (biosynth\u00e8se endog\u00e8ne des androg\u00e8nes). Cette inhibition supprime la production de testost\u00e9rone non seulement dans les testicules, mais aussi dans les glandes surr\u00e9nales et la prostate, voire dans le tissu tumoral lui-m\u00eame. Il est actuellement autoris\u00e9 :<\/p>\n<ul>\n<li>pour un traitement en association avec des agonistes de la LHRH et de la prednisone ou de la prednisolone chez les patients atteints d&#8217;un cancer de la prostate avanc\u00e9 et m\u00e9tastatique en progression apr\u00e8s un traitement par doc\u00e9taxel.<\/li>\n<li>pour le traitement en association avec des agonistes de la LHRH et de la prednisone ou de la prednisolone chez les patients asymptomatiques ou l\u00e9g\u00e8rement symptomatiques atteints d&#8217;un cancer de la prostate m\u00e9tastatique r\u00e9sistant \u00e0 la castration, sans m\u00e9tastases visc\u00e9rales et sans m\u00e9tastases h\u00e9patiques, apr\u00e8s l&#8217;\u00e9chec d&#8217;un blocage des r\u00e9cepteurs aux androg\u00e8nes, lorsque la chimioth\u00e9rapie n&#8217;est pas cliniquement indiqu\u00e9e.<\/li>\n<\/ul>\n<h2 id=\"latitude-levee-precoce-de-laveugle\">LATITUDE &#8211; Lev\u00e9e pr\u00e9coce de l&#8217;aveugle<\/h2>\n<p>Environ 1200 patients ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9s avec un cancer de la prostate \u00e0 haut risque, m\u00e9tastatique et sans hormones, diagnostiqu\u00e9 au plus tard trois mois avant la randomisation. Le statut de performance ECOG \u00e9tait de 0-2.<\/p>\n<p>L&#8217;\u00e9tude de phase III a \u00e9t\u00e9 rapidement lev\u00e9e en raison des r\u00e9sultats convaincants d&#8217;une premi\u00e8re analyse int\u00e9rimaire. Les patients placebo ont \u00e9t\u00e9 inclus dans le groupe d&#8217;\u00e9tude. En moyenne, 30 mois s&#8217;\u00e9taient \u00e9coul\u00e9s \u00e0 cette date. Dans les crit\u00e8res d&#8217;\u00e9valuation primaires et secondaires, l&#8217;association abirat\u00e9rone (1&nbsp;g\/d) plus prednisone (5&nbsp;mg\/d) et ADT significativement sup\u00e9rieur \u00e0 l&#8217;ADT seul (plus placebo)  <strong>(Tab.1).<\/strong>  La m\u00e9diane de survie globale dans le groupe abirat\u00e9rone n&#8217;a pas encore pu \u00eatre calcul\u00e9e (&#8220;n&#8217;a pas encore \u00e9t\u00e9 atteinte&#8221;), car plus de la moiti\u00e9 des patients de ce groupe \u00e9taient encore en vie au moment de l&#8217;analyse.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-9114\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/10\/tab1_oh4_s38.png\" style=\"height:371px; width:600px\" width=\"1100\" height=\"681\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Avec une r\u00e9duction de 38% du risque de mortalit\u00e9 et de plus de 50% du risque de progression, la question se pose naturellement de savoir si l&#8217;abirat\u00e9rone en premi\u00e8re ligne peut convaincre non seulement en termes d&#8217;efficacit\u00e9, mais aussi de s\u00e9curit\u00e9. Dans l&#8217;ensemble, le profil risque\/b\u00e9n\u00e9fice \u00e9tait clairement en faveur de la substance active et donc de l&#8217;utilisation pr\u00e9coce de l&#8217;abirat\u00e9rone dans ce groupe de patients. Parmi les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables de grade 3\/4, plus fr\u00e9quents que sous placebo, les auteurs ont cit\u00e9 l&#8217;hypertension (20,3% vs 10%) et l&#8217;hypokali\u00e9mie (10,4% vs 1,3%) typiques et connues sous abirat\u00e9rone, ainsi que l&#8217;augmentation des transaminases. Selon les auteurs de l&#8217;\u00e9tude, la prudence est donc de mise chez les patients pr\u00e9sentant un risque accru de probl\u00e8mes cardiaques, par exemple en cas de diab\u00e8te ou de maladie coronarienne.<\/p>\n<h2 id=\"stampede-confirmation-des-resultats\">STAMPEDE &#8211; Confirmation des r\u00e9sultats<\/h2>\n<p>Apr\u00e8s des d\u00e9cennies de traitement du cancer de la prostate m\u00e9tastatique par des approches hormonales, l&#8217;\u00e9tude CHAARTED a publi\u00e9 en 2015 des preuves d&#8217;un avantage de survie par l&#8217;ajout d&#8217;une chimioth\u00e9rapie par doc\u00e9taxel [1]. Maintenant, en 2017, il en va de m\u00eame pour l&#8217;abirat\u00e9rone (mais avec beaucoup moins d&#8217;effets secondaires). Il reste \u00e0 d\u00e9terminer si l&#8217;abirat\u00e9rone peut \u00eatre utilis\u00e9e en compl\u00e9ment de la chimioth\u00e9rapie pour augmenter le b\u00e9n\u00e9fice.<\/p>\n<p>L&#8217;essai STAMPEDE, auquel la Suisse participe, ne permet pas de r\u00e9pondre directement \u00e0 cette question. Il s&#8217;agit plut\u00f4t de montrer une nouvelle fois, dans le cadre d&#8217;une \u00e9tude innovante, comment les deux approches se comparent \u00e0 l&#8217;ADT seul et si l&#8217;une des deux variantes est sup\u00e9rieure en termes d&#8217;efficacit\u00e9. Le congr\u00e8s de l&#8217;ASCO ne serait pas le plus grand et le plus important rassemblement international d&#8217;oncologie s&#8217;il ne pr\u00e9sentait pas les premiers r\u00e9sultats de cette \u00e9tude. Au total, six strat\u00e9gies th\u00e9rapeutiques sont \u00e9tudi\u00e9es dans STAMPEDE, seules ou en combinaison, et toujours en plus de l&#8217;hormonoth\u00e9rapie. Le docetaxel et l&#8217;abirat\u00e9rone sont pr\u00e9sents, mais ne sont compar\u00e9s qu&#8217;indirectement, pas combin\u00e9s.<\/p>\n<p>Les donn\u00e9es pr\u00e9sent\u00e9es ont confirm\u00e9 les signaux positifs de LATITUDE : la comparaison a de nouveau port\u00e9 sur l&#8217;ADT seul et sur l&#8217;ajout imm\u00e9diat d&#8217;abirat\u00e9rone. L&#8217;ADT pendant au moins deux ans plus la radioth\u00e9rapie obligatoire en cas de maladie N0M0 et la radioth\u00e9rapie recommand\u00e9e en cas de maladie N+M0 \u00e9tait consid\u00e9r\u00e9e comme le &#8220;standard of care&#8221;. L&#8217;\u00e9chantillon \u00e9tait compos\u00e9 de patients atteints d&#8217;un cancer de la prostate \u00e0 haut risque, localement avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique. Ce dernier cas s&#8217;applique \u00e0 52% des carcinomes, 95% \u00e9tant consid\u00e9r\u00e9s comme nouvellement diagnostiqu\u00e9s. Au total, 1917 personnes ont \u00e9t\u00e9 randomis\u00e9es. Il s&#8217;agissait donc de la plus grande \u00e9tude sur l&#8217;abirat\u00e9rone en premi\u00e8re ligne et dans cette indication.<\/p>\n<p>L&#8217;ajout d&#8217;abirat\u00e9rone et de prednisolone aux m\u00eames doses que dans LATITUDE a \u00e9galement permis de prolonger la survie. Apr\u00e8s une m\u00e9diane de 40 mois, le risque de d\u00e9c\u00e8s \u00e9tait significativement r\u00e9duit de 37% similaires (HR 0,63 ; IC \u00e0 95% 0,52-0,76). Apr\u00e8s trois ans, 83% vs 76% des patients \u00e9taient en vie. Le risque d&#8217;\u00e9chec du traitement a \u00e9t\u00e9 r\u00e9duit de 71% avec l&#8217;ajout d&#8217;abirat\u00e9rone (HR 0,29 ; IC 95% 0,25-0,34) &#8211; la diff\u00e9rence \u00e9tait significative. Cette fois, une aggravation des sympt\u00f4mes ou du taux de PSA \u00e9tait \u00e9galement consid\u00e9r\u00e9e comme un \u00e9chec. Les effets \u00e9taient coh\u00e9rents entre les diff\u00e9rents sous-groupes (y compris m\u00e9tastases\/pas de m\u00e9tastases, statut nodal, etc.)<\/p>\n<p>Le profil d&#8217;effets secondaires a de nouveau \u00e9t\u00e9 jug\u00e9 tol\u00e9rable et contr\u00f4lable. Si l&#8217;on consid\u00e8re le nombre total d&#8217;effets secondaires, les deux groupes sont comparables. En revanche, les \u00e9v\u00e9nements ind\u00e9sirables de grade 3 ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9s dans 41% des cas contre 29% et ceux de grade 4 dans 5% des cas contre 3%. Les \u00e9v\u00e9nements de grade 5 sont survenus chez 9 personnes contre 3, et \u00e9taient li\u00e9s au traitement dans deux cas contre un. Sous abirat\u00e9rone, les probl\u00e8mes cardiovasculaires tels que l&#8217;hypertension et les augmentations des aminotransf\u00e9rases \u00e9taient \u00e0 nouveau plus fr\u00e9quents.<\/p>\n<p>Les auteurs de STAMPEDE ont conclu de leurs r\u00e9sultats que l&#8217;ADT (+\/- radioth\u00e9rapie) et l&#8217;abirat\u00e9rone constituaient un nouveau standard de traitement pour cette population.<\/p>\n<h2 id=\"vous-avez-trouve-un-nouveau-standard\">Vous avez trouv\u00e9 un nouveau standard ?<\/h2>\n<p>Si l&#8217;on en croit les diff\u00e9rentes voix qui se sont exprim\u00e9es lors du congr\u00e8s &#8211; notamment celles de l&#8217;auteur principal de l&#8217;\u00e9tude, Nicholas James, et du responsable m\u00e9dical du congr\u00e8s ASCO, Richard Schilsky -, l&#8217;abirat\u00e9rone est d\u00e9sormais clairement pouss\u00e9 vers la premi\u00e8re ligne. Tant la survie de 83% contre 76% que le taux de patients sans \u00e9chec th\u00e9rapeutique de 75% contre 45% \u00e0 trois ans sont des r\u00e9sultats extr\u00eamement encourageants et impressionnants de STAMPEDE, a d\u00e9clar\u00e9 James. Le fait que le risque d&#8217;\u00e9v\u00e9nements squelettiques symptomatiques sous abirat\u00e9rone ait \u00e9t\u00e9 r\u00e9duit de plus de moiti\u00e9 apr\u00e8s trois ans compl\u00e8te le bilan positif de la mol\u00e9cule. Tous les avantages mentionn\u00e9s sont partag\u00e9s par les donn\u00e9es LATITUDE.<\/p>\n<p>La principale cible de la nouvelle norme serait les hommes atteints d&#8217;un cancer de la prostate \u00e0 haut risque, nouvellement diagnostiqu\u00e9 et \u00e0 un stade localement avanc\u00e9 ou m\u00e9tastatique.<\/p>\n<p>Certaines voix ont mis en garde contre les conclusions h\u00e2tives. Dans tous les cas, il s&#8217;agit d&#8217;une \u00e9p\u00e9e \u00e0 double tranchant. Les risques cardiovasculaires doivent \u00eatre soigneusement pris en compte dans la s\u00e9lection des patients &#8211; une partie de l&#8217;am\u00e9lioration de la mortalit\u00e9 par cancer pourrait \u00eatre due au fait que les d\u00e9c\u00e8s se d\u00e9placent vers les maladies cardiaques (c&#8217;est-\u00e0-dire que globalement, moins de patients meurent du cancer, car certains succombent plus t\u00f4t \u00e0 des probl\u00e8mes cardiaques).<\/p>\n<p>Les deux \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9es dans le New England Journal of Medicine en m\u00eame temps que le congr\u00e8s [2,3].<\/p>\n<h2 id=\"tumeurs-du-systeme-biliaire-la-aussi-une-avancee-majeure\">Tumeurs du syst\u00e8me biliaire &#8211; l\u00e0 aussi, une avanc\u00e9e majeure<\/h2>\n<p>Les tumeurs du syst\u00e8me biliaire, bien que rares, sont malheureusement associ\u00e9es \u00e0 un mauvais r\u00e9sultat. Seul un cinqui\u00e8me des patients est \u00e9ligible \u00e0 une approche curative, \u00e0 savoir une r\u00e9section chirurgicale, au moment du diagnostic. La survie \u00e0 5 ans est toujours inf\u00e9rieure \u00e0 10%. Pour la premi\u00e8re fois, une \u00e9tude de taille suffisante a montr\u00e9 un net avantage de survie avec un traitement adjuvant compl\u00e9mentaire, \u00e0 savoir la cap\u00e9citabine.<\/p>\n<p>L&#8217;\u00e9tude de phase III appel\u00e9e BILCAP a compar\u00e9 l&#8217;attentisme \u00e0 l&#8217;observation apr\u00e8s une chirurgie radicale avec la cap\u00e9citabine 1250&nbsp;mg\/m2 les jours 1 \u00e0 14 tous les 21 jours pendant huit cycles. Au moment o\u00f9 l&#8217;\u00e9tude a \u00e9t\u00e9 planifi\u00e9e et lanc\u00e9e, l&#8217;observation \u00e9tait la proc\u00e9dure standard apr\u00e8s r\u00e9section. Les chercheurs ont choisi la cap\u00e9citabine parce qu&#8217;elle peut \u00eatre administr\u00e9e sous forme de comprim\u00e9s et qu&#8217;elle avait montr\u00e9 son efficacit\u00e9 dans le cancer du pancr\u00e9as (une maladie au pronostic tout aussi d\u00e9favorable). Les participants \u00e9taient 447 patients britanniques atteints d&#8217;un cholangiocarcinome ou d&#8217;un cancer de la v\u00e9sicule biliaire compl\u00e8tement r\u00e9s\u00e9qu\u00e9, avec un drainage biliaire\/r\u00e9nal ad\u00e9quat, une fonction h\u00e9matologique et h\u00e9patique, sans infection existante et un statut de performance ECOG sup\u00e9rieur \u00e0 2 (majorit\u00e9 0 et 1). Les marges de r\u00e9section \u00e9taient pour deux tiers R0 et pour un bon tiers R1. Environ la moiti\u00e9 d&#8217;entre eux avaient des ganglions lymphatiques n\u00e9gatifs.<\/p>\n<p>La m\u00e9diane de survie globale \u00e9tait de 51 mois sous traitement adjuvant et de 36 mois sans traitement adjuvant. Le r\u00e9sultat a manqu\u00e9 la significativit\u00e9 statistique (p=0,097). Cependant, certains patients avaient arr\u00eat\u00e9 de prendre le m\u00e9dicament \u00e0 l&#8217;\u00e9tude \u00e0 un stade pr\u00e9coce. Si l&#8217;on consid\u00e8re le groupe toujours important de 430 patients qui ont pris de la cap\u00e9citabine pendant six mois comme pr\u00e9vu par le protocole, la diff\u00e9rence atteint un niveau significatif : les patients ont v\u00e9cu 53 mois sous traitement adjuvant, contre 36 mois seulement sans (r\u00e9duction significative du risque de 25%, p=0,028).<\/p>\n<p>Selon les auteurs de l&#8217;\u00e9tude, l&#8217;effet du m\u00e9dicament \u00e9tait si clair que le manque de significativit\u00e9 dans la population globale ne remettait pas en cause son efficacit\u00e9. En outre, la balance b\u00e9n\u00e9fices\/risques penche clairement du c\u00f4t\u00e9 des b\u00e9n\u00e9fices, car la toxicit\u00e9 du traitement s&#8217;est av\u00e9r\u00e9e moins importante que pr\u00e9vu. Il n&#8217;y a pas eu de d\u00e9c\u00e8s li\u00e9s au traitement, l&#8217;\u00e9ruption cutan\u00e9e la plus fr\u00e9quente \u00e9tant celle des mains et des pieds, bien connue avec la cap\u00e9citabine. La conclusion des chercheurs est sans \u00e9quivoque : on a trouv\u00e9 ici un nouveau standard pour le traitement adjuvant des tumeurs biliaires. D&#8217;autant plus que la cap\u00e9citabine est largement disponible et utilis\u00e9e, ce qui signifie que les m\u00e9decins ont d\u00e9j\u00e0 une grande exp\u00e9rience de cette substance.<\/p>\n<p>Il n&#8217;existe pas beaucoup d&#8217;\u00e9tudes de phase III dans le domaine de la chimioth\u00e9rapie adjuvante dans ce cadre. BILCAP est l&#8217;un des plus importants et pr\u00e9sente donc un int\u00e9r\u00eat non n\u00e9gligeable pour la pratique clinique. Une autre \u00e9tude sur la gemcitabine et le cisplatine est en cours, mais ses r\u00e9sultats ne sont pas attendus avant quelques ann\u00e9es. En attendant, la cap\u00e9citabine est clairement pr\u00e9f\u00e9rable, selon les auteurs. Ce qu&#8217;il reste \u00e0 d\u00e9terminer, c&#8217;est quelles sont les sous-tumeurs du syst\u00e8me biliaire qui en profitent particuli\u00e8rement. Pour cela, des analyses de sous-groupes correspondantes sont en cours \u00e0 partir de BILCAP, car les localisations tumorales \u00e9taient r\u00e9parties de mani\u00e8re relativement uniforme dans l&#8217;\u00e9tude principale. Des \u00e9tudes ant\u00e9rieures ont sugg\u00e9r\u00e9 une diff\u00e9rence selon le type de tumeur.<\/p>\n<p><em>Source : American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 ; R\u00e9union annuelle, 2-6 juin 2017, Chicago<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Litt\u00e9rature :<\/p>\n<ol>\n<li>Sweeney CJ, et al : Traitement chimio-hormonal dans le cancer de la prostate m\u00e9tastatique hormono-sensible. NEJM 2015 ; 373 : 737-746.<\/li>\n<li>James ND, et al : Abiraterone pour le cancer de la prostate non pr\u00e9c\u00e9demment trait\u00e9 par hormonoth\u00e9rapie. NEJM 2017. DOI : 10.1056\/NEJMoa1702900 [Epub ahead of print].<\/li>\n<li>Fizazi K, et al. : Abiraterone plus prednisone dans le cancer de la prostate m\u00e9tastatique et sensible \u00e0 la castration. NEJM 2017. DOI : 10.1056\/NEJMoa1704174 [Epub ahead of print].<\/li>\n<\/ol>\n<p>\n<em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2017 ; 5(4) : 37-40<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>De grandes nouveaut\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 annonc\u00e9es lors du congr\u00e8s de l&#8217;ASCO 2017. D&#8217;une part, l&#8217;abirat\u00e9rone s&#8217;impose en premi\u00e8re ligne dans le cancer de la prostate m\u00e9tastatique. 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