{"id":339602,"date":"2017-07-12T02:00:00","date_gmt":"2017-07-12T00:00:00","guid":{"rendered":"https:\/\/medizinonline.com\/inhibiteur-de-cdk4-6-option-therapeutique-pour-le-carcinome-mammaire-triple-negatif\/"},"modified":"2017-07-12T02:00:00","modified_gmt":"2017-07-12T00:00:00","slug":"inhibiteur-de-cdk4-6-option-therapeutique-pour-le-carcinome-mammaire-triple-negatif","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/medizinonline.com\/fr\/inhibiteur-de-cdk4-6-option-therapeutique-pour-le-carcinome-mammaire-triple-negatif\/","title":{"rendered":"Inhibiteur de CDK4\/6 &#8211; option th\u00e9rapeutique pour le carcinome mammaire triple n\u00e9gatif ?"},"content":{"rendered":"<p><strong>Une nouvelle \u00e9tude donne un aper\u00e7u des m\u00e9canismes de r\u00e9sistance dans le cancer du sein triple n\u00e9gatif (TNBC) et du traitement par les inhibiteurs CDK4\/6. Connu jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent dans le r\u00e9gime th\u00e9rapeutique du cancer du sein avanc\u00e9 \u00e0 r\u00e9cepteurs hormonaux (RH) positifs et HER2 n\u00e9gatif, un sous-type de TNBC pr\u00e9sente \u00e9galement une sensibilit\u00e9 dans cette \u00e9tude pr\u00e9clinique.<\/strong><\/p>\n<p> <!--more--> <\/p>\n<p>Le carcinome mammaire est la tumeur maligne la plus fr\u00e9quente chez la femme. Statistiquement, 112\/100 000 femmes par an en Suisse d\u00e9veloppent un carcinome mammaire, ce qui fait de ce type de cancer l&#8217;incidence la plus \u00e9lev\u00e9e de tous les types de malignit\u00e9 chez la femme en Suisse [1].<\/p>\n<p>Parall\u00e8lement, le cancer du sein est \u00e9galement responsable de la plus forte mortalit\u00e9 li\u00e9e au cancer chez les femmes (18,9%) [2]. Le r\u00e9gime th\u00e9rapeutique varie en fonction du stade de la maladie. Dans le cas de l\u00e9sions m\u00e9tastatiques, l&#8217;objectif du traitement se d\u00e9place souvent. L&#8217;accent est alors mis sur les mesures palliatives, le maintien d&#8217;une bonne qualit\u00e9 de vie et la prolongation de la survie, si possible sans progression.<\/p>\n<p>Pour un traitement optimal du cancer du sein, les caract\u00e9ristiques de la tumeur jouent un r\u00f4le d\u00e9cisif \u00e0 tout moment de la maladie. Parmi de nombreuses autres classifications, le carcinome mammaire est divis\u00e9 en diff\u00e9rents sous-types g\u00e9n\u00e9tiques mol\u00e9culaires depuis les travaux fondamentaux de Perou et Sorlie [3]. Si l&#8217;on tient compte du statut des r\u00e9cepteurs hormonaux (HR), du statut HER2 et de l&#8217;indice de prolif\u00e9ration (Ki-67), on obtient la classification suivante :<\/p>\n<ul>\n<li>Type Luminal-A-like (HR positif, HER2 n\u00e9gatif, Ki-67 bas),<\/li>\n<li>Type Luminal B-like (HR positif, HER2 n\u00e9gatif, Ki-67 \u00e9lev\u00e9),<\/li>\n<li>type HER2 non luminal (HR n\u00e9gatif, HER2 positif) et<\/li>\n<li>triple n\u00e9gatif\/type basal-like (HR n\u00e9gatif, HER2 n\u00e9gatif)<\/li>\n<\/ul>\n<p>Cette derni\u00e8re subdivision donne \u00e9galement une certaine valeur pr\u00e9dictive en ce qui concerne la r\u00e9ponse \u00e0 diff\u00e9rents concepts th\u00e9rapeutiques et donc en ce qui concerne le pronostic. Pour le cancer du sein luminal ou \u00e0 r\u00e9cepteurs hormonaux positifs, HER2 n\u00e9gatif, il existe avec le palbociclib &#8211; un inhibiteur de CDK 4\/6 &#8211; en combinaison avec un traitement endocrinien, un traitement efficace en termes de survie sans progression dans le cas d&#8217;un cancer du sein localement avanc\u00e9 ou m\u00e9tastas\u00e9. La substance active interf\u00e8re avec les m\u00e9canismes complexes de r\u00e9gulation du cycle cellulaire par les cyclines et leurs kinases d\u00e9pendantes des cyclines (CDK). Les d\u00e9r\u00e9gulations de ce syst\u00e8me, par exemple par l&#8217;inactivation d&#8217;une prot\u00e9ine suppresseur de tumeur, sont des \u00e9v\u00e9nements cl\u00e9s dans le d\u00e9veloppement des carcinomes.<\/p>\n<p>La pratique clinique quotidienne a montr\u00e9 que la complexit\u00e9 de la r\u00e9gulation du cycle cellulaire exigeait une adaptation constante des solutions th\u00e9rapeutiques. Au cours du traitement par le palbociclib susmentionn\u00e9, une r\u00e9sistance a \u00e9t\u00e9 mise en \u00e9vidence. Celle-ci peut \u00eatre contourn\u00e9e par l&#8217;administration simultan\u00e9e, d\u00e8s le d\u00e9but, d&#8217;un inhibiteur de la phosphoinositide-3-kinase (PI3K) (p. ex. ribociclib). Les donn\u00e9es disponibles \u00e0 ce jour indiquent qu&#8217;il est impossible d&#8217;inverser une r\u00e9sistance qui s&#8217;est d\u00e9j\u00e0 d\u00e9velopp\u00e9e [4]. Il est donc d&#8217;un grand int\u00e9r\u00eat de comprendre les m\u00e9canismes exacts du d\u00e9veloppement de la r\u00e9sistance afin de d\u00e9velopper des cibles potentielles pour les th\u00e9rapies futures. Il est tout aussi important de trouver des th\u00e9rapies cibl\u00e9es pour le cancer du sein triple n\u00e9gatif avanc\u00e9 (TNBC). Le pronostic est ici nettement moins bon que celui du carcinome mammaire luminal [5].<\/p>\n<h2 id=\"mecanismes-de-resistance-et-option-therapeutique-dans-le-carcinome-mammaire-triple-negatif\">M\u00e9canismes de r\u00e9sistance et option th\u00e9rapeutique dans le carcinome mammaire triple n\u00e9gatif<\/h2>\n<p>Afin de mieux comprendre les m\u00e9canismes de r\u00e9sistance dans le cancer du sein triple n\u00e9gatif, Asghar et al. \u00e0 la fois in vitro et in vivo, le mode d&#8217;action du palbociclib partiellement en combinaison avec le taselisib, en utilisant des souris x\u00e9nogreff\u00e9es [6]. Il s&#8217;est av\u00e9r\u00e9 qu&#8217;un sous-groupe de TNBC, le sous-type positif au r\u00e9cepteur des androg\u00e8nes luminal, \u00e9tait tr\u00e8s sensible \u00e0 l&#8217;administration de palbociclib par rapport au sous-type basal-like (p&lt;0,001). Ce r\u00e9sultat vu in vitro a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 in vivo avec sept r\u00e9missions partielles (diminution de la taille de la tumeur, n=10 palbociclib 50&nbsp;mg\/kg ; n=10 vehicle). De m\u00eame, ils ont montr\u00e9 une diminution du niveau de la prot\u00e9ine phosphoryl\u00e9e du r\u00e9tinoblastome (pRb), une prot\u00e9ine suppresseur de tumeur dont la forme active &#8211; c&#8217;est-\u00e0-dire non phosphoryl\u00e9e &#8211; est cruciale pour la r\u00e9gulation du cycle cellulaire.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" class=\" size-full wp-image-8848\" alt=\"\" src=\"https:\/\/medizinonline.com\/wp-content\/uploads\/2017\/07\/abb1_oh3_s35.png\" style=\"height:421px; width:600px\" width=\"900\" height=\"632\"><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Les cellules sensibles au palbociclib \u00e9taient dans un \u00e9tat dormant en ce qui concerne l&#8217;activit\u00e9 de CDK2 et d\u00e9pendaient de CDK4\/6 pour le d\u00e9but du cycle cellulaire. Les cellules r\u00e9sistantes au palbociclib \u00e9taient d\u00e9j\u00e0 en phase de prolif\u00e9ration apr\u00e8s la mitose, avec une activit\u00e9 CDK2 \u00e9lev\u00e9e, ce qui leur a permis de contourner le point de r\u00e9gulation de la kinase CDK4\/6, avec une transformation rapide en phase S et des cycles cellulaires plus courts.  <strong>(Fig.1). <\/strong>Ces cellules r\u00e9sistantes ont \u00e9galement montr\u00e9 des niveaux \u00e9lev\u00e9s de la cycline E1 (p=0,094) par rapport aux cellules sensibles pendant la phase G1 pr\u00e9coce, dont l&#8217;\u00e9limination a conduit \u00e0 la sensibilisation de la cellule au palbociclib. En pr\u00e9sence d&#8217;une mutation PIK3CA, un effet synergique a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 dans la combinaison d&#8217;inhibiteurs CDK4\/6 et PI3K.<\/p>\n<p>La cycline E1 pourrait donc \u00eatre l&#8217;un des facteurs cl\u00e9s dans le cadre du d\u00e9veloppement de la r\u00e9sistance \u00e0 l&#8217;inhibition de CDK4\/6. Un essai clinique en cours devrait fournir des informations suppl\u00e9mentaires sur les options th\u00e9rapeutiques des inhibiteurs de CDK4\/6 dans le TNBC.<\/p>\n<h2 id=\"messages-take-home\">Messages Take-Home<\/h2>\n<p>La conf\u00e9rence IMPAKT sur le cancer du sein s&#8217;est tenue \u00e0 Bruxelles en mai 2017. L&#8217;un des points forts de l&#8217;\u00e9v\u00e9nement \u00e9tait la question de l&#8217;apparition de r\u00e9sistances dans le traitement m\u00e9dicamenteux du cancer du sein et la poursuite des recherches sur les moyens de les contourner. L&#8217;une des \u00e9tudes pr\u00e9sent\u00e9es a donn\u00e9 un aper\u00e7u des m\u00e9canismes susmentionn\u00e9s dans le cas du cancer du sein triple n\u00e9gatif (TNBC) et du traitement par l&#8217;inhibiteur CDK4\/6, le palbociclib. Connu jusqu&#8217;\u00e0 pr\u00e9sent dans le r\u00e9gime th\u00e9rapeutique du cancer du sein avanc\u00e9 \u00e0 r\u00e9cepteurs hormonaux (RH) positifs et HER2 n\u00e9gatif, un sous-type de TNBC pr\u00e9sente \u00e9galement une sensibilit\u00e9 dans cette \u00e9tude pr\u00e9clinique.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>Source : IMPAKT Breast Cancer Conference, 4-6 mai 2017, Bruxelles<\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Litt\u00e9rature :<\/p>\n<ol>\n<li>Office f\u00e9d\u00e9ral de la statistique : Maladies canc\u00e9reuses sp\u00e9cifiques. 2016 ; www.bfs.admin.ch\/bfs\/de\/home\/statistiken\/gesundheit\/gesundheitszustand\/krankheiten\/krebs\/spezifische.html<\/li>\n<li>Ligue suisse contre le cancer : Le cancer en Suisse : chiffres cl\u00e9s. 2016 ; www.krebsliga.ch\/ueber-krebs\/zahlen-fakten\/dl\/fileadmin\/downloads\/sheets\/zahlen-krebs-in-der-schweiz.pdf<\/li>\n<li>S\u00f8rlie T, et al : Les profils d&#8217;expression g\u00e9nique des carcinomes du sein distinguent les sous-classes de tumeurs avec des implications cliniques. Proc Natl Acad Sci 2001 ; 98 : 10869-10874.<\/li>\n<li>Herrera-Abreu MT, et al : Adaptation pr\u00e9coce et r\u00e9sistance acquise \u00e0 l&#8217;inhibition de CDK4\/6 dans le cancer du sein positif aux r\u00e9cepteurs des \u0153strog\u00e8nes. Cancer Res 2016 ; 76(8) : 2301-2313.<\/li>\n<li>Rampurwala M, Wisinski KB, O&#8217;Regan R : Role of the androgen receptor in triple-negative breast cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2016 ; 14(3) : 186-193.<\/li>\n<li>Asghar U, et al : Unravelling mechanisms of resistance to CDK4\/6 inhibitors using triple negative breast cancer (TNBC). Ann Oncol 2017 ; 28(1) : mdx145.<\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><em>InFo ONKOLOGIE &amp; H\u00c4MATOLOGIE 2017 ; 5(3) : 34-35<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Une nouvelle \u00e9tude donne un aper\u00e7u des m\u00e9canismes de r\u00e9sistance dans le cancer du sein triple n\u00e9gatif (TNBC) et du traitement par les inhibiteurs CDK4\/6. 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